RHEB

RHEB
RHEB
Protein RHEB PDB 1xtq.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭RHEB, RHEB2, 뇌가 농축된 Ras 호몰로고, Ras 호몰로고, mTORC1 바인딩
외부 IDOMIM: 601293 MGI: 97912 호몰로진: 123916 GeneCard: RHEB
직교체
종인간마우스
엔트레스

6009

19744

앙상블

ENSG00000106615

ENSMUSG00000028945

유니프로트

Q15382

Q921J2

RefSeq(mRNA)

NM_005614

NM_053075

RefSeq(단백질)

NP_005605

NP_444305

위치(UCSC)Chr 7: 151.47 – 151.52MbCr 5: 25.01 – 25.05Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

RHEB는 뇌에서 농축된 Ras homologogue (RHEB)로도 알려져 있으며, 인간과 다른 포유류에서 보편적으로 표현되는 GTP 결합 단백질이다.단백질은 주로 mTOR 경로와 세포주기의 조절에 관여한다.[5]

RHEB는 최근에 발견된 라스 슈퍼 패밀리의 일원이다.Ras의 친척으로서, RHEB의 과다압박은 여러 인간암에서 볼 수 있다.[6]이러한 이유로, mTOR 경로를 제어하기 위해 RHEB를 억제하는 방법은 여러 질병, 특히 결핵성 경화증에서 억제할 수 없는 종양 세포 성장을 위한 가능한 치료법으로 연구된다.[7]

구조

RHEB에 바인딩된 GDP: GTP는 오렌지색, GTPase 영역은 녹색, 고변량 영역은 분홍색이다.
RHEB에 바인딩된 GTP: GTP는 주황색, GTPase 영역은 녹색, 고변량 영역은 분홍색이다.

Rheb는 184개의 아미노산으로 구성된 21 kDa 단백질 단량체다.[5]N-terminus에 의한 최초의 169개의 아미노산은 GTPase 영역을 구성하고, 나머지 아미노산은 CAAX 모티브로 C-terminus에서 끝나는 고변량 영역의 일부다(C – cysteine, A – aliphatic ac미노산, X – C-terminus acid).[8]

단백질은 지질에 부착된 세포 기억 단백질로 RAS 관련 GTP 바인딩 부위가 5회 반복된다.[5]또한 GTP-bound(활성화)와 GDP-bound(비활성화) 양식 사이에서 폐쇄할 때 순응적 변화를 겪는 "switch" 영역 I과 II도 존재한다.[8]

RHEB는 인간의 RHEB 유전자에 의해 표현된다.[9]10번 염색체에 2번, 22번 염색체에 1번 등 3개의 유사 유전자가 지도화되었다.[5]

함수

mTORC1 활성화

RHEB는 인슐린/TOR/S6K 신호 경로에서의 역할로 인해 성장과 세포 주기 진행의 조절에 필수적이다.[10]라파마이신 1단지의 기계론적 대상(MTORC1)은 세린/트레오닌 키나아제로, 활성화가 세포의 성장과 증식을 이끄는 세포 내의 인산화 폭포로 이어진다.[11]RHEB는 리소돔에서 국소화하여 mTORC1과 래그7 단백질을 리소돔과 래글레이터-래그 복합체에 국소화하여, RHEB가 단백질을 활성화할 수 있게 한다.[12]RHEB는 GTP 바인딩된 형태에서 mTORC1의 활성제 역할을 하므로 GTP 바인딩된 RHEB는 세포 내 성장과 증식을 활성화한다.

mTORC1 독립 함수

RHEB는 mTORC1으로부터 독립된 다른 단백질에 대하여 조절기 역할을 할 수 있다. 예를 들어, RHEB는 de novo pyrimidine nucleotide 합성에 필요한 효소인 카바모일-인산염 합성효소 2, 아스파테 트랜스 카르바밀라아제 및 디히드로토아제(CAD)[13]를 결합하여 핵합성을 위한 활성제다.세포 내에서 뉴클레오티드 풀이 증가하면 세포 증식을 증가시킬 수 있다.mTORC1은 CAD의 조절기이기도 하기 때문에 RHEB와 mTORC1 모두 세포 내의 뉴클레오티드 수준 제어에 관여한다.[13] 5' 아데노신-모노포산염 활성 단백질키나아제(AMPK)도 RHEB의 이펙터인 것으로 밝혀졌다.[14]AMPK는 단백질 키나아제로 자가포진을 유도하는 인산화 캐스케이드를 시작한다.랫드 연구에서 RHEB는 AMPK를 활성화한다.[14] RHEB는 또한 mTOR 경로상 업스트림 이펙터와 상호작용하는 것으로 밝혀졌다.PLD1(Phospholipase D1)은 mTOR 경로의 업스트림이며 mTORC1의 포지티브 이펙터 역할을 한다.[15]

기타 함수

RHEB는 신경 가소성과 관련이 있을 수 있다.이 기능은 새롭고 일반적으로 Ras 단백질과는 관련이 없다.생쥐 배아의 전뇌에서 RHEB의 결핍은 성숙한 과두정체의 감소로 인한 골수화 감소와 관련이 있다.[8]

RHEB 녹아웃 생쥐 연구에서는, 심장 발육이 매우 손상되었다는 것을 헤마토실린-에오신 얼룩을 통해 보여주었다.심장 근세포는 크기가 충분히 커지지 않아 RHEB mTOR 기능이 필요함을 나타낸다.이것은 RHEB와 mTOR 경로의 활성화가 생쥐 배아의 적절한 심장 발달을 위한 필요조건임을 시사했다.[16]

RHEB 스위치 II(파란색)는 RAS 스위치 II에 비해 알파헬리컬 구조가 덜하다.

라스 슈퍼 패밀리와의 차이점

RHEB는 Ras 슈퍼패밀리의 다른 단백질과 비교하여 다르게 기능한다.[8]라스 슈퍼 패밀리의 단백질과 비슷하게, 단백질은 GDP에 바인딩된 형태와 GTP에 바인딩된 형태 사이에 GTPase 활성과 셔틀을 가지고 있으며, 이 활동을 위해서는 단백질의 farnesylation이 필요하다.그러나 Ras 슈퍼 패밀리의 경우와 달리 형태 간 폐쇄 시 순응적 변화는 스위치 I에만 영향을 미치는 반면 스위치 II는 2차 구조의 차이로 인해 상대적으로 안정적 상태를 유지한다.RAS 스위치 II는 폐쇄 사이에 긴 α-헬리컬 구조를 형성하는 반면, RHEB 스위치 II는 새로운 기능을 허용하는 좀 더 비정형적인 순응을 채택한다.[17]그러한 순응은 RHEB의 스위치 II 영역의 촉매 Asp65가 활성 현장에서 차단되어 RAS에 비해 GTP 가수분해의 내인성 감소율을 유발한다.[11]

규정

RHEB의 GTP 가수분해 활성은 본질적으로 느리고 GTP 결합 형태는 더 일반적이기 때문에 RHEB는 세포 내에서 활동하지 않는 것보다 활동적일 가능성이 더 높다.[11]그것의 활동은 TSC 콤플렉스를 형성하는 종양 억제 단백질에 의해 세포 내에서 강하게 조절된다.구체적으로, 복합체의 TSC2 서브 유닛인 결핵은 RHEB와 상호 작용하여 단백질을 조절한다.Tubulin은 RHEB가 GTP를 가수 분해하도록 자극하여 비활성화시킨다.[18]

결핵성 경화증

결핵성 경화증은 TSC 콤플렉스를 형성하는 종양 억제 단백질을 표현하는데 필요한 유전자가 변이되거나 없어져 TSC 콤플렉스가 제 기능을 하지 못하는 자가 우성 질환이다.[19]이것은 RHEB를 포함한 세포 내의 많은 신호 전달 단백질과 이펙터의 규제를 해제할 수 있다.RHEB의 조절되지 않은 활동은 통제할 수 없는 세포 성장과 세포 분열을 유발할 수 있으며, 이는 궁극적으로 종양의 형성을 초래할 수 있다.[8]

상호작용

RHEB는 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

  • Ataxia telangectasia 돌연변이(ATM)[20]
  • Ataxia telangectasia 및 Rad3 관련(ATR)[20]
  • 5' AMP 작동 단백질 키나아제(AMPK)[14]
  • RAF 양성자-종양자 세린/스레오닌-단백질 키나아제(C-Rraf)[20][21][22]
  • 라파마이신 1단지(mTORC1)[20][23][24][25]의 포유류 대상
  • PLD1(인산화효소 D1)[15]
  • mTOR(RPTOR)[20]의 규제 관련 단백질
  • 결핵성 경화증 복합체(TSC)[18][20][26][27][28][29] 및
  • 카바모일-인산합성효소 2, 아스파레이트 트랜스카르바모일효소, 디히드로오타아제(CAD)[13]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000106615 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000028945 - 앙상블, 2017년 5월
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  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
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추가 읽기

외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.