mTORC1

mTORC1
mTOR
5h64.jpg
mTORC1 이성질체, 인간
식별자
기호MTOR
Alt. 기호FRAP, FRAP2, FRAP1
엔씨비유전자2475
HGNC3942
오밈601231
RefSeqNM_004958
유니프로트P42345
기타자료
EC 번호2.7.11.1
로커스1번 씨 p36
RPTOR
식별자
기호RPTOR
Alt. 기호KG1, Mip1
엔씨비유전자57521
HGNC30287
오밈607130
RefSeqNM_001163034.1
유니프로트Q8N122
기타자료
로커스17번 씨 Q25.3

라파마이신 콤플렉스 1의 포유류 대상 또는 라파마이신 콤플렉스 1의 기계론적 대상으로도 알려진 mTORC1은 영양소/에너지/레독스 센서의 기능을 하며 단백질 합성을 제어하는 단백질 복합체다.[1][2]

mTOR 복합 1(mTORC1)은 mTOR 단백질 복합체, mTOR(일반적으로 랩터)의 규제 관련 단백질, SEC13 단백질 8(MLST8)을 가진 포유류 치사물, PRAS40, DEPTOR로 구성된다.[2][3][4]이 복합체는 mTOR의 고전적인 기능, 즉 영양소/에너지/레독스 센서와 단백질 합성의 제어기 역할을 구현한다.[1][2]이 복합체의 활성은 라파마이신, 인슐린, 성장인자, 인산, 특정 아미노산 및 그 파생상품(예: L-루신 및 β-히드로시 β-메틸부티산), 기계적 자극 및 산화 스트레스에 의해 조절된다.[2][5][6]

mTORC1의 역할은 단백질의 번역을 활성화하는 것이다.[7]더 많은 단백질을 생산함으로써 세포가 성장하고 증식하기 위해서는 세포가 단백질 생산에 이용할 수 있는 자원을 확보해야 한다.따라서 단백질 생산과 따라서 mTORC1 활성화를 위해, mRNA 번역을 시작하기 위해 세포는 적절한 에너지 자원, 영양소 가용성, 산소 풍부성 및 적절한 성장 인자를 가지고 있어야 한다.[4]

리소솜에서 활성화

리소솜에서 mTORC1 활성화.

TSC 복합체

단백질 합성에 필요한 거의 모든 변수는 TSC1/TSC2 단백질 복합체와 상호 작용하여 mTORC1 활성화에 영향을 미친다.TSC2는 GTPase 활성화 단백질(GAP)이다.그것의 GAP 활동은 활성 Rheb-GTP 콤플렉스의 GTP를 가수 분해하여 비활성 Rheb-GDP 콤플렉스로 전환함으로써 Rheb라는 G 단백질과 상호작용한다.활성 Rheb-GTP는 검증되지 않은 경로를 통해 mTORC1을 활성화한다.[8]그러므로 mTORC1 활성화에 영향을 미치는 많은 경로는 TSC1/TSC2 헤테로디머의 활성화 또는 비활성화를 통해 그렇게 한다.이 제어는 보통 복합체의 인산화 작용을 통해 이루어진다.이 인산염은 디머가 GAP 활동을 분리하여 잃게 하거나, 인산염은 어떤 아미노산 잔류물이 인산염이 되는가에 따라 이질감염기가 GAP 활동을 증가시키는 원인이 될 수 있다.[9]따라서 mTORC1 활동에 영향을 미치는 신호는 mTORC1의 업스트림 TSC1/TSC2 복합체의 활성화 또는 비활성화를 통해 발생한다.

래글레이터-래그 복합체

주요 기사: 래글레이터-래그 복합체

mTORC1은 세포의 아미노산 수준에 반응하여 라이소좀 표면의 래글레이터-래그 복합체에서 상호작용한다.[10][11]세포가 단백질 합성을 위한 적절한 에너지를 가지고 있더라도 단백질을 위한 아미노산 구성 블록을 가지고 있지 않다면 단백질 합성은 일어나지 않을 것이다.연구에 따르면 아미노산 수치를 박탈하면 mTORC1이 기능하기 위해 에너지 풍부함과 아미노산 모두가 필요한 지점에 대한 mTORC1 신호를 억제한다.아미노산이 결핍된 세포에 도입되었을 때, 아미노산의 존재는 Rag GTPase 헤테로디메이터들이 그들의 능동적인 순응으로 전환하게 한다.[12]능동 래그 이단자(Rag)는 랩터와 상호작용하여 Rheb-GTP가 위치한 후기 내시경과 라이소좀의 표면에 mTORC1을 위치시킨다.[13]이를 통해 mTORC1이 Rheb와 물리적으로 상호작용할 수 있다.따라서 아미노산 경로뿐만 아니라 성장 계수/에너지 경로도 엔도솜과 리소솜에 수렴한다.따라서 래글레이터-래그 복합체는 Rheb와 상호작용하기 위해 리소솜에 mTORC1을 고용한다.[14][15]

래글레이터-래그 복합체 규제

Rag activity is regulated by at least two highly conserved complexes: the "GATOR1" complex containing DEPDC5, NPRL2 and NPRL3 and the ""GATOR2" complex containing Mios, WDR24, WDR59, Seh1L, Sec13.[16] GATOR1 inhibits Rags (it is a GTPase-activating protein for Rag subunits A/B) and GATOR2 activates Rags by inhibiting DEPDC5.

업스트림 신호

일반 mTORC1 경로.

수용체 티로신키나제

Akt/PKB 경로

인슐린 유사 성장 인자는 수용체 티로신키나아제(RTK)-Akt/PKB 신호 경로를 통해 mTORC1을 활성화할 수 있다.궁극적으로 세린 잔류물 939, 세린 잔류물 981 및 테레오닌 잔류물 1462에 Akt phosphorylates TSC2를 사용한다.[17]이러한 인광화 사이트는 TSC2에 세포액 고정 단백질을 14-3-3으로 모집하여 TSC1/TSC2 조광기를 교란시킨다.TSC2가 TSC1과 연관되지 않은 경우, TSC2는 GAP 활동을 상실하며 Rheb-GTP를 더 이상 가수 분해할 수 없다.이는 인슐린 신호를 통한 단백질 합성을 가능하게 하는 mTORC1의 지속적인 활성화를 초래한다.[18]

Akt는 또한 PRAS40을 인산화하여 mTORC1에 위치한 Raptor 단백질에서 떨어지게 할 것이다. PRAS40은 Raptor가 mTorC1의 기판 4E-BP1과 S6K1을 모집하지 못하도록 하기 때문에, 그 제거는 두 기판을 MTOC1에 모집하여 이러한 방식으로 활성화시킬 것이다.[19]

더욱이 인슐린은 혈중 포도당이 상승할 때 췌장 베타세포에 의해 분비되는 요인이기 때문에 인슐린의 신호는 단백질 합성이 일어날 수 있는 에너지가 있음을 보장한다.MTORC1 신호에 대한 음성 피드백 루프에서 S6K1은 인슐린 수용체를 인산화하여 인슐린에 대한 민감도를 억제할 수 있다.[17]이것은 인슐린 저항성에 기인하는 당뇨병에 큰 의의가 있다.[20]

MAPK/ERK 경로

성장인자 1(IGF1)과 같은 미토균은 MAPK/ERK 경로를 활성화할 수 있어 TSC1/TSC2 복합체를 억제하여 mTORC1을 활성화할 수 있다.[18]이 경로에서 G단백질 Ras는 파르네실 그룹을 통해 플라스마 막에 매여 비활성 GDP 상태에 있다.인접한 수용체 티로신키나아제에 대한 성장 인자 결합 시 어댑터 단백질 GRB2는 자신의 SH2 영역과 결합한다.이것은 Ras G 단백질을 활성화시키는 Sos라고 불리는 GEF를 모집한다.Ras는 Mek(MAPKK)를 활성화하는 Raf(MAPKK)를 활성화하고, Erk(MAPK)를 활성화한다.[21]Erk는 계속해서 RSK를 활성화할 수 있다. Erk는 TSC2에 세린 잔류물 644를 인산화하며, RSK는 TSC2에 1798을 인산화한다.[22]이러한 인광은 이단체를 산산조각 나게 하고, mTORC1을 활성 상태로 유지하는 Rheb를 비활성화시키지 못하게 할 것이다.

RSK는 또한 PRAS40의 억제 효과를 극복하는 데 도움을 주는 인산화 랩터에도 나타났다.[23]

JNK 경로

c-Jun N-단자키나아제(JNK) 신호는 유전자 발현, 신경 발달, 세포 생존과 관련된 스트레스 신호 경로에 필수적인 미토겐 활성 단백질키나아제(MAPK) 신호 경로의 일부다.최근 연구에 따르면 JNK 인광레이즐이 Ser-696, Thr-706, Ser-863에서 Raptor를 직접 분자 상호 작용하는 것으로 나타났다.[24][25]따라서 mTORC1 활동은 JNK에 의존한다.따라서 JNK 활성화는 S6 kinase 및 eIF와 같은 mTORC1의 후속 다운스트림 이펙터를 통한 단백질 합성에 역할을 한다.[26]

Wnt 경로

Wnt 경로가 유기체 개발 중 세포 성장과 증식을 담당하므로, 이 경로의 활성화도 mTORC1을 활성화하는 것으로 간주할 수 있다. Wnt 경로의 활성화는 글리코겐 싱타아제 키나제 3 베타(GSK3B)를 억제한다.[27]Wnt 경로가 활성화되지 않은 경우 GSK3B는 Ser1345의 AMPK 인산화 작용과 함께 Ser1341 및 Ser1337에 TSC2를 인산화할 수 있다.AMPK는 GSK3B가 표적 세린 잔류물을 인산화하기 전에 먼저 인산화 Ser1345를 해야 하는 것으로 밝혀졌다.만약 GSK3B가 활성화된다면 TSC2의 이러한 인산화 작용은 이 콤플렉스를 활성화시킬 것이다.Wnt 경로로는 GSK3 신호를 억제하므로 활성 Wnt 경로도 mTORC1 경로에 관여한다.따라서 mTORC1은 개발 중인 유기체에 대한 단백질 합성을 활성화할 수 있다.[27]

사이토카인

종양 괴사 인자 알파(TNF-alpha)와 같은 사이토카인은 IKK2로도 알려진 IKK 베타(beta)를 통해 mTOR 활동을 유도할 수 있다.[28]IKK 베타는 세린 잔류물 487에서 TSC1을 인지할 수 있고 세린 잔류물 511에서 TSC1을 인산화할 수 있다.이것은 Rheeb이 활성 GTP 바인딩 상태를 유지하도록 하면서 이단자 TSC 콤플렉스가 붕괴되게 한다.

에너지 및 산소

에너지 상태

번역이 이루어지기 위해서는, 특히 ATP의 형태로 풍부한 에너지의 원천이 존재할 필요가 있다.ATP와 같은 다른 형태로 가수분해되고 ATP 대 ATP 분자의 비율이 너무 높아지기 때문에 이러한 ATP 수준이 존재하지 않으면 AMPK가 활성화된다.AMPK는 계속해서 단백질 합성과 같은 에너지 소비 경로를 억제할 것이다.[29]

AMPK는 세린 잔류물 1387에 TSC2를 인산화하여 이 단지의 GAP 활동을 활성화하여 Rheb-GTP가 Rheb-GDP로 가수 분해되도록 할 수 있다.이것은 mTORC1을 비활성화하고 이 경로를 통한 단백질 합성을 차단한다.[30]

AMPK는 또한 두 개의 세린 잔류물에 랩터를 인산화시킬 수 있다.이 인지질 랩터는 14-3-3을 채용하여 결합시키고 랩터가 mTORC1 단지의 일부가 되는 것을 방지한다.mTORC1은 Raptor 없이 기판을 모집할 수 없으므로 mTORC1을 통한 단백질 합성이 발생하지 않는다.[31]

LKB1은 STK11로도 알려져 있으며 AMPK를 활성화할 수 있는 알려진 종양 억제기다.mTORC1의 이러한 측면에 대한 더 많은 연구가 암과의 강한 연관성을 밝히는 데 도움이 될 수 있다.[32]

저산소 응력

세포 내 산소 농도가 낮을 때는 단백질 합성의 억제를 통해 에너지 지출을 제한한다.저산소 조건에서 저산소 유도성 인자 1 알파(HIF1A)가 안정화되고 DDIT4라고도 알려진 REDD1의 전사작성이 활성화된다.번역 후 이 REDD1 단백질은 TSC2에 결합되어 14-3-3이 TSC 콤플렉스를 억제하지 못하게 된다.따라서 TSC는 Rheb에 대한 GAP 활동을 유지하여 Rheb가 GDP에 계속 구속되고 mTORC1이 비활성 상태가 된다.[33][34]

저산소 스트레스나 저산소증에 의한 미토콘드리아의 ATP 합성이 부족하기 때문에 AMPK도 활성화되어 공정을 통해 mTORC1을 억제한다.[35]

다운스트림 신호

수용체 Tyrosine Kinases 및 mTORC1.

mTORC1은 주로 다운스트림 대상의 인산화 및 탈인산화를 통해 진핵 시작 인자 4E(eIF4E) 결합 단백질 1인 p70-S6 Kinase 1(S6K1) 및 4E-BP1과의 상호작용을 통해 전사 및 번역을 활성화한다.[36]S6K1과 4E-BP1은 진핵 세포에서 번역을 변조한다.그들의 신호는 mRNA의 5번째 끝에 있는 번역 개시 콤플렉스에 수렴되어, 따라서 번역을 활성화시킬 것이다.

4E-BP1

활성 mTORC1은 단백질 4E-BP1을 인산화하여 진핵 변환 개시 인자 4E(eIF4E)에서 방출한다.[37] eIF4E는 이제 진핵 변환 개시 인자 4G(eIF4G)와 진핵 변환 개시 인자 4A(eIF4A)에 자유롭게 가입할 수 있다.[38]이 콤플렉스는 이후 mRNA의 5' 캡에 결합되며 헬리코아제 진핵변환 개시계수 A(eIF4A)와 그 공동 인자 진핵변환 개시계수 4B(eIF4B)를 모집한다.[39]헬리코아제는 단백질의 조기 번식을 막는 mRNA의 5개 미번역 부위에서 발생하는 헤어핀 루프를 제거하는데 필요하다.[40]개시 단지가 mRNA의 5' 캡에 조립되면, 머리핀 루프가 eIF4A 헬리코아제에 의해 분해되었기 때문에, 현재 AUG 시작 코돈 시작 부지를 스캔할 수 있는 40S 소형 리보솜 서브 유닛을 모집한다.[41]리보솜이 AUG 코돈에 도달하면 번역을 시작할 수 있다.

S6K

이전 연구에서는 mTOR을 eIF3와 결합할 때 S6K가 eIF3 콤플렉스에서 대체되는 라파마이신 의존적인 방식으로 S6K 신호를 mTO에 의해 매개한다고 제안하였다.[42]하이포스포릴레이트 S6K는 eIF3 비계 단지에 위치해 있다.활성 mTORC1은 비계에 채용되며, 일단 비계에 들어가면 S6K를 인산화하여 활성 상태로 만든다.[43]

mTORC1 인산염은 최소 두 개의 잔류물에 대해 S6K1을 생성하며, 가장 중요한 수정은 트레오닌 잔류물(T389)에서 발생한다.[44][45]이 사건은 PDPK1에 의한 S6K1의 후속 인산화작용을 자극한다.[45][46]활성 S6K1은 S6 리보솜 단백질(리보솜의 성분)과 eIF4B의 활성화를 통해 단백질 합성의 시작을 차례로 자극할 수 있어 사전 개시 콤플렉스에 포섭되도록 할 수 있다.[47]

액티브 S6K는 엑손접합단지(EJC)에 채용할 수 있는 SKAR 비계단백질에 결합할 수 있다.엑손 접합 단지는 인트론이 쪼개진 후 두 명의 엑손들이 함께 모이는 mRNA 지역에 걸쳐 있다.S6K가 이 콤플렉스에 바인딩되면 이러한 mRNA 영역에 대한 번역이 증가하게 된다.[48]

또한 S6K1은 2개의 사이트 sr-2446과 ser-2448에서 mTOR의 음의 규제영역을 인산화하여 mTORC1과 함께 양성 피드백 루프에 참여할 수 있다. 이러한 사이트에서의 인산화 작용은 mTOR 활동을 자극하는 것으로 보인다.[49][50]

또한 S6K는 프로그램된 세포 데스 4(PDCD4)를 인산화할 수 있는데, 이는 유비퀴틴 리가제 베타-트롭(BTRC)에 의해 분해로 표시된다. PDCD4는 eIF4A에 결합되어 개시 콤플렉스에 편입되는 것을 방지하는 종양 억제기다.

질병과 노화에서의 역할

mTOR은 2001년 S. 세레비시아에서 S6K, SCH9의 직교법이 삭제되면서 수명을 두 배로 늘리면서 노화와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.[51]이로 인해 업스트림 신호와 mTORC1에 대한 관심이 크게 증가하였다. 따라서 mTORC1 억제에 대한 연구는 C.엘레건, 과일파리, 쥐의 모델 유기체에 대해 수행되었다.mTORC1의 억제는 모든 모델 종에서 현저하게 수명을 증가시켰다.[52][53]아기 생쥐의 내장 마이크로바이오타를 분해하면 mTORC1이 잠재적 메커니즘으로 연루되었다는 신호와 함께 수명이 단축되는 것으로 밝혀졌다.[54]

mTORC1의 업스트림 신호에 근거해, 식품 소비와 mTORC1 활동의 명확한 관계가 관찰되었다.[55]특히 탄수화물 섭취는 인슐린 성장인자 경로를 통해 mTORC1을 활성화시킨다.또한 아미노산 소비는 분기 체인 아미노산/그랩 경로를 통해 mTORC1을 자극할 것이다.따라서 식이 제한은 리소솜에 수렴되는 mTOC의 양쪽 업스트림 경로를 통해 mTOC1 신호를 억제한다.[56]

식이요법 제한은 레수스 원숭이의 인간 모델의 수명을 크게 증가시킬 뿐만 아니라 나이와 관련된 감소로부터 보호해 주는 것으로 나타났다.[57]보다 구체적으로 말하면, 칼로리 제한 식단의 레수스 원숭이들은 칼로리 제한 식단에 배치되지 않은 원숭이들보다 심혈관 질환, 당뇨병, 암, 나이와 관련된 인지력 감퇴에 걸릴 확률이 훨씬 적었다.[57]

오토파기

자토파기는 진핵 세포의 주요 분해 경로로, 세포질에서 나오는 미세 자토파기를 통해 손상된 세포나 단백질과 작은 세포 파편을 제거하는데 필수적이다.[58]그러므로, 자동포진은 세포가 낡고 손상된 물질을 더 작은 성분으로 분해하여 재활용하는 방법으로, 더 새롭고 건강한 세포 구조의 재합성을 가능하게 한다.[58]그러므로 자동포기는 세포 기능 장애를 초래할 수 있는 단백질 골재와 손상된 오르간젤을 제거할 수 있다.[59]

활성화 시 mTORC1은 자동포화 관련 단백질 13(Atg 13)을 인산화하여 Atg1, Atg17, Atg101로 구성된 ULK1 키나제 복합체 진입을 막는다.[60]이것은 구조물이 혈장막의 사전 자가포착 구조물에 포섭되는 것을 방지하여 자가포착을 억제한다.[61]

단백질 합성과 세포 성장을 동시에 자극하면서 자가포진을 억제하는 mTORC1의 능력은 손상된 단백질과 세포조직의 축적을 야기하여 세포 수준의 손상을 초래할 수 있다.[62]자동포기는 나이가 들면서 감소하는 것처럼 보이기 때문에 자동포기의 활성화는 인간의 장수를 촉진하는 데 도움이 될 수 있다.[63]적절한 자가포식 과정의 문제들은 당뇨병, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 그리고 암과 연관되어 있다.[64]

라이소솜의 손상

mTorC1은 리소솜에 위치하며, GALTOR라는 단백질 복합체를 통해 리소솜 막이 손상되었을 때 억제된다.[65] GALTOR는 일반적으로 라이소솜 루멘을 향하는 노출된 글리코콘주문에 결합하여 손상된 리소솜막을 인식하는 세포설 렉틴인 갈락틴-8을 함유하고 있다.Galectin-8은 동태적 조건 하에서 활성 mTOR과 연관된다.[65]멤브레인 손상 갤럭틴-8은 더 이상 mTOR와 상호작용하지 않고 대신 SLC38A9, RRAGA/RRAGB, LAMTOR1(래깅레이터의 구성품)이 포함된 복합체로 전환하여 mTOR을 억제하면 mTOR 억제가 자동포화를 활성화하고 losphy라고 [65]불리는 손상된 리소솜을 제거하는 품질관리 프로그램을 시작한다.[65][66]

활성산소종

반응성 산소종은 세포의 DNA와 단백질을 손상시킬 수 있다.[67]그들 중 대다수는 미토콘드리아에서 발생한다.[68]

효모에서 TOR1 유전자를 삭제하면 전자전달체인에 관여하는 콤플렉스에 대해 암호화하는 미토콘드리아 DNA의 번역을 강화하여 미토콘드리아의 세포호흡을 증가시킨다.[69]이 전자 운송 체인이 효율적이지 않을 때, 미토콘드리아 피질의 감소되지 않은 산소 분자가 축적되어 반응성 산소 종을 생성하기 시작할 수 있다.[70]주목해야 할 것은 두 암세포뿐만 아니라 mTORC1 수준이 더 높은 세포들 모두 미토콘드리아 내막의 산화 인산화를 통한 것보다 ATP 생산을 위해 Cytosol의 글리콜리분해에 더 많이 의존한다는 점이다.[71]

mTORC1의 억제도 활성산소 종의 증가된 수준에 대응하여 산화방지제뿐만 아니라 전기생성 반응 요소의 발현을 조절할 수 있는 전사 인자인 NFE2L2(NRF2) 유전자의 전사를 증가시키는 것으로 나타났다.[72]

비록 AMPK 유도 eNOS는 내피에서 mTORC1을 조절하는 것으로 보여진다.내피세포 eNOS 유도 mTORC1의 다른 세포 타입과 달리, 이 경로는 미토콘드리아 생물 발생에 필요하다.[73]

줄기세포

체내 줄기세포 보존은 조기 노화를 방지하는 데 도움을 주는 것으로 밝혀졌다.[74] mTORC1 활동은 줄기세포의 성장과 증식에 중요한 역할을 한다.[75]mTORC1을 제거하면 영양성분 결핍으로 인해 배아적 치사율이 발생한다.[76]라파마이신(rapamycin)으로 줄기세포를 치료하면 증식이 느려져 줄기세포가 분화되지 않은 상태로 보존된다.[75]

mTOC1은 조혈모세포의 분화와 증식에 역할을 한다.그것의 상향 조정은 조혈모세포의 조기 노화를 야기하는 것으로 나타났다.반대로 mTOR을 억제하면 조혈모세포가 복원되고 재생된다.[77]조혈모세포의 증식과 분화를 억제하는 mTORC1의 메커니즘은 아직 완전히 해명되지 않았다.[78]

라파마이신은 면역억제제로 임상적으로 사용되며 T세포와 B세포의 증식을 막는다.[79]역설적으로, 라파마이신이 연방에서 승인한 면역억제제임에도 불구하고, mTORC1의 억제는 기능 메모리 T세포의 양과 품질을 향상시킨다. 라파마이신을 사용한 mTORC1 억제는 T세포의 확장단계에서 naïve T세포의 전구 메모리 T세포가 될 수 있는 능력을 향상시킨다.[80]이러한 억제 작용은 또한 이러한 기억 T세포의 질적 증가를 가능하게 하며, 발달의 수축단계에서 성숙 T세포가 된다. 라파마이신과의 mTORC1 억제작용은 또한 늙은 생쥐의 B세포의 극적인 증가와 연관되어 면역체계를 강화시킨다.[81][77]라파마이신의 이러한 역설이 면역계 반응을 억제하는 것은 규제 T세포와의 상호작용을 포함한 몇 가지 이유와 연관되어 있다.[81]

생체 분자 표적으로서

액티베이터

저항 운동, 아미노산 L-루신, 베타-하이드록시 베타-메틸부티르산(HMB)은 mTOR 인산화, mTORC1의 활성화 등을 초래하는 골격근 세포에 신호 폭포를 유도하고, 이후 근세동백질합성(myosin, titin, ac 등의 단백질의 생성)을 시작하는 것으로 알려져 있다.따라서 근육 비대증을 촉진한다.

NMDA 수용체 길항제 케타민은 뇌의 내측 전방전뇌피질(mPFC) 내 mTORC1 경로를 빠르게 작용하는 항우울제 효과의 조정에서 필수 다운스트림 메커니즘으로 활성화하는 것으로 밝혀졌다.[82]NV-5138은 sestrin2의 리간드·모듈레이터, mTORC1의 류신 아미노산 센서 및 업스트림 규제 경로로, 우울증 치료를 위해 개발 중에 있다.[82]이 약은 mPFC를 포함한 mTORC1 경로를 직접, 선택적으로 활성화하고 케타민 작용과 유사한 빠른 작용 항우울제 효과를 내는 것으로 밝혀졌다.[82]

억제제

지금까지 몇 가지 식이 화합물들이 EGCG, 레스베라트롤, 쿠르쿠민, 카페인, 알코올 등 mTORC1 신호를 억제하는 것으로 제안되어 왔다.[83][84]

1세대 약품

라파마이신은 mTORC1이 라파마이신의 대상인 것으로 밝혀진 점을 고려할 때 mTORC1의 최초 알려진 억제제였다.[85]라파마이신은 세포질 FKBP12에 결합하고 비계 분자 역할을 하여 이 단백질이 MTORC1의 FRB 규제 지역(FKBP12-Rapamycin Binding 지역/도메인)에 도킹할 수 있게 된다.[86]FKBP12-rapamycin 콤플렉스를 FRB 규제 영역에 바인딩하는 것은 아직 알려지지 않은 프로세스를 통해 mTOC1을 억제한다. mTOC2는 일부 세포배양 라인과 조직, 특히 높은 수준의 FKBP12와 낮은 수준의 FKBP51을 표현하는 라파마이신에도 의해 억제된다.[87][88][89]

라파마이신 자체는 수용성이 매우 높지 않고 매우 안정적이지 않기 때문에 과학자들은 라파마이신과의 이 두 가지 문제를 극복하기 위해 라파마이신 아날로그를 개발했다.[90]이 약들은 mTOR의 1세대 억제제로 간주된다.[91]이 다른 억제제로는 에버롤리무스와 템시롤리무스가 있다.모화합물 라파마이신에 비해 에볼리무스는 mTORC2 복합체에는 거의 영향을 미치지 않고 mTORC1 단백질 복합체에는 보다 선택적이다.[92] 에볼리무스에 의한 mTORC1 억제는 종양혈관을 정상화하고, 종양침습 림프구를 증가시키며, 채택 세포전달요법을 개선하는 것으로 나타났다.[93]

라파마이신의 약명인 시로리무스는 신장 이식을 받는 환자들에게 이식 거부반응을 막기 위해 1999년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.[94]2003년에는 향후 심장마비를 예방하기 위해 동맥이 넓어지는 스텐트 커버로 승인되었다.[95]2007년에, mTORC1 억제제는 신장 세포암과 같은 암에 대한 치료법에 대해 승인되기 시작했다.[96]2008년에 그들은 맨틀 세포 림프종 치료 승인을 받았다.[97] mTORC1 억제제는 최근 췌장암 치료 승인을 받았다.[98]2010년에 그들은 결핵성 경화증 치료를 위한 승인을 받았다.[99]

2세대 약품

2세대 억제제는 처리된 세포에 1세대 억제제가 도입되었을 때 업스트림 신호의 문제를 극복하기 위해 만들어졌다.[100]mTORC1의 1세대 억제제의 한 가지 문제는 인산화 S6K로부터 음의 피드백 루프가 있어 인산화를 통해 인슐린 RTK를 억제할 수 있다는 것이다.[101]이 부정적인 피드백 루프가 더 이상 존재하지 않을 때, mTORC1의 업스트림 규제기관은 정상적인 mTORC1 활동 하에서 있었을 것보다 더 활동적이 된다.또 다른 문제는 mTORC2가 라파마이신(rapamycin)에 내성이 있고, akt를 활성화해 mTORC1 업스트림에도 작용한다는 점이다.[90]따라서 mTORC1의 업스트림 신호는 라파마이신 및 라파칼로그를 통한 억제에도 여전히 매우 활성화되어 있다.라파마이신과 그 유사점은 또한 게다톨리브, WYE-687, XL-388과 같은 구조적으로 관련이 없는 mTORC 억제제에 의해 생성되지 않는 활성 면역항체 FKBP12의 비표적 결합에 의해 야기되는 프로코아겔란트 부작용을 가지고 있다.[102]

2세대 억제제는 mTOR 코어 단백질 자체의 키나제 영역에 있는 ATP 바인딩 모티브에 결합할 수 있으며, 두 mTOR 복합체의 활동을 모두 폐지할 수 있다.[100][103][104][105]이후 mTOR고PI3K 단백질 모두 kinases의 같은 phosphatidylinositol3-kinase-related 인산화 효소(PIKK)가족은 또한, 일부 2세대 억제제는 mTOR 단지뿐만 아니라 PI3K는 mTORC1.[90]의 2011년 역류하여 행동하는 쪽으로 이중 억제, 이러한 2세대 억제제 clinica의 단계 II에 있었다.나는 t리알스

제3세대 약품

저해제의 세번째 세대는 인식 정도 되고rapamycin 전후의 부작용 중 많은 mTORC1의 직접 억제의 결과가 아니지만, DL001 같은 더 sirolimus보다mTORC1을 위한 선택적 있mTORC2.[106][107]Rapamycin 전후의off-target 억제의 결과로서 중재의 만들어졌다., 사례는 있n이 개발되고 생쥐에서 부작용이 줄어들었다.[108] 예를 들어 PRAS40과 같은 펩타이드와 mTORC1의 내생 활성제 Rheb와 mTORC1의 상호작용을 억제하는 HY-124798(Rheb 억제제 NR1)과 같은 작은 분자 등 새로운 작용 메커니즘을 가진 mTORC1 억제제 또한 개발되고 있다.[109][110]NV-5440 및 NV-6297과 같은 일부 포도당 전달 억제제는 mTORC1의[111] 선택적 억제제이기도 하다.

1970년부터 mTOR 억제제로 시행된 임상시험은 1300건이 넘는다.[112]

참조

  1. ^ a b Hay N, Sonenberg N (August 2004). "Upstream and downstream of mTOR". Genes & Development. 18 (16): 1926–1945. doi:10.1101/gad.1212704. PMID 15314020.
  2. ^ a b c d Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, et al. (July 2002). "mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery". Cell. 110 (2): 163–175. doi:10.1016/S0092-8674(02)00808-5. PMID 12150925. S2CID 4656930.
  3. ^ Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, Latek RR, Guntur KV, Erdjument-Bromage H, et al. (April 2003). "GbetaL, a positive regulator of the rapamycin-sensitive pathway required for the nutrient-sensitive interaction between raptor and mTOR". Molecular Cell. 11 (4): 895–904. doi:10.1016/S1097-2765(03)00114-X. PMID 12718876.
  4. ^ a b Wullschleger S, Loewith R, Hall MN (February 2006). "TOR signaling in growth and metabolism". Cell. 124 (3): 471–484. doi:10.1016/j.cell.2006.01.016. PMID 16469695. S2CID 17195001.
  5. ^ Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, Flanigan A, Chen J (November 2001). "Phosphatidic acid-mediated mitogenic activation of mTOR signaling". Science. 294 (5548): 1942–1945. Bibcode:2001Sci...294.1942F. doi:10.1126/science.1066015. PMID 11729323. S2CID 44444716.
  6. ^ Bond P (March 2016). "Regulation of mTORC1 by growth factors, energy status, amino acids and mechanical stimuli at a glance". Journal of the International Society of Sports Nutrition. 13: 8. doi:10.1186/s12970-016-0118-y. PMC 4774173. PMID 26937223.
  7. ^ Sharma A, Hoeffer CA, Takayasu Y, Miyawaki T, McBride SM, Klann E, Zukin RS (January 2010). "Dysregulation of mTOR signaling in fragile X syndrome". The Journal of Neuroscience. 30 (2): 694–702. doi:10.1523/JNEUROSCI.3696-09.2010. PMC 3665010. PMID 20071534.
  8. ^ Beauchamp EM, Platanias LC (August 2013). "The evolution of the TOR pathway and its role in cancer". Oncogene. 32 (34): 3923–3932. doi:10.1038/onc.2012.567. PMID 23246968.
  9. ^ Durán RV, Hall MN (February 2012). "Regulation of TOR by small GTPases". EMBO Reports. 13 (2): 121–128. doi:10.1038/embor.2011.257. PMC 3271343. PMID 22240970.
  10. ^ Jewell JL, Russell RC, Guan KL (March 2013). "Amino acid signalling upstream of mTOR". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 14 (3): 133–139. doi:10.1038/nrm3522. PMC 3988467. PMID 23361334.
  11. ^ Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (September 2012). "Amino acids and mTORC1: from lysosomes to disease". Trends in Molecular Medicine. 18 (9): 524–533. doi:10.1016/j.molmed.2012.05.007. hdl:1721.1/106904. PMC 3432651. PMID 22749019.
  12. ^ Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (September 2012). "Amino acids and mTORC1: from lysosomes to disease". Trends in Molecular Medicine. 18 (9): 524–533. doi:10.1016/j.molmed.2012.05.007. PMC 3432651. PMID 22749019.
  13. ^ Sancak Y, Peterson TR, Shaul YD, Lindquist RA, Thoreen CC, Bar-Peled L, Sabatini DM (June 2008). "The Rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORC1". Science. 320 (5882): 1496–1501. Bibcode:2008Sci...320.1496S. doi:10.1126/science.1157535. PMC 2475333. PMID 18497260.
  14. ^ Saucedo LJ, Gao X, Chiarelli DA, Li L, Pan D, Edgar BA (June 2003). "Rheb promotes cell growth as a component of the insulin/TOR signalling network". Nature Cell Biology. 5 (6): 566–571. doi:10.1038/ncb996. PMID 12766776. S2CID 25954873.
  15. ^ Suzuki T, Inoki K (September 2011). "Spatial regulation of the mTORC1 system in amino acids sensing pathway". Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 43 (9): 671–679. doi:10.1093/abbs/gmr066. PMC 3160786. PMID 21785113.
  16. ^ Bar-Peled L, Chantranupong L, Cherniack AD, Chen WW, Ottina KA, Grabiner BC, et al. (May 2013). "A Tumor suppressor complex with GAP activity for the Rag GTPases that signal amino acid sufficiency to mTORC1". Science. 340 (6136): 1100–1106. Bibcode:2013Sci...340.1100B. doi:10.1126/science.1232044. PMC 3728654. PMID 23723238.
  17. ^ a b Ma XM, Blenis J (May 2009). "Molecular mechanisms of mTOR-mediated translational control". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 10 (5): 307–318. doi:10.1038/nrm2672. PMID 19339977. S2CID 30790160.
  18. ^ a b Mendoza MC, Er EE, Blenis J (June 2011). "The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways: cross-talk and compensation". Trends in Biochemical Sciences. 36 (6): 320–328. doi:10.1016/j.tibs.2011.03.006. PMC 3112285. PMID 21531565.
  19. ^ Oshiro N, Takahashi R, Yoshino K, Tanimura K, Nakashima A, Eguchi S, et al. (July 2007). "The proline-rich Akt substrate of 40 kDa (PRAS40) is a physiological substrate of mammalian target of rapamycin complex 1". The Journal of Biological Chemistry. 282 (28): 20329–20339. doi:10.1074/jbc.M702636200. PMC 3199301. PMID 17517883.
  20. ^ Ye J (March 2013). "Mechanisms of insulin resistance in obesity". Frontiers of Medicine. 7 (1): 14–24. doi:10.1007/s11684-013-0262-6. PMC 3936017. PMID 23471659.
  21. ^ McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH, Abrams SL, Franklin RA, Montalto G, et al. (October 2012). "Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascade inhibitors: how mutations can result in therapy resistance and how to overcome resistance". Oncotarget. 3 (10): 1068–1111. doi:10.18632/oncotarget.659. PMC 3717945. PMID 23085539.
  22. ^ Ma L, Chen Z, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Pandolfi PP (April 2005). "Phosphorylation and functional inactivation of TSC2 by Erk implications for tuberous sclerosis and cancer pathogenesis". Cell. 121 (2): 179–193. doi:10.1016/j.cell.2005.02.031. PMID 15851026. S2CID 18663447.
  23. ^ Carrière A, Cargnello M, Julien LA, Gao H, Bonneil E, Thibault P, Roux PP (September 2008). "Oncogenic MAPK signaling stimulates mTORC1 activity by promoting RSK-mediated raptor phosphorylation". Current Biology. 18 (17): 1269–1277. doi:10.1016/j.cub.2008.07.078. PMID 18722121. S2CID 15088729.
  24. ^ Kwak D, Choi S, Jeong H, Jang JH, Lee Y, Jeon H, et al. (May 2012). "Osmotic stress regulates mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 1 via c-Jun N-terminal Kinase (JNK)-mediated Raptor protein phosphorylation". The Journal of Biological Chemistry. 287 (22): 18398–18407. doi:10.1074/jbc.M111.326538. PMC 3365776. PMID 22493283.
  25. ^ Fujishita T, Aoki M, Taketo MM (May 2011). "JNK signaling promotes intestinal tumorigenesis through activation of mTOR complex 1 in Apc(Δ716) mice". Gastroenterology. 140 (5): 1556–63.e6. doi:10.1053/j.gastro.2011.02.007. PMID 21320501.
  26. ^ Monaghan D, O'Connell E, Cruickshank FL, O'Sullivan B, Giles FJ, Hulme AN, Fearnhead HO (January 2014). "Inhibition of protein synthesis and JNK activation are not required for cell death induced by anisomycin and anisomycin analogues". Biochemical and Biophysical Research Communications. 443 (2): 761–767. doi:10.1016/j.bbrc.2013.12.041. hdl:20.500.11820/ba05d42b-8452-4391-8c4a-c2850cb28b12. PMID 24333448.
  27. ^ a b Majid S, Saini S, Dahiya R (February 2012). "Wnt signaling pathways in urological cancers: past decades and still growing". Molecular Cancer. 11: 7. doi:10.1186/1476-4598-11-7. PMC 3293036. PMID 22325146.
  28. ^ Salminen A, Hyttinen JM, Kauppinen A, Kaarniranta K (2012). "Context-Dependent Regulation of Autophagy by IKK-NF-κB Signaling: Impact on the Aging Process". International Journal of Cell Biology. 2012: 849541. doi:10.1155/2012/849541. PMC 3412117. PMID 22899934.
  29. ^ Hardie DG (October 2007). "AMP-activated/SNF1 protein kinases: conserved guardians of cellular energy". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 8 (10): 774–785. doi:10.1038/nrm2249. PMID 17712357. S2CID 38533515.
  30. ^ Mihaylova MM, Shaw RJ (September 2011). "The AMPK signalling pathway coordinates cell growth, autophagy and metabolism". Nature Cell Biology. 13 (9): 1016–1023. doi:10.1038/ncb2329. PMC 3249400. PMID 21892142.
  31. ^ Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, Mihaylova MM, Mery A, Vasquez DS, et al. (April 2008). "AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint". Molecular Cell. 30 (2): 214–226. doi:10.1016/j.molcel.2008.03.003. PMC 2674027. PMID 18439900.
  32. ^ Nagalingam A, Arbiser JL, Bonner MY, Saxena NK, Sharma D (February 2012). "Honokiol activates AMP-activated protein kinase in breast cancer cells via an LKB1-dependent pathway and inhibits breast carcinogenesis". Breast Cancer Research. 14 (1): R35. doi:10.1186/bcr3128. PMC 3496153. PMID 22353783.
  33. ^ Horak P, Crawford AR, Vadysirisack DD, Nash ZM, DeYoung MP, Sgroi D, Ellisen LW (March 2010). "Negative feedback control of HIF-1 through REDD1-regulated ROS suppresses tumorigenesis". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (10): 4675–4680. Bibcode:2010PNAS..107.4675H. doi:10.1073/pnas.0907705107. PMC 2842042. PMID 20176937.
  34. ^ Brugarolas J, Lei K, Hurley RL, Manning BD, Reiling JH, Hafen E, et al. (December 2004). "Regulation of mTOR function in response to hypoxia by REDD1 and the TSC1/TSC2 tumor suppressor complex". Genes & Development. 18 (23): 2893–2904. doi:10.1101/gad.1256804. PMC 534650. PMID 15545625.
  35. ^ Wang S, Song P, Zou MH (June 2012). "AMP-activated protein kinase, stress responses and cardiovascular diseases". Clinical Science. 122 (12): 555–573. doi:10.1042/CS20110625. PMC 3367961. PMID 22390198.
  36. ^ Hay N, Sonenberg N (August 2004). "Upstream and downstream of mTOR". Genes & Development. 18 (16): 1926–1945. doi:10.1101/gad.1212704. PMID 15314020.
  37. ^ Martelli AM, Evangelisti C, Chappell W, Abrams SL, Bäsecke J, Stivala F, et al. (July 2011). "Targeting the translational apparatus to improve leukemia therapy: roles of the PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathway". Leukemia. 25 (7): 1064–1079. doi:10.1038/leu.2011.46. PMID 21436840.
  38. ^ Wang H, Zhang Q, Wen Q, Zheng Y, Lazarovici P, Philip L, et al. (January 2012). "Proline-rich Akt substrate of 40kDa (PRAS40): a novel downstream target of PI3k/Akt signaling pathway". Cellular Signalling. 24 (1): 17–24. doi:10.1016/j.cellsig.2011.08.010. PMID 21906675.
  39. ^ Raught B, Gingras AC (January 1999). "eIF4E activity is regulated at multiple levels". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 31 (1): 43–57. doi:10.1016/s1357-2725(98)00131-9. PMID 10216943.
  40. ^ Babendure JR, Babendure JL, Ding JH, Tsien RY (May 2006). "Control of mammalian translation by mRNA structure near caps". RNA. 12 (5): 851–861. doi:10.1261/rna.2309906. PMC 1440912. PMID 16540693.
  41. ^ Lee T, Pelletier J (January 2012). "Eukaryotic initiation factor 4F: a vulnerability of tumor cells". Future Medicinal Chemistry. 4 (1): 19–31. doi:10.4155/fmc.11.150. PMID 22168162.
  42. ^ Holz MK, Ballif BA, Gygi SP, Blenis J (November 2005). "mTOR and S6K1 mediate assembly of the translation preinitiation complex through dynamic protein interchange and ordered phosphorylation events". Cell. 123 (4): 569–580. doi:10.1016/j.cell.2005.10.024. PMID 16286006. S2CID 11118504.
  43. ^ Ma XM, Blenis J (May 2009). "Molecular mechanisms of mTOR-mediated translational control". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 10 (5): 307–318. doi:10.1038/nrm2672. PMID 19339977. S2CID 30790160.
  44. ^ Saitoh M, Pullen N, Brennan P, Cantrell D, Dennis PB, Thomas G (May 2002). "Regulation of an activated S6 kinase 1 variant reveals a novel mammalian target of rapamycin phosphorylation site". The Journal of Biological Chemistry. 277 (22): 20104–20112. doi:10.1074/jbc.M201745200. PMID 11914378.
  45. ^ a b Pullen N, Thomas G (June 1997). "The modular phosphorylation and activation of p70s6k". FEBS Letters. 410 (1): 78–82. doi:10.1016/S0014-5793(97)00323-2. PMID 9247127. S2CID 36947968.
  46. ^ Pullen N, Dennis PB, Andjelkovic M, Dufner A, Kozma SC, Hemmings BA, Thomas G (January 1998). "Phosphorylation and activation of p70s6k by PDK1". Science. 279 (5351): 707–710. Bibcode:1998Sci...279..707P. doi:10.1126/science.279.5351.707. PMID 9445476.
  47. ^ Peterson RT, Schreiber SL (March 1998). "Translation control: connecting mitogens and the ribosome". Current Biology. 8 (7): R248–R250. doi:10.1016/S0960-9822(98)70152-6. PMID 9545190. S2CID 2528173.
  48. ^ Ma XM, Yoon SO, Richardson CJ, Jülich K, Blenis J (April 2008). "SKAR links pre-mRNA splicing to mTOR/S6K1-mediated enhanced translation efficiency of spliced mRNAs". Cell. 133 (2): 303–313. doi:10.1016/j.cell.2008.02.031. PMID 18423201. S2CID 13437701.
  49. ^ Chiang GG, Abraham RT (July 2005). "Phosphorylation of mammalian target of rapamycin (mTOR) at Ser-2448 is mediated by p70S6 kinase". The Journal of Biological Chemistry. 280 (27): 25485–25490. doi:10.1074/jbc.M501707200. PMID 15899889.
  50. ^ Holz MK, Blenis J (July 2005). "Identification of S6 kinase 1 as a novel mammalian target of rapamycin (mTOR)-phosphorylating kinase". The Journal of Biological Chemistry. 280 (28): 26089–26093. doi:10.1074/jbc.M504045200. PMID 15905173.
  51. ^ Fabrizio P, Pozza F, Pletcher SD, Gendron CM, Longo VD (April 2001). "Regulation of longevity and stress resistance by Sch9 in yeast". Science. 292 (5515): 288–290. Bibcode:2001Sci...292..288F. doi:10.1126/science.1059497. PMID 11292860. S2CID 44756177.
  52. ^ Robida-Stubbs S, Glover-Cutter K, Lamming DW, Mizunuma M, Narasimhan SD, Neumann-Haefelin E, et al. (May 2012). "TOR signaling and rapamycin influence longevity by regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO". Cell Metabolism. 15 (5): 713–724. doi:10.1016/j.cmet.2012.04.007. PMC 3348514. PMID 22560223.
  53. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, et al. (July 2009). "Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice". Nature. 460 (7253): 392–395. Bibcode:2009Natur.460..392H. doi:10.1038/nature08221. PMC 2786175. PMID 19587680.
  54. ^ Lynn MA, Eden G, Ryan FJ, Bensalem J, Wang X, Blake SJ, et al. (August 2021). "The composition of the gut microbiota following early-life antibiotic exposure affects host health and longevity in later life". Cell Reports. 36 (8): 109564. doi:10.1016/j.celrep.2021.109564. PMID 34433065.
  55. ^ Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, Westman EA, Hu D, Dang N, et al. (November 2005). "Regulation of yeast replicative life span by TOR and Sch9 in response to nutrients". Science. 310 (5751): 1193–1196. Bibcode:2005Sci...310.1193K. doi:10.1126/science.1115535. PMID 16293764. S2CID 42188272.
  56. ^ Blagosklonny MV (February 2010). "Calorie restriction: decelerating mTOR-driven aging from cells to organisms (including humans)". Cell Cycle. 9 (4): 683–688. doi:10.4161/cc.9.4.10766. PMID 20139716.
  57. ^ a b Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, et al. (July 2009). "Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys". Science. 325 (5937): 201–204. Bibcode:2009Sci...325..201C. doi:10.1126/science.1173635. PMC 2812811. PMID 19590001.
  58. ^ a b Choi AM, Ryter SW, Levine B (February 2013). "Autophagy in human health and disease". The New England Journal of Medicine. 368 (7): 651–662. doi:10.1056/NEJMra1205406. PMID 23406030.
  59. ^ Murrow L, Debnath J (January 2013). "Autophagy as a stress-response and quality-control mechanism: implications for cell injury and human disease". Annual Review of Pathology. 8: 105–137. doi:10.1146/annurev-pathol-020712-163918. PMC 3971121. PMID 23072311.
  60. ^ Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, Stork B (January 2012). "Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the regulation of autophagy: cross talk, shortcuts, and feedbacks". Molecular and Cellular Biology. 32 (1): 2–11. doi:10.1128/MCB.06159-11. PMC 3255710. PMID 22025673.
  61. ^ Pyo JO, Nah J, Jung YK (February 2012). "Molecules and their functions in autophagy". Experimental & Molecular Medicine. 44 (2): 73–80. doi:10.3858/emm.2012.44.2.029. PMC 3296815. PMID 22257882.
  62. ^ Proud CG (November 2007). "Amino acids and mTOR signalling in anabolic function". Biochemical Society Transactions. 35 (Pt 5): 1187–1190. doi:10.1042/BST0351187. PMID 17956308. S2CID 13379878.
  63. ^ Cuervo AM, Dice JF (October 2000). "Age-related decline in chaperone-mediated autophagy". The Journal of Biological Chemistry. 275 (40): 31505–31513. doi:10.1074/jbc.M002102200. PMID 10806201.
  64. ^ Codogno P, Meijer AJ (November 2005). "Autophagy and signaling: their role in cell survival and cell death". Cell Death and Differentiation. 12 (Suppl 2): 1509–1518. doi:10.1038/sj.cdd.4401751. PMID 16247498.
  65. ^ a b c d Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, Gu Y, Kumar S, Choi SW, et al. (April 2018). "Galectins Control mTOR in Response to Endomembrane Damage". Molecular Cell. 70 (1): 120–135.e8. doi:10.1016/j.molcel.2018.03.009. PMC 5911935. PMID 29625033.
  66. ^ Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, Yoshimori T (March 2015). "Selective autophagy: lysophagy". Methods. 75: 128–132. doi:10.1016/j.ymeth.2014.12.014. PMID 25542097.
  67. ^ Apel K, Hirt H (2004). "Reactive oxygen species: metabolism, oxidative stress, and signal transduction". Annual Review of Plant Biology. 55: 373–399. doi:10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701. PMID 15377225. S2CID 17229119.
  68. ^ Murphy MP (January 2009). "How mitochondria produce reactive oxygen species". The Biochemical Journal. 417 (1): 1–13. doi:10.1042/BJ20081386. PMC 2605959. PMID 19061483.
  69. ^ Bonawitz ND, Chatenay-Lapointe M, Pan Y, Shadel GS (April 2007). "Reduced TOR signaling extends chronological life span via increased respiration and upregulation of mitochondrial gene expression". Cell Metabolism. 5 (4): 265–277. doi:10.1016/j.cmet.2007.02.009. PMC 3460550. PMID 17403371.
  70. ^ Adam-Vizi V (2005). "Production of reactive oxygen species in brain mitochondria: contribution by electron transport chain and non-electron transport chain sources". Antioxidants & Redox Signaling. 7 (9–10): 1140–1149. doi:10.1089/ars.2005.7.1140. PMID 16115017.
  71. ^ Sun Q, Chen X, Ma J, Peng H, Wang F, Zha X, et al. (March 2011). "Mammalian target of rapamycin up-regulation of pyruvate kinase isoenzyme type M2 is critical for aerobic glycolysis and tumor growth". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (10): 4129–4134. Bibcode:2011PNAS..108.4129S. doi:10.1073/pnas.1014769108. PMC 3054028. PMID 21325052.
  72. ^ Sporn MB, Liby KT (July 2012). "NRF2 and cancer: the good, the bad and the importance of context". Nature Reviews. Cancer. 12 (8): 564–571. doi:10.1038/nrc3278. PMC 3836441. PMID 22810811.
  73. ^ Li C, Reif MM, Craige SM, Kant S, Keaney JF (May 2016). "Endothelial AMPK activation induces mitochondrial biogenesis and stress adaptation via eNOS-dependent mTORC1 signaling". Nitric Oxide. 55: 45–53. doi:10.1016/j.niox.2016.03.003. PMC 4860108. PMID 26989010.
  74. ^ Ho AD, Wagner W, Mahlknecht U (July 2005). "Stem cells and ageing. The potential of stem cells to overcome age-related deteriorations of the body in regenerative medicine". EMBO Reports. 6: S35–S38. doi:10.1038/sj.embor.7400436. PMC 1369281. PMID 15995659.
  75. ^ a b Murakami M, Ichisaka T, Maeda M, Oshiro N, Hara K, Edenhofer F, et al. (August 2004). "mTOR is essential for growth and proliferation in early mouse embryos and embryonic stem cells". Molecular and Cellular Biology. 24 (15): 6710–6718. doi:10.1128/MCB.24.15.6710-6718.2004. PMC 444840. PMID 15254238.
  76. ^ Gangloff YG, Mueller M, Dann SG, Svoboda P, Sticker M, Spetz JF, et al. (November 2004). "Disruption of the mouse mTOR gene leads to early postimplantation lethality and prohibits embryonic stem cell development". Molecular and Cellular Biology. 24 (21): 9508–9516. doi:10.1128/MCB.24.21.9508-9516.2004. PMC 522282. PMID 15485918.
  77. ^ a b Chen C, Liu Y, Liu Y, Zheng P (November 2009). "mTOR regulation and therapeutic rejuvenation of aging hematopoietic stem cells". Science Signaling. 2 (98): ra75. doi:10.1126/scisignal.2000559. PMC 4020596. PMID 19934433.
  78. ^ Russell RC, Fang C, Guan KL (August 2011). "An emerging role for TOR signaling in mammalian tissue and stem cell physiology". Development. 138 (16): 3343–3356. doi:10.1242/dev.058230. PMC 3143559. PMID 21791526.
  79. ^ Limon JJ, Fruman DA (2012). "Akt and mTOR in B Cell Activation and Differentiation". Frontiers in Immunology. 3: 228. doi:10.3389/fimmu.2012.00228. PMC 3412259. PMID 22888331.
  80. ^ Araki K, Turner AP, Shaffer VO, Gangappa S, Keller SA, Bachmann MF, et al. (July 2009). "mTOR regulates memory CD8 T-cell differentiation". Nature. 460 (7251): 108–112. Bibcode:2009Natur.460..108A. doi:10.1038/nature08155. PMC 2710807. PMID 19543266.
  81. ^ a b Araki K, Youngblood B, Ahmed R (May 2010). "The role of mTOR in memory CD8 T-cell differentiation". Immunological Reviews. 235 (1): 234–243. doi:10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x. PMC 3760155. PMID 20536567.
  82. ^ a b c Duman RS (2018). "Ketamine and rapid-acting antidepressants: a new era in the battle against depression and suicide". F1000Research. 7: 659. doi:10.12688/f1000research.14344.1. PMC 5968361. PMID 29899972.
  83. ^ Liu M, Wilk SA, Wang A, Zhou L, Wang RH, Ogawa W, et al. (November 2010). "Resveratrol inhibits mTOR signaling by promoting the interaction between mTOR and DEPTOR". The Journal of Biological Chemistry. 285 (47): 36387–36394. doi:10.1074/jbc.M110.169284. PMC 2978567. PMID 20851890.
  84. ^ Miwa S, Sugimoto N, Yamamoto N, Shirai T, Nishida H, Hayashi K, et al. (September 2012). "Caffeine induces apoptosis of osteosarcoma cells by inhibiting AKT/mTOR/S6K, NF-κB and MAPK pathways". Anticancer Research. 32 (9): 3643–3649. PMID 22993301.
  85. ^ Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (October 1975). "Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle". The Journal of Antibiotics. 28 (10): 721–726. doi:10.7164/antibiotics.28.721. PMID 1102508.
  86. ^ Tsang CK, Qi H, Liu LF, Zheng XF (February 2007). "Targeting mammalian target of rapamycin (mTOR) for health and diseases". Drug Discovery Today. 12 (3–4): 112–124. doi:10.1016/j.drudis.2006.12.008. PMID 17275731.
  87. ^ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF, et al. (April 2006). "Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB". Molecular Cell. 22 (2): 159–168. doi:10.1016/j.molcel.2006.03.029. PMID 16603397.
  88. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, et al. (March 2012). "Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity". Science. 335 (6076): 1638–1643. Bibcode:2012Sci...335.1638L. doi:10.1126/science.1215135. PMC 3324089. PMID 22461615.
  89. ^ Schreiber KH, Ortiz D, Academia EC, Anies AC, Liao CY, Kennedy BK (April 2015). "Rapamycin-mediated mTORC2 inhibition is determined by the relative expression of FK506-binding proteins". Aging Cell. 14 (2): 265–273. doi:10.1111/acel.12313. PMC 4364838. PMID 25652038.
  90. ^ a b c Vilar E, Perez-Garcia J, Tabernero J (March 2011). "Pushing the envelope in the mTOR pathway: the second generation of inhibitors". Molecular Cancer Therapeutics. 10 (3): 395–403. doi:10.1158/1535-7163.MCT-10-0905. PMC 3413411. PMID 21216931.
  91. ^ De P, Miskimins K, Dey N, Leyland-Jones B (August 2013). "Promise of rapalogues versus mTOR kinase inhibitors in subset specific breast cancer: old targets new hope". Cancer Treatment Reviews. 39 (5): 403–412. doi:10.1016/j.ctrv.2012.12.002. PMID 23352077.
  92. ^ Arriola Apelo SI, Neuman JC, Baar EL, Syed FA, Cummings NE, Brar HK, et al. (February 2016). "Alternative rapamycin treatment regimens mitigate the impact of rapamycin on glucose homeostasis and the immune system". Aging Cell. 15 (1): 28–38. doi:10.1111/acel.12405. PMC 4717280. PMID 26463117.
  93. ^ Wang S, Raybuck A, Shiuan E, Cho SH, Wang Q, Brantley-Sieders DM, et al. (August 2020). "Selective inhibition of mTORC1 in tumor vessels increases antitumor immunity". JCI Insight. 5 (15): e139237. doi:10.1172/jci.insight.139237. PMC 7455083. PMID 32759497.
  94. ^ Nashan B, Citterio F (September 2012). "Wound healing complications and the use of mammalian target of rapamycin inhibitors in kidney transplantation: a critical review of the literature". Transplantation. 94 (6): 547–561. doi:10.1097/TP.0b013e3182551021. PMID 22941182. S2CID 24753934.
  95. ^ Townsend JC, Rideout P, Steinberg DH (2012). "Everolimus-eluting stents in interventional cardiology". Vascular Health and Risk Management. 8: 393–404. doi:10.2147/VHRM.S23388. PMC 3402052. PMID 22910420.
  96. ^ Voss MH, Molina AM, Motzer RJ (August 2011). "mTOR inhibitors in advanced renal cell carcinoma". Hematology/Oncology Clinics of North America. 25 (4): 835–852. doi:10.1016/j.hoc.2011.04.008. PMC 3587783. PMID 21763970.
  97. ^ Smith SM (June 2012). "Targeting mTOR in mantle cell lymphoma: current and future directions". Best Practice & Research. Clinical Haematology. 25 (2): 175–183. doi:10.1016/j.beha.2012.04.008. PMID 22687453.
  98. ^ Fasolo A, Sessa C (2012). "Targeting mTOR pathways in human malignancies". Current Pharmaceutical Design. 18 (19): 2766–2777. doi:10.2174/138161212800626210. PMID 22475451.
  99. ^ Budde K, Gaedeke J (February 2012). "Tuberous sclerosis complex-associated angiomyolipomas: focus on mTOR inhibition". American Journal of Kidney Diseases. 59 (2): 276–283. doi:10.1053/j.ajkd.2011.10.013. PMID 22130643. S2CID 18525093.
  100. ^ a b Zhang YJ, Duan Y, Zheng XF (April 2011). "Targeting the mTOR kinase domain: the second generation of mTOR inhibitors". Drug Discovery Today. 16 (7–8): 325–331. doi:10.1016/j.drudis.2011.02.008. PMC 3073023. PMID 21333749.
  101. ^ Veilleux A, Houde VP, Bellmann K, Marette A (April 2010). "Chronic inhibition of the mTORC1/S6K1 pathway increases insulin-induced PI3K activity but inhibits Akt2 and glucose transport stimulation in 3T3-L1 adipocytes". Molecular Endocrinology. 24 (4): 766–778. doi:10.1210/me.2009-0328. PMC 5417537. PMID 20203102.
  102. ^ 슐레지 KM, 무어 SF, 듀란트 TN, 블레어 TA, 헌터 RW, 허스 I.라파마이신은 미토콘드리아 무결성의 FKBP 매개 보호를 통해 혈소판 프로코아겔란트 반응을 억제한다.생화학 약리콜.2020년 7월;177:113975. doi:10.1016/j.bcp.2020.113975 PMID 32298692
  103. ^ Schenone S, Brullo C, Musumeci F, Radi M, Bota M. ATP 경쟁 억제제 mTOR: 업데이트.Curr Med Chem. 2011;18(20):2995-3014. doi:10.2174/092986711796391651 PMID 21651476
  104. ^ Zask A, Verheijen JC, Richard DJ. 소량 분자 ATP 경쟁 mTOR 억제제 발견 최근 진전: 특허 검토.전문가 의견 2011년 7월 21일:1109-27. 도이:10.1517/13543776.2011.584871 PMID 21591993
  105. ^ Lv X, Ma X, Hu Y.효과적인 암 치료법으로서 작은 분자 ATP 경쟁 mTOR 억제제의 설계와 발견.전문가 의견 약물 디스코프. 2013년 8월 8일:991-1012. doi:10.1517/17460441.2013.800479 PMID 23668243
  106. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, et al. (March 2012). "Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity". Science. 335 (6076): 1638–1643. Bibcode:2012Sci...335.1638L. doi:10.1126/science.1215135. PMC 3324089. PMID 22461615.
  107. ^ Zhou H, Huang S (2016). "Role of mTOR signaling in tumor cell motility, invasion and metastasis". In Atta-ur-Rahman (ed.). Advances in Cancer Drug Targets. Vol. 3. pp. 207–44. doi:10.2174/9781681082332116030009. ISBN 978-1-68108-233-2.
  108. ^ Schreiber KH, Arriola Apelo SI, Yu D, Brinkman JA, Velarde MC, Syed FA, et al. (July 2019). "A novel rapamycin analog is highly selective for mTORC1 in vivo". Nature Communications. 10 (1): 3194. Bibcode:2019NatCo..10.3194S. doi:10.1038/s41467-019-11174-0. PMC 6642166. PMID 31324799.
  109. ^ Yang H, Jiang X, Li B, Yang HJ, Miller M, Yang A, et al. (December 2017). "Mechanisms of mTORC1 activation by RHEB and inhibition by PRAS40". Nature. 552 (7685): 368–373. Bibcode:2017Natur.552..368Y. doi:10.1038/nature25023. PMC 5750076. PMID 29236692.
  110. ^ Mahoney SJ, Narayan S, Molz L, Berstler LA, Kang SA, Vlasuk GP, Saiah E (February 2018). "A small molecule inhibitor of Rheb selectively targets mTORC1 signaling". Nature Communications. 9 (1): 548. Bibcode:2018NatCo...9..548M. doi:10.1038/s41467-018-03035-z. PMC 5803267. PMID 29416044.
  111. ^ Kang SA, O'Neill DJ, Machl AW, Lumpkin CJ, Galda SN, Sengupta S, et al. (September 2019). "Discovery of Small-Molecule Selective mTORC1 Inhibitors via Direct Inhibition of Glucose Transporters". Cell Chemical Biology. 26 (9): 1203–1213.e13. doi:10.1016/j.chembiol.2019.05.009. PMID 31231029.
  112. ^ Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M (January 2013). "mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease". Nature. 493 (7432): 338–345. Bibcode:2013Natur.493..338J. doi:10.1038/nature11861. PMC 3687363. PMID 23325216.

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