핑골리모드

Fingolimod
핑골리모드
Fingolimod structure.svg
Fingolimod-3D-balls-by-AHRLS-2011.png
임상자료
상명길레냐
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a611006
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: D
경로:
행정		입으로(캡슐)
마약류면역억제제
ATC 코드
법적현황
법적현황
식별자
  • 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-다이올
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C19H33NO2
어금질량307.478 g·1998−1
3D 모델(JSmol)
  • CCCCCCC1=CC=C(C=C1)CC(CO)(CO)n
  • InChi=1S/C19H33NO2/c1-2-3-4-5-6-7-8-17-9-11-18(12-10-17)13-14-19(20,15-21)16-22/h9-12,21-22H,2-8,13-16,20H2,1H3 checkY
  • 키:KKGQTZZRNORI-UHFFFAOYSA-N checkY
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길레냐라는 상표명으로 판매되는 핑골리모드는 면역항진제로 다발성 경화증(MS) 치료에 주로 쓰이고,[1] 핑골리모드는 스핑고신-1인산 수용체 조절기로 림프절에 림프구를 분리해 자가면역반응에 기여하지 못하게 한다. 그것은 2년 동안 복습 다발성 경화증의 재발률을 약 1/2로 감소시키는 것으로 보고되었다.[2]

의학적 용법

핑골리모드는 다발성 경화증의 재삽입 형태의 치료에 사용된다. 1차 진보성향 MS에 대한 효과는 명확하지 않다. 그것은 또한 만성 염증성 탈염성 다신증에도 사용될 수 있다.[1]

역효과

핑골리모드의 가장 흔한 부작용은 머리 감기,[vague] 두통,[3] 감마-글루타밀 전달 증가(≤15%), 설사(13%), 메스꺼움(13%), 복통(11%),[3] 피로 등이다. 피부암 환자가 몇 명 발생했다는 보고가 있었는데, 이는 MS 공인 약품인 나탈리주맙(티사브리)을 복용하는 환자들에게도 보고된 바 있다.[4] 핑골리모드는 또한 잠재적으로 치명적일 수 있는 감염증인 브래디카드증, 그리고 2009년에 출혈로 뇌에 염증이 생기는 초점뇌염과 관련이 있다.[5] 한 명은 뇌 헤르페스 감염으로, 한 명은 헤르페스 조스터로 인한 사망자가 두 명은 뇌 헤르페스 감염으로 사망하였다. 그 약물이 그 사건의 원인이 되었는지는 불분명하다.[6] 2015년 현재 진행성 다초점 백혈병도 최소 3건 발생했다.[7]

핑골리모드는 또한 시력 저하를 초래하는 황반부종을 유발하는 것으로 알려져 있다.[8][9] 따라서 이 약을 복용하는 동안 감시 시력 검사를 자주 받아야 한다.

유럽 의약청(EMA)은 의사들에게 이 약의 첫 투여 후 사람에 대한 감시 수준을 높이라고 권고했다. 여기에는 치료 전 심전도(ECG) 모니터링과 첫 번째 투여 후 처음 6시간 동안 지속적으로 모니터링, 매 시간마다 혈압과 심박수를 측정하는 것이 포함된다.[10]

미국에서, 핑골리모드는 그것의 사용과 위험에 대한 중요한 정보를 포함하는 의약품 가이드로 배포되어야 한다.[11] 심각한 위험은 특히 첫 번째 투여 후 심장 박동수의 둔화를 포함한다.[11] 핑골리모드는 심각한 감염의 위험을 증가시킬 수 있다.[11] 시술 중 감염 여부를 모니터링하고 시술 중단 후 2개월 동안 감염 여부를 확인해야 한다.[11] 보통 사망이나 심각한 장애를 일으키는 희귀 뇌 감염이 진행성 다초점 백혈구 뇌병증(PML)이라고 불리는 것으로 이 약을 복용하고 있는 환자들에게 보고되었다.[11] PML 사례는 대개 면역력이 약한 환자에게서 발생한다.[11] 핑골리모드는 시력에 문제를 일으킬 수 있다.[11] 뇌의 혈관이 붓고 좁아지는 위험(후배역성 뇌병증 증후군)을 높일 수 있다.[11] 다른 심각한 위험으로는 호흡기 질환, 간 손상, 혈압 상승, 피부암 등이 있다.[11] 핑골리모드는 발달한 태아에게 해를 끼칠 수 있다; 건강 관리 전문가들은 태아에게 잠재적 위험의 아이를 낳는 나이의 여성들에게 효과적인 피임을 하도록 조언해야 한다.[11]

유럽의약품청(EMA)은 다발성 경화증 치료제 핑골리모드(Gilenya)를 임산부와 효과적인 피임을 하지 않는 아이를 가질 수 있는 여성에게는 사용하지 말아야 한다고 밝혔다.[12]

구조 및 메커니즘

이것은 이사리아 싱클레리 균의 대사물인 무수히신(ISP-1)에서 유래되었다. 스핑고신의 구조 아날로그로 세포 내 스핑고신키나아제(가장 중요한 스핑고신키나제2)에 의해 인산염화된다.[13][14][15] 인광-핑골리모드의 분자생물학은 5개의 스핑고신-1-인산 수용체 중 하나인 S1PR1에서 그 활성도에 있다고 생각된다.[16] 인광-핑골리모드는 림프절에서 림프구를 격리시켜 중추신경계로 이동하지 못하게 하고 다발성 경화증 재발을 유발하는 S1P 수용체 내부를 유발한다.

체내 약물의 지배적인 형태인 운골리모드의 비인산성 모이티도 활성 분자다. 비인산화 핑골리모드는 세포독성 CD8 T세포가 다른 메커니즘에 의해 목표 세포를 죽이는 능력을 손상시킨다. 이것은 스피고신 인산 수용체와 무관한 아라키돈산 경로를 포함한다.[17] 이것은 다발성 경화증에서 치료 효능을 향상시킬 뿐만 아니라 바이러스 감염에 대한 민감도 증가에도 영향을 미친다.[17]

게다가, 핑골리모드는 대식세포들을 항염증 M2 표현형으로 이동시킨다. 그것은 과도 수용체 전위 양이온 채널인 서브 패밀리 M, 멤버 7. (TRPM7)의 억제를 통해 그들의 증식, 형태학, 사이토카인 방출을 변조한다.[18]

마지막으로, 핑골리모드는 또한 다른 분자 대상과 기능을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 핑골리모드는 캐나비노이드 수용체 길항제,[19] cPLA2 억제제[20], 세라마이드 싱타아제 억제제로 보고되어 왔다.[21][22] 또 부상 후 활공세포와 활공 전구세포의 수리 과정을 자극하는 것으로 알려졌다.[23]

역사

요시토미제약에 의해 1992년에 처음 합성된 핑골리모드는 화학적 수정을 통해 면역억제 천연물인 무수히신(ISP-I)에서 유래되었다. 미리오신은 전통 한방에서는 영원한 젊음의 콧구멍이었던 곤충의 일종인 이시아리아 싱클레리(Isaria sinclairi)의 배양육수로부터 격리되었다.[24] 체외(혼합 림프구 반응)와 체내 스크리닝(잠쥐 피부 이식 생존시간 연장)에서 모두 양성 결과를 보여 FTY720 당시 명명된 코드인 운골리모드를 생성하는 일련의 단계를 통해 무수신(Meryocin)[25]을 수정했다. 최근의 리뷰는 이 분자의 합성 방법, 작용 방식, 잠재적인 응용을 강조한다.[26] 무수한 호몰로그램과 부분합성파생물에 대한 구조활동관계(SAR) 연구에 따르면 3-히드록시군 또는 14-케톤, 6-더블본드, 4-히드록시군에서의 구성은 그 활동성에 중요하지 않고 ISP-I의 구조를 단순화하기 위해 수행되었다. 독성 및 약물 능력 향상.[24]

사이드 체인 기능성의 제거와 치랄 중심 제거는 단순화 과정의 일부였으며, 무수히드록시메틸 그룹으로 변형된 무수히신 카르복실산을 사용한 중간 화합물(ISP-I-28)이 생성되었다. ISP-I-28은 ISP-1보다 랫드 피부 Allograft 시간을 늘리는 데 독성이 적고 효과가 높은 것으로 나타났다.

2010년 9월, 핑골리모드는 다발성 경화증 환자들의 재발을 줄이고 장애 진행을 지연시키기 위해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 최초의 구강 질환 수정 약물이 되었다.[27][28] 2011년 4월, 노바티스는 이 약이 캐나다 약국에서 구입할 수 있을 것이라고 말했다.[29][30] 2011년 3월, 유럽 의약국은 유럽 연합에서 사용하기 위해 이 약을 승인했다.[31]

2015년, 일반 경쟁사의 미국 특허청 도전이 있은 후 특허청은 노바티스의 특허청구가 명백하다며 이를 파기했다. 노바티스는 항소했고 연방회로는 2017년 4월 특허청 결정을 지지해 2019년까지 제네릭이 시장에 나올 가능성이 높다.[32]

2016년 체계적인 검토 결과, MS 복사를 하는 사람들의 치료가 위약에 비해 급성 염증 재발 확률을 줄이는 데 효과적이며, 장애 진행에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다고 결론지었다.[33] 직접적인 비교의 부족으로 인해 다른 질병-수정 치료법에 비해 위험/효익 프로필이 불명확하다.[33]

2019년 12월 미국에서 일반 핑골리모드가 성인 다발성 경화증(MS)의 형태 재삽입 치료를 승인받았다.[11] FDA는 HEC제약에 일반 핑골리모드 적용 승인을 허가했다. Limited, Biocon Limited, Sun Pharmical Industries Limited.[11]

2019년 7월 19일, 핑골리모드는 중국에서의 빠른 사용 승인을 받았다.[34]

2020년 1월 9일 연방 순회 항소 법원의 판사 패널은 길레냐를 보호하는 마지막 남은 오렌지색 책 특허의 타당성에 의문을 제기했다.[35]

특별경고

식약처는 핑골리모드가 중단되면 다발성 경화증(MS)이 시작 전이나 복용 중보다 훨씬 악화돼 영구 장애를 초래할 수 있다는 안전경보를 발령했다.[36]

참조

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외부 링크