니르마트렐비르/리토나비르

Nirmatrelvir/ritonavir
니르마트렐비르/리토나비르
니르마트렐비르
리토나비르
의 조합
니르마트렐비르항바이러스제
리토나비르CYP3A 억제제; 항바이러스제
임상자료
상호팍스로비드
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인 플러스a622005
라이센스 데이터
임신
카테고리
경로
행정부.		입으로
ATC코드
법적지위
법적지위
식별자
케그
ChEBI

팍스로비드(Paxlovid)라는 브랜드명으로 판매되는 니르마트렐비르/리토나비르(Nirmatrelvir/ritonavir)는 코로나19 치료제로 사용되는 공동 패키지 의약품입니다.[7][9][15]이것은 항바이러스제인 니르마트렐비르와 리토나비르를 함유하고 있으며 화이자가 개발했습니다.[7][9]둘 다 프로테아제 억제제입니다: 니르마트렐비르는 SARS-CoV-2 주 프로테아제를 억제하고, 리토나비르는 HIV-1 프로테아제를 억제하며, 또한 강력한 CYP3A 억제제입니다.[9][16]

니르마트렐비르/리토나비르의 부작용으로는 미각의 변화(디지우스증), 설사, 고혈압(고혈압), 근육통(근통) 등이 있습니다.[9]

2021년 12월, 니르마트렐비르/리토나비르는 코로나19 치료를 위해 미국 식품의약국(FDA)으로부터 긴급 사용 허가를 받았습니다.[11][17]그 달 말 영국에서,[18] 2022년 1월 유럽연합과 캐나다에서 승인되었습니다.[13][19][20]2023년 5월, 고위험 성인에 대한 FDA의 완전한 승인을 받았고, 12-18세의 어린이들은 여전히 EUA의 적용을 받았습니다.[12]

의료용

미국에서 니르마트렐비르/리토나비르는 입원 또는 사망을 포함한 심각한 코로나19로 진행할 위험이 높은 성인에서 경증에서 중등도의 코로나19 치료를 위해 사용됩니다.[9][12]코로나19의 사전노출 또는 사후노출 방지를 위한 권한은 없습니다.[10][12]

유럽 연합에서는 보조 산소가 필요하지 않고 심각한 COVID-19로 진행될 위험이 높은 성인의 COVID-19 치료를 위해 공동 패키지 의약품을 권장합니다.[13]

증상 발생 후 5일 이내에 투여할 경우 백신 미접종 고위험 성인의 입원 또는 사망에 대한 공동 패키지 약물의 효과는 약 88%(95%, 75–94%)[11][21]입니다.

금기사항

두 가지 주요 구성 요소 중 하나에 대한 과민성이 있는 사람과 신장 또는 간 기능이 심각하게 저하된 사람에게는 약물 사용이 금지됩니다.[11]특정 약물과의 병용 투여는 심각한, 때로는 치명적인 영향을 미칠 수 있습니다.[22]

임신

공동 포장된 약은 임신 중, 임신이 가능한 여성과 피임을 하지 않는 여성, 모유 수유 중인 여성에게는 권장되지 않습니다.[23]이러한 권장사항들은 동물 실험실 연구에서 같이 포장된 약을 다량 복용하는 것이 태아의 성장에 영향을 줄 수 있다는 것을 시사하기 때문입니다.[23]

임신 중에 니르마트렐비르를 사용하는 것에 대한 인체 데이터는 선천적 결함, 자발적 낙태(오산) 또는 부작용의 위험과 관련이 있습니다.또한 인간의 우유에 니르마트렐비르가 존재하는지, 우유 생산에 미치는 영향이나 유아에 대한 인간의 데이터는 없습니다.임신한 토끼의 경우 공동 포장된 약물의 허가된 인체 투여량보다 10배 높은 전신 노출로 태아의 체중 감소가 관찰되었습니다.수유중인 쥐의 자손에게서 일시적인 체중 감소가 관찰되었습니다.[11]

부작용

니르마트렐비르/리토나비르는 리토나비르에 의한 강력한 CYP3A 억제로 인해 잠재적으로 심각한 약물 상호작용 가능성이 높습니다.[9][16]

II-III EPIC-HR 단계 연구에서 관찰된 인과 관계에 관계없이 공동 포장된 약물의 부작용은 다음과 같습니다.[9][11][23] 즉, 소화불량(6% 대 위약의 경우 1% 대 2%), 설사(3% 대 위약의 경우 2%), 고혈압(1% 대 위약의 경우 1%), 근육통(1% 대 위약의 경우 1%).임상시험에서 2%의 사람들이 니르마트렐비르/리토나비르 부작용으로 치료를 중단한 반면, 위약군에서는 4%[9]가 치료를 중단했습니다.니르마트렐비르/리토나비르는 아직 조사 중이기 때문에 부작용이 아직 충분히 평가되지 않았고 완전히 알려지지 않았을 수도 있습니다.[16]

니르마트렐비르/리토나비르의 다른 부작용으로는 조절되지 않거나 진단되지 않은 HIV 감염자의 과민 반응, 간 독성 및 HIV 약물 내성 발달이 포함될 수 있습니다.[9][16]과민 반응(알레르기 반응)은 피부 발진, 두드러기, 삼킴 곤란, 호흡 곤란, 혈관 부종 및/또는 아나필락시스로 나타날 수 있습니다.[9][16]간 독성은 식욕 감퇴, 황달 (피부와 눈의 흰자가 노랗게 변함), 어두운 색의 소변, 창백한 색의 변, 가려운 피부, 복통과 같은 증상을 포함한 높은 트랜스아미나제와 임상적 간염으로 나타날 수 있습니다.[9][16]

상호작용

Paxlovid를 특정 약물과 함께 투여하는 것은 대조적인데, 제거를 위해 CYP3A에 의존하는 약물은 높은 농도로 인해 심각한 반응을 초래하거나, 두 주요 구성 요소의 혈중 농도 감소로 인해 바이러스 및 가능한 저항에 대한 효과 손실을 초래할 수 있는 강력한 CYP3A 유도제를 포함합니다.nce, 그중에서도.또한 병용 투여는 여러 약물의 농도에도 영향을 미쳐 때때로 용량을 변경하거나 주의 깊게 관찰해야 합니다.[11][23]이러한 약물의 대부분은 코로나19로 인한 고위험군에게 널리 처방되고 있습니다.[24]2022년 8월 긴급 승인이 연장됨에 따라 FDA는 팍스로비드를 처방하기 전에 가능한 약물 상호 작용 및 기타 환자 요인을 평가하는 데 도움이 되는 체크리스트를 업데이트했습니다. 여기에는 금지되거나 사용을 피하거나 보류해야 하거나 용량 조정 또는 특별 모니터링이 필요한 120개 이상의 약물이 포함됩니다.[25][11]

니르마트렐비르/리토나비르는 아세트아미노펜(파라세타몰;타이레놀)과 이부프로펜(모트린).[26]

약리학

니르마트렐비르는 SARS-CoV-2에 대한 약물의 항바이러스 활동을 담당하고, 리토나비르는 니르마트렐비르의 대사를 억제하여 활동을 강화합니다.[9][16]

약력학

니르마트렐비르는 SARS-CoV-2 주 단백질 분해효소pro(M, 3CL, nsp5 protease) 억제제인pro 반면 리토나비르는 HIV-1 단백질 분해효소 억제제이자 강력한 CYP3A 억제제입니다.[9][16]니르마트렐비르는 제형의 주요 활성제이며, 리토나비르는 니르마트렐비르의 대사를 억제하여 활성을 강화합니다.[9][16]리토나비르는 SARS-CoV-2에 대한 약물의 항바이러스 활동에 직접적으로 기여하거나 적극적이지 않습니다.[16][9]니르마트렐비르/리토나비르는 SARS-CoV-2 주 단백질 분해효소가 필수적인 SARS-CoV-2의 복제를 막음으로써 코로나19에 대항합니다.[9][16]

약동학

흡수.

리토나비르와 결합한 니르마트렐비르의 최대 농도 시간은 3.00시간(범위 1.02-6.00시간)이고 리토나비르의 최대 농도 시간은 3.98시간입니다.[9]건강한 개인에서 단일 용량(300mg 니르마트렐비르 및 100mg 리토나비르)을 투여한 후 리토나비르와 결합한 니르마트렐비르의 최대 농도는 2.21μg/mL인 반면 총 노출량은 23.01μg•h/mL입니다.[9]고지방 식사와 함께 니르마트렐비르/리토나비르를 복용하면 금식 상태에서 복용하는 것에 비해 니르마트렐비르(피크 농도는 15%, 총 노출량은 1.6% 증가)에 대한 노출이 완만하게 증가합니다.[9]

분배

리토나비르와 결합한 니르마트렐비르의 유통량(Vz/F)은 104.7L이고 리토나비르의 유통량은 112.4L입니다.[9]리토나비르와 결합한 니르마트렐비르의 혈액 대 혈장 비율은 0.60이고 리토나비르의 적혈구 대 혈장 비율은 0.14입니다.[9]리토나비르와 결합한 니르마트렐비르의 혈장 단백질 결합은 69%이고 리토나비르의 혈장 단백질 결합은 98~99%[9]입니다.

신진대사

니르마트렐비르는 주로 CYP3A의 대사 측면에서 기질입니다.[9]그러나 강력한 CYP3A4 억제제인 리토나비르와 결합하면 니르마트렐비르의 대사는 미미하고 대신 주로 신장 배설을 통해 제거됩니다.[9]리토나비르는 주로 간 대사에 의해 제거되는데, CYP3A4가 주요 효소이고, CYP2D6가 주요 효소입니다.[9]

탈락

리토나비르와 결합한 니르마트렐비르는 대변 35.3%, 소변 49.6%가 배설되며, 리토나비르는 대변 86.4%, 소변 11.3%가 배설됩니다.[9]

리토나비르와 결합한 니르마트렐비르의 구강청결제(CL/F)는 8.99이고 리토나비르의 구강청결제는 13.92입니다.[9]리토나비르와 결합한 니르마트렐비르의 제거 반감기는 (평균 ± SD) 6.05 ± 1.79시간인 반면 리토나비르의 제거 반감기는 6.15시간입니다.[9]니르마트렐비르의 반감기는 리토나비르와 결합하여 12시간마다 투여하기에 적합합니다.[9][16]

특정집단

나이나 성별에 따른 니르마트렐비르/리토나비르의 약동학은 평가되지 않았습니다.[9]니르마트렐비르/리토나비르에 대한 노출은 서양인보다 일본인에서 수치적으로 낮았지만 임상적으로 의미 있는 정도는 아니었습니다.[9]리토나비르와 결합된 니르마트렐비르의 피크 농도, 총 노출, 피크 농도까지의 시간 및 제거 반감기는 신장 장애인에서 중증도에 의존적으로 증가하지만,[9] 중등도 간 장애인에서는 증가하지 않습니다.[9]이 조합은 중증 간 장애를 가진 사람들을 대상으로 연구된 바가 없습니다.[9]

역사

니르마트렐비르는 고양이 코로나바이러스에 대항하여 2010년대 후반에 개발된 3C 유사 프로테아제 억제제 계열에 속하며, 리토나비르는 1980년대에 개발되어 1990년대부터 다른 프로테아제 억제제를 대사시키는 효소를 억제하기 위해 사용된 항레트로바이러스제입니다.

니르마트렐비르/리토나비르에 대한 미국 식품의약국(FDA)의 긴급사용 허가를 뒷받침하는 주요 데이터는 무작위 이중맹검인 EPIC-HR 시험에서 나온 것입니다.실험실에서 확인된 SARS-CoV-2 감염 진단과 함께 비입원 유증상자 성인의 치료를 위한 니르마트렐비르/리토나비르를 연구하는 위약 대조 임상 시험.[9][10][27]참여자들은 중증으로 진행될 위험인자가 사전에 지정된 만 18세 이상이거나, 사전에 지정된 만성질환 상태와 관계없이 만 60세 이상이었습니다.[10]코로나19 백신을 맞았거나 이전에 코로나19에 감염된 참가자는 없었습니다.[10]재판에서 측정된 주요 결과는 28일간의 추적 관찰 기간 동안 코로나19로 인해 입원했거나 어떠한 원인으로 사망한 사람들의 비율이었습니다.[10]EPIC-HR은 2021년 7월에 시작하여 2021년 12월에 완공되었습니다.[28]니르마트렐비르/리토나비르는 증상 발생 후 5일 이내에 치료를 받고 코로나19 치료용 단일클론항체 치료를 받지 않은 참가자 중 코로나19 관련 입원 또는 사망자의 비율을 위약 대비 88% 크게 감소시켰습니다.[10]2021년 12월 14일 화이자는 니르마트렐비르/리토나비르에 대한 임상 2/3상 연구에서 입원 또는 사망 위험이 감소했다고 발표했습니다.[29]

2021년 8월, 화이자는 EPIC-SR로 알려진 코로나19 표준 위험군을 대상으로 코로나19에 대한 니르마트렐비르/리토나비르의 임상 2/3상을 시작했습니다.[30][31]이 재판의 중간 결과는 2021년 12월에 발표되었고, 최종 결과는 2022년 6월에 발표되었습니다.[30]이 연구에서는 코로나19 관련 의료 방문이 크게 감소했음에도 불구하고 입원, 사망 위험이 통계적으로 유의하게 감소하거나 증상이 지속적으로 완화되지는 않았습니다.화이자는 이 연구에 등록을 중단했는데, 그 이유는 이 인구에서 매우 낮은 입원율과 사망률 때문입니다.[32]

2021년 12월, 니르마트렐비르/리토나비르는 코로나19 치료를 위해 미국 식품의약국(FDA)으로부터 긴급 사용 허가를 받았습니다.[11]12월 31일, 영국 의약품 및 건강관리제품규제청(MHRA)은 경증에서 중등도의 감염이 있고 질병이 악화될 위험이 높은 성인에게 리토나비르와 함께 니르마트렐비르의 사용을 승인했습니다.[33][18]

2022년 4월, 파노라마 시험은 코로나19 감염 치료를 위한 니르마트렐비르/리토나비르의 효과를 시험하기 시작할 것이라고 발표했습니다.[34]

니르마트렐비르/리토나비르는 EPIC-SR 시험에서 표준 위험군을 대상으로 코로나19 치료에 대한 평가를 받았습니다.[30][32]본 연구는 코로나19 증상의 지속적인 완화(치료: 13일(95% CI 12-15일), 위약: 13일(95% CI 11-14일)까지 시간을 단축하는 주요 목표를 달성하지 못했습니다.[30][32]또한 입원이나 사망의 위험에서 통계적으로 유의한 감소를 발견하지 못했습니다(치료: 5/576 [0.9%]; 위약: 10/569 [1.8%]; p > 0.05).[30][32]마찬가지로, 연구 결과는 중증 코로나19의 위험 인자가 하나 이상 있는 백신 접종 성인의 하위 집단에서 입원율 감소에 통계적으로 유의하지 않았습니다([30][32]치료: 3/361 [0.8%], 위약: 7/360 [1.9%], 57% 감소 – RR 0.43, 95% CI 0.11–1.64).그러나 이 실험에서 고위험군에 대한 EPIC-HR 연구에서 67% 감소한 것과 유사한 COVID-19 관련 의료 방문이 통계적으로 유의하게 62% 감소한 것으로 나타났습니다.[30][32]EPIC-SR 등록은 이 인구의 낮은 입원율과 사망률 때문에 중단되었습니다.[30][32]

2023년 5월, 니르마트렐비르/리토나비르는 입원 또는 사망을 포함한 심각한 코로나19로 진행할 위험이 높은 성인의 경증에서 중등도의 코로나19 치료에 대한 FDA 승인을 받았습니다.12-18세의 어린이들은 여전히 2021년 EUA에 포함되었습니다.[12]

사회와 문화

법적지위

캐나다

캐나다 보건부는 2022년 1월 공동 패키지 의약품의 사용을 승인했습니다.[19][6][35][36]

중국

2022년 2월, 중국은 코로나19가 경증에서 중등증으로 진행될 위험이 높은 성인의 치료를 위한 약을 승인했습니다.[37]

유럽 연합

유럽의약품청(EMA)은 2021년 12월 16일 EU에서 코로나19 치료를 위한 공동 패키지 의약품의 사용에 대한 지침을 발표했습니다.[23]

이스라엘

이스라엘 보건부는 2021년 12월 26일 공동 패키지 의약품의 사용을 승인했습니다.[38]

싱가포르

싱가포르 보건 과학청은 2022년 2월 성인 치료를 위한 공동 패키지 의약품의 사용을 승인했습니다.[39]

대한민국.

대한민국은 2021년 12월 27일 공동 패키지 의약품의 사용을 승인했습니다.[40]

영국

팍스로비드는 국민건강서비스(NHS)를 통해 처방전이 제공되며, 가장 위험이 높은 집단에 속한다고 간주되는 사람들에게만 제공됩니다.[41]

미국

2021년 11월 16일 화이자는 미국 식품의약국(FDA)에 공동 포장 의약품에 대한 긴급 사용 허가 신청서를 제출했습니다.[42][43][44]2021년 12월 22일, 코로나19에 감염되어 위험에 처한 12세 이상의 사람들을 대상으로 허가가 내려졌습니다.[10][15][45]

제조업

화이자는 공동 포장 의약품 제조를 위한 출시 시설로 프라이부르크에 있는 최대 경구용 정제 공장을 선정했습니다.[46]공동 패키지 의약품의 새로운 부분인 니르마트렐비르는 미국에서 처음 개발되었으며, 초기에는 임상시험을 지원하기 위해 코네티컷주 그로튼에서 소량으로 제조되었으나, 독일 프라이부르크 공장에서 공동 패키지 의약품을 산업적 규모로 대량 생산하는 방법을 고안하는 역할을 담당했습니다.[47][46]화이자는 이탈리아 아스콜리 피케노에 있는 또 다른 공장을 선정해 프라이부르크 공장의 정제를 물집 팩으로 포장하는 일을 도왔습니다.[48]

경제학

독일 정부는 2021년 12월 100만 회분을 주문했지만, 2022년 8월까지 도매상이 약국에 납품한 물량은 4만 3천여 회에 불과했습니다.독일에서 팍스로비드는 의사들을 통해서만 처방이 되는데 독일 의사들은 그것을 처방하는 것을 꺼려왔습니다.따라서 보건 장관 Karl Lauterbach는 일반 의료인들이 5개의 팍스로비드 과정을 보유하고 환자들에게 직접 제공할 수 있으며 처방전은 15유로로 보상될 것이며 모든 요양원은 팍스로비드 담당자뿐만 아니라 백신 접종 담당자를 임명해야 한다고 결정했습니다.2022년 8월 현재 독일 주치의들이 따르고 있는 치료 지침은 2022년 2월 이후 업데이트되지 않았으며 백신 미접종 위험 환자, 즉 소수의 사람들에게만 팍스로비드를 권고하고 있습니다.[49]

2022년 4월 기준으로 미국은 총 2천만 개의 팍스로비드 코스를 주문했습니다.[50]2022년 7월 기준으로 미국 보건복지부는 사람들이 약국, 지역 보건소, 장기 요양 시설 등 바이러스 양성 반응이 나오는 즉시 팩슬로비드를 받을 수 있는 최소 2,200개의 사이트를 설치했습니다.[45]2022년 7월 미국 FDA는 주 허가를 받은 약사가 중증으로 진행될 위험이 높은 코로나19 환자에게 처방할 수 있도록 허용했습니다.[51]

2022년 12월, 중국이 코로나 제로 정책을 포기한 후 팍스로비드가 품귀현상을 빚자 중국의 권력층과 엘리트층은 앞다퉈 팍스로비드를 구매해 귀중한 선물로 줬습니다.[52]

브랜드명

아스트리카가 생산하는 프리모비르와 아지스타가 생산하는 팍시스타는 인도에서 제조 및 유통되는 제네릭 버전입니다.[53][54]

아이버멕틴과 비교

자세한 정보:코로나19 범유행 기간 중 이버멕틴

팍스로비드가 항기생충제 이버멕틴의 재포장된 버전이라고 또는 팍스로비드가 단백질 분해효소 억제제로서 이버멕틴과 같다고 거짓 주장되기도 합니다.[55][56]이버멕틴은 코로나19 치료제로 허위[57] 홍보되었습니다.때때로 "Pizermectin"이라는 별명을 사용하는 그러한 주장은 [58]약물의[55] 작용 메커니즘과 화이자가 이버멕틴의 이점에 대한 정보를 억제하고 있다는 주장 사이의 표면적인 유사성에서 비롯됩니다.[56]

조사.

리바운드

원 EPIC-HR 임상시험 데이터(델타 변이)를 추가로 분석한 결과, 치료군과 위약군 모두 약 2%에서 5일 치료 후 대증적 반등을 경험한 것으로 나타났는데, 이는 다시 병을 느끼고 음성 판정 후 다시 양성 반응(항원 검사 및 PCR 검사)을 보인 것을 의미합니다.[59]반발력이 있는 사람들은 직장이나 학교로 돌아갈 수 없기 때문에 이것은 중요합니다.정확한 원인은 밝혀지지 않았지만, 약이 닿지 않는 조직의 저류, 즉 재감염 때문이라는 추측이 나오고 있습니다.2022년 5월 화이자는 이 치료를 반복할 것을 제안했지만 FDA는 이득이 있다는 증거가 없다고 밝혔습니다.[60][61]

2022년 코로나19 재발 환자 10명에 대한 미국 사례 보고서에 따르면 재발 시 바이러스 부하가 초기 감염 시 수준과 유사하며 2차 전파를 일으킬 수 있을 정도로 높습니다.[62]조 바이든 대통령과 질 바이든 영부인, 앤서니 파우치,[60] 피터 호테즈, 로셸 월렌스키[63] 등이 반등을 경험한 것으로 알려졌습니다.2022년 6월 현재 화이자는 오미크론 변종이 유통되는 동안 EPIC-SR(표준 위험)이라고 부르는 새로운 시험에서 이 현상을 연구하고 있습니다.[62][needs update]

2022년 7월 현재 임상 상황에서 팍스로비드 약물 내성 SARS-CoV-2가 관찰되지 않았습니다.[64]실험실 조건에서 바이러스 내성 키메라(Vesicular Stomatitis Virus, VSV)의 엔지니어링은 2022년 7월 공식 동료 검토 없이 발표되었습니다.[65]2022년 11월 현재, 팍스로비드 내성을 유발할 수 있는 여러 경로가 시험관 내에서 입증되었습니다.[66]

참고문헌

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