래귤레이터-래그 콤플렉스

Ragulator-Rag complex
래그레이터-래그 콤플렉스, 비활성화.
래그레이터-래그 콤플렉스, 액티브

래귤레이터-라그 복합체는 진핵 세포에서 리소좀 신호 전달 및 교통의 조절제이며,[1] 세포 내 영양소 가용성에 대한 반응으로 세포 대사 및 성장을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.래그레이터-래그 콤플렉스는 5개의 LAMTOR 서브유닛으로 구성되어 MAPK 및 mTOR 콤플렉스1을 [2]규제하기 위해 동작합니다.LAMTOR 서브유닛은 세포의 리소좀에 위치하여 아미노산의 [1]가용성을 검출하는 Rag GTPase와 v-ATPase와 복합체를 형성합니다.래귤레이터 복합체가 아미노산 수치가 낮다는 신호를 받으면 세포 이화 과정을 시작합니다.만약 세포에 아미노산이 풍부하다면, 래귤레이터 복합체는 세포가 계속 성장할 [1]수 있다는 신호를 보낼 것입니다.래귤레이터 단백질은 두 가지 다른 형태로 나타난다: Rag A/Rag B와 Rag C/Rag D.이것들은 상호 작용하여 서로 헤테로디미터를 형성합니다.

램터 1
식별자
기호.26068
Alt.p18
Alt. 이름p18
NCBI유전자55004
옴613510
참조NM_017907.2
유니프로트Q6IAA8
기타 데이터
궤적제11장 문제 13.4
램터2
식별자
기호.29796
Alt.페이지 14
NCBI유전자28956
옴610389
참조NM_014017.3
유니프로트Q9Y2Q5
기타 데이터
궤적제1장 문제 22
램터3
식별자
기호.15606
Alt.MP1
NCBI유전자8649
옴603296
참조NM_021970.3
유니프로트Q9UHA4
기타 데이터
궤적제4장 문제 23
램터4
식별자
기호.33772
Alt.c7orf59
NCBI유전자389541
참조NM_001008395.3
유니프로트Q0VGL1
기타 데이터
궤적제7장 문제 22.1
램터5
식별자
기호.17955
Alt.HBXIP
NCBI유전자10542
옴608521
참조NM_006402.2
유니프로트O43504
기타 데이터
궤적제1장 페이지 13.3

역사

mTORC1은 성장인자와 같은 자극에 의해 촉진될 때 성장을 시작하는 리소좀막 내의 복합체이다.GTPase는 세포 시그널링의 핵심 성분이며, 2010년에는 세포의 리소좀 내에서 4개의 RAG 복합체가 발견되었다.2008년에는 이러한 RAG 복합체가 mTORC1과 [3]상호작용함으로써 자가파지를 늦추고 세포 성장을 활성화시킬 것으로 생각되었다.하지만 2010년에 래귤레이터가 발견되었다.연구자들은 이 래그레이터의 기능이 RAG A, B, C, D 복합체와 상호작용하여 세포 성장을 촉진하는 것이라고 결정했다.이 발견은 또한 이 [4]두 가지 사이의 상호작용으로 인해 "Rag-Ragulator" 복합체라는 용어를 처음 사용하게 되었습니다.

아미노산 수준, 세포 성장 및 기타 중요한 인자는 mTOR 복합체 1 경로에 의해 영향을 받는다.리소좀 표면에서 아미노산은 4개의 Rag 단백질(RagA, RagB, RagC, RagD)의 활성화를 신호하여 mTORC1을 활성화 [5]부위로 전이시킨다.

2014년 한 연구는 AMPK(AMP 활성화 단백질 키나제)와 mTOR가 다른 대사 프로그램을 관리하는 데 중요한 역할을 한다는 점에 주목했다.또한 단백질 복합체 v-ATPase-Ragulator가 mTOR 및 AMPK 활성화에 필수적인 것으로 밝혀졌다.v-ATPase-Ragulator 복합체는 에너지 스트레스의 개시 센서로도 사용되며, v-ATPase-Ragulator-AX를 형성하여 LKB1 매개 AMPK 활성화를 위한 내염색체 도킹 부위의 역할을 한다.IN/LKB1-AMPK 콤플렉스이것은 이화작용과 동화작용 [6]사이의 전환을 가능하게 한다.

2016년에는 리소좀 내에서 RagA와 Lamtor4가 미세글리아 기능 및 생체생성 조절의 핵심이라는 것이 확인되었다.추가 연구는 또한 래귤레이터-라그 복합체가 리소좀의 [7]미세글리아 내에서 기능을 촉진하는 v-ATPase와의 상호작용을 포함하여 mTORC1 이외의 단백질과 상호작용한다는 것을 보여준다.

2017년에 래귤레이터는 리소좀의 위치를 조절하고 리소좀막 [8]표면에 위치한 다중 서브유닛 복합체인 BORC와 상호작용하는 것으로 생각되었다.BORC와 mTORC1은 모두 리소좀의 위치를 바꾸기 위해 GTPase를 활성화하는 데 함께 작용한다.BORC와 GTPase는 LamTOR 2 단백질의 결합 [9]부위를 놓고 경쟁하여 리소좀을 재배치한다는 결론을 내렸다.

기능.

반면 Ragulator-Rag 단지의 복잡한 기능을 충분히 파악되지는 않는다고, 그것은 리소 좀 되고 그 Ragulator-Rag 단지 동료들과mTOR(rapamycin의 포유류의 목표)신호 법규에 핵심 역할을 한다 알려져 있다.[10]mTOR를 예고하면서 세포질 안에서 산성 농도 amino고, Ragulator compl 민감하다.ex는 아미노산 농도를 검출하고 mTORC1을 [11]활성화 또는 억제하는 신호를 전송하는 역할을 합니다.

래그레이터는 Rag GTPases 및 v-ATPases와 함께 아미노산 식별 경로의 일부이며 리소좀 표면으로의 mTORC1의 국재화에 필요하다.래그레이터 및 v-ATPases는 리소좀 표면에 있습니다.Rag GTPases는 지질 이중층에 결합하는 데 필요한 단백질이 부족하기 때문에 Lysosome에 직접 결합할 수 없기 때문에 Rag GTPases는 [12]대신 Ragulator에 고정되어야 합니다.래그레이터는 V-ATPase를 [13]통해 표면에 결합됩니다.래그레이터는 5개의 서브유닛(LAMTOR 1, LAMTOR 2, LAMTOR 3, LAMTOR 4, LAMTOR 5)으로 구성된 결정화 구조입니다. 복합체에는 LAMTOR 4/[12]5 바로 위에 있는 두 세트의 필수 헤테로디머가 있습니다.LAMTOR 1 다이머는 다른 서브유닛과 같은 구조를 가지고 있지 않습니다.LAMTOR 1은 2개의 헤테로디머의 대부분을 둘러싸고 구조적인 지지를 제공하며 헤테로디머를 제자리에 유지합니다.아미노산이 존재하는 경우, 서브유닛은 Rag-GTPases가 Ragulator의 [12]기본 도킹 사이트인 LAMTOR 2/3에 고정될 수 있도록 접혀 배치됩니다.Rag-GTPases는 RAG A/B와 RAG C/D의 2개의 헤테로디머 세트로 구성됩니다.Rag-GTPases가 Ragulator에 결합하기 전에 Rag A/B는 GEF를 통해 GTP를 로드하고 RAG C/D는 GDP를 [14]로드해야 합니다.일단 Rag-GTPases가 조절 복합체에 결합되면 mTORC1은 리소좀의 표면에 위치할 수 있다.리소좀 표면에서 mTORC1은 Rheb에 결합하지만, Rheb가 GEF를 [13]통해 GTP에 처음 로드된 경우에만 결합합니다.영양소의 양과 아미노산의 농도가 충분하면 mTORC1이 활성화된다.

mTORC1 활성화

리소좀막은 mTORC1이 활성화되는 주요 영역이다.그러나 골지 장치 및 페르옥시좀에서는 [15]일부 활성화가 발생할 수 있다.포유동물 세포에서 GTPase RagA 및 RagB는 각각 RagC 및 RagD의 헤테로디머이다.충분한 아미노산이 존재하면 RagA/B GTPase가 활성화되어 랩터를 통해 세포질에서 리소좀 표면으로 mTORC1의 전이로 이어진다.이 과정은 mTORC1을 Rheb에 충분히 근접하게 하여 (1) mTORC1에 대한 구조 변화를 유발하고, 기질 교체를 유도하거나, (2) mTORC1의 키나아제 활성을 유도한다.mTORC1을 [16]활성화한다.

대부분의 아미노산이 포유동물에서 간접적으로 mTORC1을 활성화하는 반면, 류신은 아미노산이 고갈된 세포에서 mTORC1을 직접 활성화하는 능력을 가지고 있다.효모에는 LRS(leucylt)가 함유되어 있습니다.RNA 합성효소)는 Rags와 상호작용할 수 있는 분자로,[16] 분자를 직접 활성화시킨다.

구조.

램터 1이 녹색, 램터 2가 파란색, 램터 3이 빨간색, 램터 4가 노란색, 램터 5가 보라색인 래귤레이터 콤플렉스(PDB: 5Y39)

복합체는 LAMTOR 1-5(Late Endosomal/Lysosomal Adapter, mapk 및 mtor activator 1)라는 이름의 5개의 서브유닛으로 [2]구성되지만, 일부는 대체 명칭을 가지고 있다.

레퍼런스

  1. ^ a b c Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (September 2012). "Amino acids and mTORC1: from lysosomes to disease". Trends in Molecular Medicine. 18 (9): 524–33. doi:10.1016/j.molmed.2012.05.007. PMC 3432651. PMID 22749019.
  2. ^ a b Zhang, Tianlong; Wang, Rong; Wang, Zhijing; Wang, Xiangxiang; Wang, Fang; Ding, Jianping (2017-11-09). "Structural basis for Ragulator functioning as a scaffold in membrane-anchoring of Rag GTPases and mTORC1". Nature Communications. 8 (1): 1394. Bibcode:2017NatCo...8.1394Z. doi:10.1038/s41467-017-01567-4. ISSN 2041-1723. PMC 5680233. PMID 29123114.
  3. ^ Kim E, Goraksha-Hicks P, Li L, Neufeld TP, Guan KL (August 2008). "Regulation of TORC1 by Rag GTPases in nutrient response". Nature Cell Biology. 10 (8): 935–45. doi:10.1038/ncb1753. PMC 2711503. PMID 18604198.
  4. ^ Sancak Y, Bar-Peled L, Zoncu R, Markhard AL, Nada S, Sabatini DM (April 2010). "Ragulator-Rag complex targets mTORC1 to the lysosomal surface and is necessary for its activation by amino acids". Cell. 141 (2): 290–303. doi:10.1016/j.cell.2010.02.024. PMC 3024592. PMID 20381137.
  5. ^ Bar-Peled L, Schweitzer LD, Zoncu R, Sabatini DM (September 2012). "Ragulator is a GEF for the rag GTPases that signal amino acid levels to mTORC1". Cell. 150 (6): 1196–208. doi:10.1016/j.cell.2012.07.032. PMC 3517996. PMID 22980980.
  6. ^ Zhang C, Jiang B, Li M, Zhu M, Peng Y, Zhang Y, Wu Y, Li TY, Liang Y, Lu Z, Lian G, Liu Q, Guo H, Yin Z, Ye Z, Han J, Wu J, Yin H, Lin S, Lin S (September 2014). "The Lysosomal v-ATPase-Ragulator Complex Is a Common Activator for AMPK and mTORC1, Acting as a Switch between Catabolism and Anabolism". Cell Metabolism. 20 (3): 526–540. doi:10.1016/j.cmet.2014.06.014. PMID 25002183.
  7. ^ Shen K, Sidik H, Talbot WS (January 2016). "The Rag-Ragulator Complex Regulates Lysosome Function and Phagocytic Flux in Microglia". Cell Reports. 14 (3): 547–559. doi:10.1016/j.celrep.2015.12.055. PMC 4731305. PMID 26774477.
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