플레코나릴

Pleconaril
플레코나릴
Pleconaril.svg
Pleconaril ball-and-stick model.png
임상자료
경로:
행정		구강, 인트라나스탈
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • ?
약동학 데이터
생체이용가능성70%(도덕)
단백질 결합>99%
신진대사간체
배설<1% 소변에서 변하지 않은 채 배설됨
식별자
  • 3-{3,5-메틸에틸-4-[3-(3-메틸이소산사졸-5-yl)프로폭시]
    페닐}-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸레
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
켐벨
PDB 리간드
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.208.947 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C18H18F3N3O3
어금질량381.355 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • FC(F)c1nc(no1)c3cc(c(OCCc2onc(c2)c)c(c3)C)c
  • InChI=1S/C18H18F3N3O3/c1-10-7-13(16-22-17(27-24-16)18(19,20)21)8-11(2)15(10)25-6-4-5-14-9-12(3)23-26-14/h7-9H,4-6H2,1-3H3 checkY
  • 키:KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N checkY
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플레코나릴(Picovir[1])은 스크링플로가 피코나바이러스 호흡기 감염에 노출된 환자의 천식 악화 및 일반적인 감기 증상을 예방하기 위해 개발하던 항바이러스제다.[2] 구강이나 인트라나로 투여되는 플레코나릴은 엔테로바이러스[3], 라이노바이러스 등 피코르나비르과 계열의 바이러스에 대해 활발히 활동하고 있다.[4] 위험한 장내 바이러스 D68에 대한 유용한 활동을 보여주었다.[5]

역사

플레코나릴은 원래 사노피-아벤티스에 의해 개발되었고, 1997년에 비로파르마에게 면허를 주었다. ViroPharma는 그것을 더 발전시켰고, 2001년에 미국 식품의약국에 신약 응용 프로그램을 제출했다. 이 신청은 안전상의 문제를 이유로 거부되었고, ViroPharma는 2003년에 Schering-Plough에 재허가를 받았다. 2단계 임상시험은 2007년에 완료되었다.[2] 흔한 감기 증상과 천식 합병증의 치료를 위해 플리코나일 내 스프레이가 임상 2상에 도달했다. 그러나 결과는 아직 보고되지 않았다.[6]

작용기전

장내 바이러스의 경우 플레코나릴은 바이러스가 RNA를 노출하지 못하게 하고, 라이노바이러스의 경우 플레코나릴은 바이러스가 숙주세포에 달라붙는 것을 막는다.[7] 인간 라이노바이러스(HRV)는 VP1-VP4라는 네 가지 구조 단백질을 포함하고 있다. 단백질 VP1, VP2, VP3은 좌초된 8개의 항병렬 β-바렐이다. VP4는 바이러스 캡시드 내부 표면에 확장된 폴리펩타이드 체인이다.[8] 플레코나릴은 VP1 단백질의 소수성 주머니에 결합한다. 플레코나릴은 바이러스 어셈블리에서 바이러스 입자와 연관되도록 보여졌다.[9] 비동결제를 통해 소수성 상호작용 화합물은 소수성 포켓에 결합할 수 있다.[10] Tyr152와 Val191 위치에 있는 아미노산은 VP1 약물 결합 주머니의 일부분이다.[8]

이 이미지는 인간 라이노바이러스의 베타 시트와 알파 헬리코스를 보여주는 JMOL에서 만들어졌다. VP1 단백질의 소수성 주머니에 내장된 분자는 플레코나릴이다.

콕사키에바이러스에서 플레코나릴 효율성은 소수성 주머니에서 1092 위치에 있는 아미노산과 CVB3의 민감성과 상관관계가 있다.[11] 아미노산 1092는 캡시드 바인더의 중앙 링에 근접해 있다.[12] 소수성 주머니에서 플리코나릴의 결합은 순응적인 변화를 일으키는데, 이것은 처녀의 경직성을 증가시키고 처녀의 수용체와 상호작용하는 능력을 감소시킨다.[13] 약은 VP1의 입구 포켓에 가까운 메틸리스옥사졸 링, 주머니 끝에 있는 3플루로메틸옥사디아졸 링, 주머니 중앙에 있는 페닐 링과 결합한다.[6]

임상시험

무작위화된 이중 장님 플라시보 치료의 결과는 플레코나릴 치료법이 피코나비루스로 인한 감기로 고통 받는 환자에게 도움이 될 수 있다는 것을 발견했다.[14] 이 연구의 참가자들은 캐나다와 미국에서 온 건강한 성인들로, 시험 등록 후 24시간 이내에 발생한 자가 진단 감기를 가지고 있었다. 참가자들에게 무작위로 위약이나 200mg 알약 2개를 주어 매일 3회씩 5일간 복용하게 했다. 흡수를 늘리기 위해서는 식사 후에 복용하는 것이 좋다.[14] 참가자들은 플레코나릴의 효과를 모니터링하기 위해 자신의 증상의 심각성을 기록했고 등록 당일인 3일차, 6일차, 18일차에 코 점막 샘플이 입수되었다. 두 연구에는 총 2096명이 참여했으며 90% 이상(1945년)이 재판을 마쳤다. 참가자가 재판을 끝내지 못한 가장 흔한 이유는 불리한 사건이었다. 플레코나릴 치료는 코의 바람, 수면 장애, 감기약 사용의 감소를 보여주었다.[14]

또 다른 연구는 세포 배양 내 바이러스 격리 중 87% 이상이 플리코나릴에 의해 억제되었다는 것을 보여주었다.[9] 위약군 0.7%, 평형군 10.7%에서 바이러스 변형이 검출됐다. 둘 중 하나는 세포 배양에 내성이 있는 바이러스를 가진 플라시보 그룹으로부터 분리한다. 다른 변종은 그 약에 걸리기 쉽다. 플레코나릴 그룹은 21개의 바이러스 변종을 가지고 있었는데, 그것은 여전히 취약한 상태를 유지했다. 7명의 플레코나일 환자들에게서 저항성 균주가 발견되었다.[9]

플레코나릴의 인트라나 제형을 사용한 2단계 연구는 라이노바이러스 양성 감기를 가진 참가자의 비율과 천식 악화 참여자의 비율과 라이노바이러스 양성 PCR에 대한 통계적으로 유의한 결과를 보여주지 못했다.[15]

저항

인간 라이노비루스에서는 152와 191위치의 아미노산 돌연변이가 플레코나릴의 효율을 떨어뜨린다. 저항성 HRV는 위치 152에 페닐알라닌, 위치 191에 루신을 가지고 있다. 시험관내 연구는 평상에 대한 저항성이 나타날 수 있다는 것을 보여주었다. 플레코나릴에 대한 야생형 저항 주파수는 약 5×10이었다−5. 콕사키에바이러스 B3(CVB3) 변종 낸시와 다른 돌연변이는 VP1의 Ile1092->Leu1092->Met 1092 위치에서 아미노산 대체물을 운반한다. 일레->류 돌연변이는 플레코나릴에 완전한 저항을 일으킨다. 연구 결과 플레코나릴에 대한 CVB3의 저항은 중심 페닐 그룹의 대체에 의해 극복될 수 있다는 것을 발견했다. 메틸과 브로민 대체물은 민감하고 저항적인 변종에 대한 플레코나릴 활성의 증가를 유발했다. 소수성 주머니의 아미노산 대체물과 바이러스 캡시드 단백질의 수용체 결합 부위는 캡시드 결합 항바이러스제의 민감도에 대한 효과가 있는 것으로 나타났다.[6]

플레코나릴 부작용

미국 식품의약국(FDA)은 2002년 부작용 때문에 플리코나릴을 거부했었다. 가장 일반적으로 보고된 부작용은 가벼운 두통, 설사, 메스꺼움이었다.[14] 어떤 여성들은 생리 중에 발견되는 증상을 가지고 있었다. 월경 부정은 경구 피임약을 사용한 여성 치료제 320개 중 3.5%, 위약 치료제 291개 중 여성 치료제 치료제 중 어느 것도 보고되지 않았다.[14] 임상시험에서 두 여성은 사이토크롬 P-450 3A 효소의 활성화로 호르몬 분비를 방해하는 약으로 임신을 하게 되었다. 다른 환자들은 고통스러운 코 염증을 묘사했다.[16]

참조

  1. ^ "Pharma News - Latest Pharma & Pharmaceutical news & updates".
  2. ^ a b "Effects of Pleconaril Nasal Spray on Common Cold Symptoms and Asthma Exacerbations Following Rhinovirus Exposure (Study P04295AM2)". ClinicalTrials.gov. U.S. National Institutes of Health. March 2007. Retrieved 2007-04-10.
  3. ^ Pevear D, Tull T, Seipel M, Groarke J (1999). "Activity of pleconaril against enteroviruses". Antimicrob Agents Chemother. 43 (9): 2109–15. doi:10.1128/AAC.43.9.2109. PMC 89431. PMID 10471549.
  4. ^ Ronald B. Turner; J. Owen Hendley (2005). "Virucidal hand treatments for prevention of rhinovirus infection". J Antimicrob Chemother. 56 (5): 805–807. doi:10.1093/jac/dki329. PMID 16159927.
  5. ^ Liu, Y; et al. (2015). "Structure and inhibition of EV-D68, a virus that causes respiratory illness in children". Science. 347 (6217): 71–74. Bibcode:2015Sci...347...71L. doi:10.1126/science.1261962. PMC 4307789. PMID 25554786.
  6. ^ a b c Schmidtke, Michaela; Wutzler, Peter; Zieger, Romy; Riabova, Olga B.; Makarov, Vadim A. (2009). "New pleconaril and [(biphenyloxy)propyl]isoxazole derivatives with substitutions in the central ring exhibit antiviral activity against pleconaril-resistant coxsackievirus B3". Antiviral Research. 81 (1): 56–63. doi:10.1016/J.ANTIVIRAL.2008.09.002. PMID 18840470.
  7. ^ Florea N, Maglio D, Nicolau D (2003). "Pleconaril, a novel antipicornaviral agent". Pharmacotherapy. 23 (3): 339–48. doi:10.1592/phco.23.3.339.32099. PMC 7168037. PMID 12627933. 등록 시 전체 텍스트 사용 가능
  8. ^ a b Ledford, Rebecca M.; Collett, Marc S.; Pevear, Daniel C. (1 December 2005). "Insights into the genetic basis for natural phenotypic resistance of human rhinoviruses to pleconaril". Antiviral Research. 68 (3): 135–138. doi:10.1016/j.antiviral.2005.08.003. PMID 16199099.
  9. ^ a b c Pevear, D. C.; Hayden, F. G.; Demenczuk, T. M.; Barone, L. R.; McKinlay, M. A.; Collett, M. S. (26 October 2005). "Relationship of Pleconaril Susceptibility and Clinical Outcomes in Treatment of Common Colds Caused by Rhinoviruses". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 49 (11): 4492–4499. doi:10.1128/AAC.49.11.4492-4499.2005. PMC 1280128. PMID 16251287.
  10. ^ Rotbart, HA (February 2002). "Treatment of picornavirus infections". Antiviral Research. 53 (2): 83–98. doi:10.1016/s0166-3542(01)00206-6. PMID 11750935.
  11. ^ Braun, Heike; Makarov, Vadim A.; Riabova, Olga B.; Wutzler, Peter; Schmidtke, Michaela (2011). "Amino Acid Substitutions At Residue 207 of Viral Capsid Protein 1 (VP1) Confer Pleconaril Resistance in Coxsackievirus B3 (CVB3)". Antiviral Research. 90 (2): A54–A55. doi:10.1016/j.antiviral.2011.03.100.
  12. ^ Schmidtke, Michaela; Wutzler, Peter; Zieger, Romy; Riabova, Olga B.; Makarov, Vadim A. (2009). "New pleconaril and [(biphenyloxy)propyl]isoxazole derivatives with substitutions in the central ring exhibit antiviral activity against pleconaril-resistant coxsackievirus B3". Antiviral Research. 81 (1): 56–63. doi:10.1016/j.antiviral.2008.09.002. PMID 18840470.
  13. ^ Thibaut, Hendrik Jan; De Palma, Armando M.; Neyts, Johan (2012). "Combating enterovirus replication: State-of-the-art on antiviral research". Biochemical Pharmacology. 83 (2): 185–192. doi:10.1016/j.bcp.2011.08.016. PMID 21889497.
  14. ^ a b c d e Hayden, F.G.; Herrington, D.T.; Coats, T.L.; Kim, K.; Cooper, E.C.; Villano, S.A.; Liu, S.; Hudson, S.; Pevear, D.C.; Collett, M.; McKinlay, M. (Jun 15, 2003). "Efficacy and safety of oral pleconaril for treatment of colds due to picornaviruses in adults: results of 2 double-blind, randomized, placebo-controlled trials". Pleconaril Respiratory Infection Study, Group. Clinical Infectious Diseases. 36 (12): 1523–32. doi:10.1086/375069. PMC 7199898. PMID 12802751.
  15. ^ 국립보건원. 라이노바이러스 노출에 따른 일반 감기 증상 및 천식 악화에 대한 플레코나일 비강 스프레이의 영향(Study P04295AM2) 임상 Trials.gov. http://www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show/NCT00394914에서 이용 가능. 액세스됨: 2015년 7월 20일
  16. ^ Greenwood, Veronique (2011). "Curing the Common Cold". Scientific American. 304 (1): 30–1. Bibcode:2011SciAm.304a..30G. doi:10.1038/scientificamerican0111-30. PMID 21265321. Retrieved 2013-03-25.