발록사비르 마르복실

Baloxavir marboxil
발록사비르 마르복실
Baloxavir marboxil.svg
임상 데이터
상호소플루자
기타 이름BXM(S-033188), BXA(S-033447)
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa618062
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.
입으로
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • CA: ℞만
  • 다음과 같습니다US. §만의 [4]
  • EU: Rx 전용
  • 일반 : ( (처방만)
식별자
  • ({(12aR)-12-[(11S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티핀-11-일]-6,8-다이옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-1,4]피리지노[4]
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
화학 및 물리 데이터
공식C27H23F2N3O7S
몰 질량571.55 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(OCOC(C(C=C1)=O)=C(N1N([C@H]2C3=CC=C3SCC4=C(F)C(F)=CC=C24)[C@5H]조직
  • InChI=1S/C27H23F2N3O7S/c1-36-27(35)39-14-38-25-19(33)8-9-31-24(25)26(34)30-10-11-37-12-21)(3032-156-1828)
  • 키: RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N

발록사비르 마르복실(BXM)은 Xofluza라는 상표명으로 판매되며 인플루엔자 A와 인플루엔자 [4]B 독감의 치료를 위한 항바이러스제이다.2018년 [6][7][8]일본과 미국에서 모두 의료용으로 승인되었으며,[4] 1회 복용량으로 경구 복용하고 있다.그것은 독감 증상의 지속 시간을 하루 정도 줄일 수 있지만,[9] 그것을 비효율적으로 만드는 내성 돌연변이를 선택하는 경향이 있다.

발록사비르 마르복실은 프로드러그 전략으로 개발되었으며, 그 신진대사는 활성제인 발록사비르산(BXA)을 방출한다.그리고 나서 BXA는 인플루엔자 바이러스[10]수명 주기에 필수적인 과정인 중합효소 복합체에 의한 " 포착"에 사용되는 인플루엔자 바이러스의 캡 의존성 핵산가수분해효소 활성을 목표로 효소 억제제 역할을 한다.

발록사비르 마르복실의 가장 흔한 부작용은 설사, 기관지염, 메스꺼움, 축농증, [11]두통이다.

미국 식품의약국(FDA)은 이 약을 [12]1등급 의약품으로 간주하고 있다.

의료 용도

발록사비르 마르복실(Baloxavir marboxil)은 12세 이상 [13]이 감염의 증상을 [13][14]48시간 이상 나타내지 않는 인플루엔자 약물[13][4]항바이러스제이다.48시간 후에 투여된 발록사비르 마르복실(baloxavir marboxil)의 효능은 아직 [13]검증되지 않았다.

2019년 10월, FDA는 인플루엔자 [8]합병증 위험이 있는 12세 이상 사람들의 급성, 복잡하지 않은 인플루엔자 치료에 대한 업데이트된 지표를 승인했다.

2020년 11월 FDA는 독감에 걸린 [11]개인과 접촉한 후 12세 이상 인플루엔자(독감)의 사후 노출 예방을 포함하는 업데이트된 표시를 승인했다.

이용 가능한 폼

발록사비르 마르복실은 정제 형태와 물에 [11]섞기 위한 과립 형태로 제공됩니다.

저항

2단계 임상시험에서 발록사비르 수용체 2.2%, 3단계 임상시험에서 발록사비르 수용체 약 10%에서 이소류신-38의 치환을 나타내는 중합효소 단백질 변이, 특히 I38T, I38M, I38f [15]돌연변이 때문에 감염 인플루엔자 균주가 약물에 대한 내성을 얻었다.환자에게 나타나는 내성에 대한 지속적인 연구와 임상적 우려가 이 [16][17][18]약물에 대한 치료에 대한 반응이다.

금지 사항

발록사비르 마르복실은 유제품, 칼슘 강화 음료 또는 칼슘, 철, 마그네슘,[11] 셀레늄, 알루미늄 또는 아연을 포함한 설사약, 제산제 또는 경구 보충제와 함께 투여해서는 안 됩니다.

부작용

발록사비르 마르복실 1회 투여 후 나타나는 일반적인 부작용에는 설사, 기관지염, 감기, 두통, [4][14][6]메스꺼움이 포함된다.발록사비르를 투여받은 사람 중 21%, 위약을 투여받은 사람 중 25%, 오셀타미비르를 [15]투여받은 사람 중 25%에서 부작용은 보고되었다.

작용 메커니즘

발록사비르 마르복실은 인플루엔자 치료제, 구체적으로는 인플루엔자 바이러스의 캡의존성 엔도핵산가수분해효소 활성을 표적으로 하는 효소 억제제이며, 이는 바이러스 중합효소 [19]복합체의 활성 중 하나이다.특히, 그것은 바이러스가 숙주 세포 RNA 전사물로부터 짧은 캡 프라이머를 유도하는 캡 [medical citation needed]스내핑으로 알려진 과정을 억제하고, 그 후 필요한 바이러스 mRNA의 [20]중합효소 촉매 합성에 사용된다.중합효소 서브유닛은 5' 캡에서 숙주 pre-mRNA에 결합하고, 중합효소의 엔도핵산가수분해효소 활성은 "10-13 뉴클레오티드 [medical citation needed]이후"의 분열을 촉매한다.따라서 그 메커니즘은 오셀타미비르,[20] 자나미비르 등의 뉴라미니다아제 억제제와는 다르다.

화학

발록사비르 마르복실(Baloxavir marboxil)은 다환계 치환 피리돈 유도체로, 동사가 이를 발견한 시오노기 및 주식회사(이하 주식회사)에 의해 여러 가지 화학적 합성이 보고되고 있으며, 2016년부터 2019년 사이에 일본 특허 문헌에 여러 번 게재되어 있어 그 통찰을 제공하고 있다.사용 [21][22][23][24][25]중일 수 있는 산업용 합성 경로.

발록사비르산(BXA) 또는 단순히 발록사비르, 활성 부분[26]

BXM(Baloxavir marboxil)은 혈액,[27][28][29] 간 및 소장의 내강세포에서 BXM의 가수분해가 아릴아세트아미드탈아세틸라아제에 의해 촉매되기 때문에 활성제인 BXA(Baloxavir acid)가 생체 내에서 빠르게 방출되는 프로드러그이다.시오노기 등이 발견·개발(미국채택명(USAN) 이전) 중 간행물에 사용한 BXM과 BXA의 복합번호는 각각 S-033188과 S-033447이었다.[30]특허 문헌의 리뷰에서 보고된 바와 같이, 상기 이미지의 왼쪽 아래 모서리에 표시된 프로드러그의 탄산 에스테르(탄산염) 부분은 클로로메틸 [27][31]탄산메틸로 처리하여 후기 2-히드록시-4-피리돈 전구체의 발견 및 개발 연구 중에 제조되었다.

승인.

BXM은 일본 제약회사시오노기와 스위스로체 [32]AG가 시장을 위해 개발했다.시오노기 연구보고서에 BXM과 BXA가 기재된 명칭은 각각 S-033188과 S-033447이다.

일본의 후생성 노정국(JMHLW)과 미국 식품 의약국(FDA)baloxavir marboxil의 혜택의 증거와 복잡하지 않은 신종 플루에 걸린 것으로 성인 환자와 소아과 환자에서 2임상 실험(재판 1, 1518T0821과 재판 2, NCT02954354[33])[4]1119년 환자들이 참여한에 대한 부작용에 따라 승인했다.[14][34][더 나은 공급원이 필요하][검증 필요한]두 시험 모두 일본의 임상 사이트와 환자를 포함했고, 임상 2는 미국에서 [4][14]임상 위치를 추가했다.

2018년 9월 현재, 단계 III 무작위 대조 실험의 유일한 보고서에서 발록사비르는 위약 치료 그룹과 비교하여 건강한 외래 환자의 인플루엔자 증상 지속 시간을 약 하루 줄였으며, 오셀타미비르 치료 [14]그룹에 비견되었다.환자 그룹에서 발록사비르가 시작된 후 첫날, 오셀타미비르 또는 플라시보 그룹의 환자보다 바이러스 부하가 더 감소했지만, 5일 후 발록사비르 1회 복용량의 바이러스 부하에 대한 영향은 5일 동안의 완전한 오셀타미 투여 후 관찰된 효과와 구별할 수 없었다.치료 그룹에 [15][verification needed]속하는 바이러스.

발록사비르 마르복실은 2018년 [35][better source needed]2월 일본에서 판매가 승인되었습니다.2018년 10월, FDA는 [6][7]48시간 이내에 증상이 나타난 12세 이상 사람들의 급성 비복잡성 인플루엔자 치료를 승인했다.발록사비르 마르복실 FDA 신청은 미국에서 우선심사를 받았으며,[6][7] 2018년 10월 주식회사 시오노기에 Xofluza 승인을 받았다.특히 FDA는 인플루엔자 관련 [36]합병증에 걸릴 위험이 높은 사람들에게 발록사비르 마르복실 사용을 승인했다.2019년 10월, FDA는 인플루엔자 [8]합병증 위험이 있는 12세 이상 사람들의 급성, 복잡하지 않은 인플루엔자 치료에 대한 업데이트된 지표를 승인했다.2020년 11월 FDA는 독감에 걸린 [11]개인과 접촉한 후 12세 이상 인플루엔자(독감)의 사후 노출 예방을 포함하는 업데이트된 표시를 승인했다.

발록사비르 마르복실은 2020년 [1]2월 호주에서 의료용으로 승인되었다.

단일 경구 용량으로 복용한 항바이러스제인 발록사비르 마르복실의 안전성과 효능은 참가자들이 독감 [6]증상 발생 후 48시간 이내에 발록사비르 마르복실, 위약 또는 다른 항바이러스 독감 치료를 받도록 할당된 1,832명의 피험자를 대상으로 한 두 번의 무작위 대조 임상 시험에서 입증되었다.두 실험 모두에서 발록사비르 마르복실로 치료된 피험자는 [6]위약을 복용한 피험자에 비해 증상 완화에 걸리는 시간이 짧았다.2차 시험에서는 발록사비르 마르복실을 맞은 피험자와 다른 독감 [6]치료를 받은 피험자 간에 증상 완화 시간에는 차이가 없었다.

독감 후 피폭 예방을 위한 발록사비르 마르복실의 안전성과 효능은 12세 이상 607명의 환자가 가정에서 인플루엔자에 노출된 경우 1회 복용량의 발록사비르 마르복실 또는 [11]1회 복용량의 플라시보를 투여받은 무작위 이중 블라인드 대조 실험으로 뒷받침된다.이들 607명의 피험자 중 303명은 발록사비르 마르복실을, 304명은 [11]위약을 투여받았다.이 실험의 주된 끝점은 인플루엔자 바이러스에 감염되어 발열과 [11]적어도 하나의 호흡기 증상을 보이는 피험자의 비율이었다.발록사비르 마르복실을 투여받은 사람 중 1%의 피험자가 이러한 기준을 충족한 반면, 임상시험을 [11]위해 위약을 투여받은 피험자는 13%였다.

발록사비르 마르복실은 2021년 [5]1월 유럽연합에서 의료용으로 승인되었다.

조사.

COVID-19에 대해 연구 중이지만 2020년 [37][38]4월 8일 현재 사용을 뒷받침하는 공개된 증거는 없다.

레퍼런스

  1. ^ a b c "Xofluza Australian prescription medicine decision summary". Therapeutic Goods Administration (TGA). 2 March 2020. Retrieved 16 August 2020.
  2. ^ "Xofluza Product information". Health Canada. 25 April 2012. Retrieved 29 May 2022.
  3. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Xofluza". Health Canada. 23 October 2014. Retrieved 29 May 2022.
  4. ^ a b c d e f g "Xofluza- baloxavir marboxil tablet, film coated". DailyMed. 28 October 2019. Retrieved 9 January 2020.
  5. ^ a b "Xofluza EPAR". European Medicines Agency (EMA). 9 November 2020. Retrieved 25 January 2021.
  6. ^ a b c d e f g "FDA approves new drug to treat influenza". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 24 October 2018. Archived from the original on 24 October 2019. Retrieved 23 October 2019. Public Domain 이 문서에는 퍼블릭 도메인에 있는 이 소스로부터의 텍스트가 포함되어 있습니다..
  7. ^ a b c "Drug Approval Package: Xofluza Film-Coated Tablets (Baloxavir marboxil)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 7 December 2018. Retrieved 10 May 2020.
  8. ^ a b c "FDA Approval Package for 210854Orig1s001" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 16 October 2019. Public Domain 이 문서에는 퍼블릭 도메인에 있는 이 소스로부터의 텍스트가 포함되어 있습니다..
  9. ^ "Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza: Mechanism of Action & Side Effects". Huateng Pharma. Retrieved 29 May 2020.
  10. ^ Noshi T, Kitano M, Taniguchi K, et al. (December 2018). "In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit". Antiviral Res. 160: 109–117. doi:10.1016/j.antiviral.2018.10.008. PMID 30316915.
  11. ^ a b c d e f g h i "FDA Expands Approval of Influenza Treatment to Post-Exposure Prevention". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 23 November 2020. Retrieved 23 November 2020. Public Domain 이 문서에는 퍼블릭 도메인에 있는 이 소스로부터의 텍스트가 포함되어 있습니다..
  12. ^ New Drug Therapy Approvals 2018 (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Report). January 2019. Retrieved 16 September 2020.
  13. ^ a b c d "Baloxavir Marboxil Monograph for Professionals". Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. 19 August 2019. Retrieved 9 January 2020.
  14. ^ a b c d e Food and Drug Administration (23 July 2019). "Drug Trial Snapshot: Xofluza". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Retrieved 7 January 2020. Public Domain 이 문서에는 퍼블릭 도메인에 있는 이 소스로부터의 텍스트가 포함되어 있습니다..
  15. ^ a b c Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al. (September 2018). "Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents". N. Engl. J. Med. 379 (10): 913–923. doi:10.1056/NEJMoa1716197. PMID 30184455. S2CID 52173453.
  16. ^ "Roche's flu med Xofluza drives drug resistance and may be a bad choice for kids, study says". FiercePharma. 26 November 2019.
  17. ^ "New flu drug drives drug resistance in influenza viruses". EurekAlert!.
  18. ^ Imai M, Yamashita M, Sakai-Tagawa Y, et al. (January 2020). "Influenza A variants with reduced susceptibility to baloxavir isolated from Japanese patients are fit and transmit through respiratory droplets". Nature Microbiology. 5 (1): 27–33. doi:10.1038/s41564-019-0609-0. PMID 31768027. S2CID 208279215.
  19. ^ Eisfeld AJ, Neumann G, Kawaoka Y (January 2015). "At the centre: influenza A virus ribonucleoproteins". Nature Reviews. Microbiology. 13 (1): 28–41. doi:10.1038/nrmicro3367. PMC 5619696. PMID 25417656.
  20. ^ a b O'Hanlon, Ryan; Shaw, Megan L. (April 2019). "Baloxavir marboxil: the new influenza drug on the market". Current Opinion in Virology. 35: 14–18. doi:10.1016/j.coviro.2019.01.006. ISSN 1879-6265. PMID 30852344. S2CID 73726080.
  21. ^ WO 2019070059, 오카모토K, 우에노T, 하토Y, 하코기T, 마지마S, 「치환 다환 피리돈 유도체의 입체선택적 조제 방법」을 일본 시오노기에 할당.
  22. ^ JPWO 2018030463, 카와이M, 토미타K, 아키야마T, 오카노A, 미야가와M, "다환식 피리돈 유도체를 캡의존성 엔도핵산가수분해효소(CEN) 억제제로 함유하는 의약품 조성물" 2017년 발행, 시오노기(주)에 할당.
  23. ^ JPWO 2017221869, 시바하라S, 후쿠이N, 마키T, 「다환식 피리돈 유도체, 결정 및 그 제조 방법」은, 2017년에 일본 시오노기 주식회사에 할당.
  24. ^ JPWO 2016175224, 카와이M, 토미타K, 아키야마T, 오카노A, 미야가와M, "CEN(cap-dependent endonuclease) 억제제로서의 다환식 피리돈 유도체 준비"는 2016년 일본 시오노기에 할당되었다.
  25. ^ CN 108440564, Zhu X, Jiang W, "치환 다환식 카르바모일피리돈 유도체 및 그 프로드러그 제조 과정"은 2018년 발행되었다.
  26. ^ PubChem의 CID 124081876.2021-07-28에 접속.
  27. ^ a b Hughes DL (21 June 2019). "Review of the Patent Literature: Synthesis and Final Forms of Antiviral Drugs Tecovirimat and Baloxavir Marboxil". Organic Process Research & Development. 23 (7): 1298–1307. doi:10.1021/acs.oprd.9b00144. S2CID 197172102.
  28. ^ Yoshino R, Yasuo N, Sekijima M (November 2019). "Molecular Dynamics Simulation reveals the mechanism by which the Influenza Cap-dependent Endonuclease acquires resistance against Baloxavir marboxil". Scientific Reports. 9 (1): 17464. Bibcode:2019NatSR...917464Y. doi:10.1038/s41598-019-53945-1. PMC 6877583. PMID 31767949.
  29. ^ Kawaguchi N, Koshimichi H, Ishibashi T, Wajima T (November 2018). "Evaluation of Drug-Drug Interaction Potential between Baloxavir Marboxil and Oseltamivir in Healthy Subjects". Clinical Drug Investigation. 38 (11): 1053–1060. doi:10.1007/s40261-018-0697-2. PMID 30203386.
  30. ^ Yang J, Huang Y, Liu S (May 2019). "Investigational antiviral therapies for the treatment of influenza". Expert Opinion on Investigational Drugs. 28 (5): 481–488. doi:10.1080/13543784.2019.1606210. PMID 31018720. S2CID 131775842.
  31. ^ "Baloxavir Marboxil". Pharmaceutical Substances.
  32. ^ Branswell H (27 June 2018). "A flu drug — shown to reduce the duration of symptoms — could upend treatment in U.S.". Stat.
  33. ^ 임상시험번호 NCT02954354 - "S-033188(발록사비르 마르복실)과 기타 건강인플루엔자 환자(CAPSTON 1)의 플라시보 또는 오셀타미비르 비교 연구" (ClinicalTrials.gov )
  34. ^ Otake T (24 February 2018). "One-dose flu drug Xofluza gets nod from health ministry". Japan Times Online.
  35. ^ "Xofluza (Baloxavir Marboxil) Tablets 10mg/20mg Approved For The Treatment Of Influenza Types A And B In Japan" (Press release). Shionogi & Co., Ltd. 23 February 2018 – via publicnow.com.
  36. ^ "Genentech Announces FDA Approval of Xofluza (Baloxavir Marboxil) for People at High Risk of Developing Influenza-Related Complications" (Press release). Genentech. 17 October 2019. Archived from the original on 24 October 2019. Retrieved 23 October 2019 – via Business Wire.
  37. ^ "Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Updated 4/3/2020". ASHP. Retrieved 7 April 2020.
  38. ^ "Coronavirus COVID-19 (SARS-CoV-2)". Johns Hopkins ABX Guide. Retrieved 12 April 2020.

추가 정보

외부 링크