짧은 선형 모티브

Short linear motif
LxCxE 모티브(빨간색)의 인간 유두종 바이러스 E7 온단백질 모방체(PDB: 1gux)

분자생물학 짧은 선형 모티브(SLiMs)에서 선형 모티브 또는 미니모티프는 단백질-단백질 [1][2]상호작용을 매개하는 단백질 배열의 짧은 길이이다.

첫 번째 정의는 Tim [3]Hunt에 의해 제시되었습니다.

"많은 단백질의 배열은 종종 그것들이 발생하는 분자의 다른 기능적 특성과는 분리된 인식과 표적 활동에 관련된 짧고 보존된 모티브를 포함합니다.이러한 모티브는 3차원 조직이 분자의 먼 부분을 하나로 모아 인식 가능한 단위를 만들 필요가 없다는 점에서 선형이다.이러한 모티브의 보존은 다양합니다.예를 들어, 모티브 전체에서 특정 패턴의 전하만 유지하는 치환도 가능한 것도 있습니다."

특성

SLiM은 일반적으로 본질적으로 무질서한 지역(알려진 SLiM의 80% 이상)에 위치하지만, 구조화된 파트너의 2차 구조와의 상호작용이 유도되는 경우가 많다.주석 부착 SLiM의 대부분은 3~11개의 연속 아미노산으로 구성되며, 평균 6개 이상의 잔류물이 남아 있다.그러나 소수의 핫스팟 잔류물(모티브의 각 3개 잔류물에 대해 평균 1 핫스팟)만이 결합의 자유 에너지의 대부분을 기여하고 상호작용의 친화력과 특이성의 대부분을 결정한다.대부분의 모티브는 위치 선호도가 없지만,[5][6] 기능하기 위해서는 단백질 터미니에서 국소화되어야 한다.결합 파트너와 직접 접촉하는 잔류물의 수가 제한된 SLiM의 주요 정의 속성은 두 가지 주요 결과를 초래합니다.첫째, 소수의 돌연변이 또는 단일 돌연변이만이 기능 모티브를 생성할 수 있으며, 추가적인 측면 잔류물의 돌연변이가 동조 친화성과 [7]특이성을 가능하게 한다.이는 SLiM이 수렴적으로 진화하는 경향을 증가시켜 SLiM의 보존과 고등 [8]진핵생물에서의 발생률 증가로 입증되었듯이 증식을 촉진한다.이것이 인터랙텀의 연결성을 증가시키고 재구성할 수 있다는 가설을 세워왔다.둘째, SLiM은 상호작용 파트너(일반적으로 1 ~150μM 사이)에 대해 상대적으로 낮은 친화력을 가지며, 이는 이러한 상호작용을 과도적이고 가역적으로 만들어 세포 신호와 같은 동적 프로세스를 중재하는 데 이상적이다.또한 이러한 상호작용은 모티브의 구조 및 물리 화학적 특성을 변경하는 번역 후 수정에 의해 쉽게 변조될 수 있음을 의미합니다.또한 기능밀도가 높은 영역은 겹치는 모티브(예를 들어 인테그린 베타 서브유닛의 C 말단 꼬리)에 의해 분자전환을 매개하거나 복수의 저친화성 모티브(예를 들어 Eps15의 복수 [6][9][10]AP2 결합 모티브)에 의해 고휘도 상호작용을 가능하게 할 수 있다.

기능.

SLiM은 조절 기능, 단백질-단백질 상호작용 및 신호 전달에서 중요한 역할을 하기 때문에 거의 모든 경로에서 기능한다.SLiM은 추가 생체 분자에 의해 인식되는 상호작용 모듈 역할을 합니다.SLiM의 알려진 상호작용 파트너의 대부분은 구상 단백질 도메인이지만, 다른 본질적으로 무질서한 영역, RNA 및 지질들을 인식하는 SLiM도 특징지어졌다.SLiM은 크게 수정 부위와 리간드 결합 부위의 두 가지 상위 클래스로 나눌 수 있습니다.

변경 사이트
변형 부위 SLiM은 효소의 촉매 도메인의 활성 부위에 의해 인식되고 변형되는 고유 특이성 결정 인자를 가진 부위를 포함한다.이러한 SLiM은 많은 고전적인 사후 번역 수정 부위(PTM), 단백질 분해 분해 효소에 의해 인식되는 단백질 분해 분열 부위 및 이성질화 효소에 의해 인식되는 결합을 포함한다.

  • 부분 추가 – SLiM은 종종 소규모 화학 그룹(예: 인산화), 단백질(예: SMOylation) 또는 기타 부분(예: 번역 부분 추가)의 추가를 목표로 한다.
  • 단백질 분해 분해 분해 -SLiM은 엔도펩티드가수분해효소의 인식 부위로 작용하여 SLiM에서 펩타이드의 비가역적인 분열을 초래할 수 있다.
  • 구조적 변형 – SLiM은 이성질화효소에 의해 인식될 수 있으며, 이는 펩타이드 골격의 cis-trans 이성질화를 야기한다.

배위자 결합부위
리간드 결합 부위 SLiM은 단백질을 포함한 SLiM에 대한 결합 파트너를 모집하며, 종종 일시적인 상호작용을 매개하거나 보다 안정적인 복합체를 생성하기 위해 협력적으로 작용한다.리간드 SLiM은 종종 동적 다단백질 복합체의 형성에 중심적이지만, 보다 일반적으로 단백질의 안정성, 국소화 또는 변형 상태를 제어하는 조절 상호작용을 매개한다.

  • 복합 형성 – 리간드 SLiM은 종종 다중 단백질 복합체(예: 망막아세포종 결합 LxCxE 모티브)에 대한 단백질을 모집하는 단순한 인터페이스로 기능하거나 비계 단백질(예: SH3 도메인 결합 프롤린이 풍부한 배열)에서 집합체 역할을 한다.
  • 국소화 – 많은 SLiM이 세포 운반 기계에서 인식되는 우편번호 역할을 하며, 포함된 단백질이 세포 하위 구획으로 재국소화되는 것을 매개한다(예: 핵 국소화 신호(NLS) 및 핵 수출 신호(Nuclear export signals)).
  • 수정 상태 – 리간드 SLiM의 많은 클래스는 효소의 활성 부위와 다른 부위에 결합함으로써 기질에 효소를 모집합니다.도킹 모티브로 알려진 이러한 부위는 이러한 효소에 대한 추가 특이성 결정 인자로 작용하고 표적 외 변형 이벤트의 가능성을 감소시킨다.
  • 안정성 – 도킹 모티브의 서브셋은 E3 유비퀴틴 연결효소를 기질에 채용합니다.그 결과 발생하는 폴리유비퀴티네이션은 프로테오솜 파괴의 기질을 목표로 한다.

질병에서의 역할

SLiMs의 돌연변이와 관련된 질병이 몇 가지 있는데, 예를 들어 누난증후군의 한 가지 원인은 단백질 Raf-1의 돌연변이로, 이는 대응하는 짧은 선형 모티브에 의해 매개되는 14-3-3 단백질과의 상호작용을 폐지하고 그에 따라 Raf-1 키나아제 [11]활성을 규제하는 것이다.어셔 증후군은 인간 유전성[12] 청각장애의 가장 빈번한 원인이고 하르모닌의 PDZ 영역 또는 SAN [13]단백질의 해당 PDZ 상호작용 모티브의 돌연변이에 의해 발생할 수 있다.마지막으로 리들증후군은 상피 나트륨 채널 ENAC의 [14]β-(SCNNB_HUMA) 및 β-(SCNNG_HUMA) 서브유닛에서 WW 상호작용 모티브에서 상염색체 우성 활성화 돌연변이와 관련되었다.이러한 돌연변이는 유비퀴틴 연결효소 NEDD4와의 결합을 파괴하여 채널 저하를 억제하고 ENaC의 반감기를 연장하여 궁극적으로 Na 재흡수, 혈장 부피 확장 및 고혈압을 [15]증가시킨다+.

바이러스는 종종 인간의 SLiM을 모방하여 숙주의 세포 조직을 [16][17]납치하고 교란함으로써 새로운 바이러스 코드 단백질을 필요로 하지 않고 콤팩트 게놈에 기능을 추가합니다.실제로 레티노블라스토마 결합 LxCxE 모티브와 UEV 도메인 결합 PTAP 후기 도메인과 같은 많은 모티브가 원래 바이러스에서 발견되었다.바이러스의 짧은 발생 시간과 높은 돌연변이율은 자연 선택과 관련하여 바이러스 라이프 사이클의 모든 단계에서 숙주 SLiM의 모방 사례로 이어졌다(Nefulates 복제의 Src 결합 모티브 PxP, 광견병 모티브의 에볼라 바이러스, Dynein Light Chain에서 발아하는 WW 도메인 결합 PPXY 매개).바이러스는 숙주 감염에 필수적입니다.)인간의 SLiM 모방 범위는 아데노바이러스 단백질 E1A와 같은 여러 기능성 SLiM을 포함하는 많은 바이러스 단백질과 함께 놀랍다.

병원성 박테리아는 숙주의 모티브를 모방하기도 하지만, 의무적인 기생충 바이러스와 같은 정도는 아니다.대장균은 N-WASP의 자기억제성 요소를 모방한 단백질 EspF(U)를 숙주세포에 주입하여 액틴핵분해인자 [18]WASP를 활성화한다.암호화된 콜레라 독소의 KDEL 모티브는 콜레라 [19]독소의 세포 진입을 중개한다.

MDM2 SWIB 도메인 결합 모티브 MDM2에 결합된 유사 약물 Nutlin(PDB: 3lbk)

의약품 설계를 위한 리드로서의 가능성

선형 모티브 매개 단백질-단백질 상호작용은 최근 몇 년 동안 새로운 약물 [20]표적으로써 가능성을 보여왔다.성공 사례에는 MDM2를 모티브로 한 아날로그 Nutlin-3와 RGD-Mimetic Cilengitide를 대상으로 한 인테그린이 있습니다.Nutlin-3은 MDM2의 SWIB 도메인과 p53의 상호작용을 길항시켜 p53을 안정시키고 암세포의 [21]노화를 유도한다.킬렌기티드는 인테그린의존성 시그널링을 억제하여 세포골격의 분해, 세포분리 및 내피세포 [22][23]및 교종세포에서의 아포토시스 유도를 일으킨다.또한 Grb2 및 Crk SH2/ SH3 어댑터 도메인을 대상으로 하는 펩타이드도 [24][25]조사 중이다.

현재 시장에 특별히 인산화 부위를 대상으로 하는 약물은 없지만, 많은 약물이 키나아제 도메인을 대상으로 한다.이 전략은 다양한 형태의 [17]암 치료에 유망함을 보여 왔다.예를 들어 Stutnet®은 위장암 치료를 위한 수용체 티로신인산화효소(RTK) 억제제이며, 글리벡®은 특히 bcr-Abl 및 Src를 포함하는 광범위한 기반 티로신인산화효소 억제제이다.분할은 좋은 약물 표적을 분할하는 데 관여하는 단백질 분해효소와의 모티브 인식에 의해 지시되는 또 다른 과정이다.예를 들어 Tritace®, Vasotec®, Accupril® 및 Lotensin®은 기질 모방 Angiotensin 변환 효소 억제제이다.항바이러스 미리스토일화 억제제인 조비락스®와 CAAX 박스 모티브에 대한 지질화 수정을 차단하는 파르니실 트랜스퍼라아제 억제제가 대상이다.

추가 권장 사항:[17][26]

계산 모티브 리소스

데이터베이스

SLiM은 일반적으로 실험, 구조 및 진화 증거의 조합에 기초하여 정의된 중요한 잔류물과 함께 모티브 문헌의 정규 표현으로 설명된다.그러나 페이징 디스플레이와 같은 높은 스루풋 스크리닝에서는 많은 모티브클래스의 이용 가능한 정보가 크게 증가하여 시퀀스 [27]로고로 기술할 수 있게 되었습니다.현재 여러 다양한 저장소에서 사용 가능한 모티브 데이터를 큐레이션하고 있습니다.범위 측면에서, ERM([28]Equolosic Linear Motif Resource)과 MiniMotif Miner(MnM)[29]는 사용 가능한 문헌에서 모든 모티프를 캡처하려고 시도하기 때문에 가장 큰 모티프 데이터베이스를 나타낸다.PepCyber와[30] ScanSite는[31] 각각 모티브, 포스포펩타이드 결합 및 중요한 시그널링 도메인의 더 작은 서브셋에 초점을 맞추고 있다.PDZBase는[32] PDZ 도메인 리간드에만 초점을 맞춘다.MEROPS[33] 및 CutDB는[34] 단백질 분해효소 특이성 및 절단 부위를 포함한 사용 가능한 단백질 분해 사건 데이터를 큐레이트합니다.지난 10년 동안 모티브 매개 상호작용을 설명하는 출판물의 수가 크게 증가했고 그 결과 많은 양의 가용 문헌이 큐레이션되어야 한다.최근 연구는 주석 프로세스를 가속화하고 의미론적으로 강력한 모티브 [36]설명을 장려하기 위해 MiMosa[35] 도구를 만들었다.

검출 도구

SLiM은 짧고 퇴화하며, 그 결과 프로테옴은 기능적 모티브와 유사한 확률적으로 발생하는 펩타이드로 뒤섞여 있다.생물학적으로 관련된 셀 파트너는 기능적 모티브를 쉽게 구별할 수 있지만 계산 도구는 아직 높은 성공률로 모티브 발견을 달성할 수 있는 정교한 수준에 도달하지 못했습니다.

모티브 발견 도구는 알려진 기능 모티브 클래스의 새로운 인스턴스 발견과 기능 모티브 클래스의 발견이라는 두 가지 주요 범주로 나눌 수 있지만, 모두 제한적이고 중복되는 속성 집합을 사용하여 참과 거짓 긍정을 구별합니다.모티브 발견에 사용되는 주요 차별 속성은 다음과 같다.

  • 접근성 – 바인딩 파트너가 모티브에 액세스할 수 있어야 합니다.내재적 장애 예측 도구(IUPred 또는 GlobPlot 등), 도메인 데이터베이스(Pfam 및 SMART 등) 및 실험적으로 도출된 구조 데이터(PDB 등)를 사용하여 예측된 모티브 인스턴스의 접근성을 확인할 수 있다.
  • 보존 – 모티브의 보존은 기능성과 강하게 관련되며, 많은 실험 모티브는 보존이 약한 지역에서 강한 제약의 섬들로 보인다.상동성 단백질의 배열을 사용하여 모티브의 보존 메트릭을 계산할 수 있다.
  • 물리화학적 특성 – 잔류물 또는 아미노산 연장의 특정 본질적 특성은 기능성을 강하게 구별하는 요소이다. 예를 들어, 질서 전환에 장애를 겪는 장애 영역의 성향이다.
  • 유사한 단백질의 그룹의 농축 – 모티브는 종종 다른 단백질에서 유사한 작업을 수행하도록 수렴적으로 진화한다. 예를 들어, 특정 파트너에 대한 결합을 매개하거나 특정 아세포 국부화에 대한 단백질을 목표로 한다.이러한 경우 모티브는 우연히 발생하는 것보다 더 자주 발생하며 풍부한 모티브를 검색하여 탐지할 수 있습니다.

새로운 기능 모티브 인스턴스

진핵생물 선형 모티브 자원(ELM)[28]과 MiniMotif Miner(MnM)[29]는 모두 단백질 시퀀스에서 알려진 기능 모티브의 새로운 인스턴스를 검색하기 위한 서버를 제공합니다.SLiMSearch는 프로테옴 전체에 [37]걸쳐 유사한 검색을 허용합니다.

새로운 기능 모티브 클래스

새로운 짧은 선형 모티프 de novo를 [38]식별할 수 있는 계산 방법이 보다 최근에 개발되었다.인터랙텀 기반 도구는 동일한 단백질에 결합하거나 동일한 펩티다아제에 의해 분해되는 것과 같은 공통 기능을 공유할 가능성이 있는 단백질 세트를 식별하는 데 의존합니다.이러한 소프트웨어의 두 가지 예는 DILIMOT와 SLiMFinder입니다.[39][40]Anchor 및 α-MoRF-Pred는 물리화학적 특성을 사용하여 무질서한 영역(특히 MoRFs)에서 모티브와 같은 펩타이드를 탐색한다.ANCARD는[41] 구상 상호작용 파트너가 제공하는 추가적인 안정 에너지 없이 접히는 바람직한 내부 상호작용을 형성할 수 없는 본질적으로 무질서한 영역의 확장을 식별합니다.α-MoRF-Pred는 많은 SLiM의 고유한 성향을 사용하여 무질서한 영역 내에서 α-나선형성 스트레칭을 발견하기 위해 결합 시 전환을 명령하는 장애를 겪는다.MoRFRED 및 MoRFchibi[44][45][46] SYSTEM은 SVM 기반 예측 변수로서 국소 배열 물리화학적 특성, 무질서한 영역의 긴 확장 및 예측에서 보존을 포함한 여러 특징을 활용한다.SLiMPred는[47] 단백질 배열에서 SLiMs를 새로 발견하기 위한 뉴럴 네트워크 기반 방법이다.예측 프로세스에서는 모티브의 구조적 맥락(예측된 2차 구조, 구조적 모티브, 용매 접근성 및 무질서)에 대한 정보를 사용한다.중요한 것은 단백질에 대한 사전 지식(즉, 진화 또는 실험 정보 없음)이 필요하지 않다.

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