후각수용체

Olfactory receptor
후각수용체
식별자
기호.7tm_4
팜PF13853
인터프로IPR000725

후각수용체(ORs)라고도 알려진 후각수용체(ORs)는 후각수용체 뉴런의 세포막에서 발현되는 화학수용체이며 후각을 일으키는 냄새(예를 들어 냄새를 가진 화합물)의 검출을 담당한다.활성화된 후각 수용체는 냄새에 대한 정보를 뇌에 전달하는 신경 자극을 일으킨다.이들 수용체는 G단백질결합수용체(GPCR)[1][2]의 A급 로돕신 계열의 구성원이다.후각 수용체는 인간의 경우 800여 개의 유전자와 [3]쥐의 경우 1400여 개의 유전자로 구성된 다인종을 형성한다.

표현

척추동물에서 후각 수용체는 후각 감각[4] 뉴런의 섬모 및 시냅스 양쪽과 인간 기도의 [5]상피에 위치한다.곤충에서 후각 수용체는 더듬이와 다른 화학 감각 [6]기관들에 위치합니다.정자 세포는 또한 냄새 수용체를 표현하는데, 냄새 수용체는 난자 [7]세포를 찾기 위해 화학 축성에 관여하는 것으로 생각됩니다.

메커니즘

후각 수용체는 특정 배위자를 결합하는 대신 냄새 분자의 범위에 친화력을 나타내며, 반대로 단일 냄새 수용체는 분자량과 [9]같은 분자의 물리적 화학적 특성에 따라 다양한 [8]친화력을 가진 다수의 후각 수용체에 결합할 수 있다.냄새제가 냄새 수용체에 결합하면, 수용체는 구조적인 변화를 거치고, 후각 수용체 뉴런의 내부에서 후각형 G단백질을 결합시켜 활성화한다.G단백질(Golf 및/또는s G)[10]은 ATP를 고리형 AMP(cyclic AMP)로 변환하는 리아제 - 아데닐산 시클라아제를 활성화한다.cAMP는 칼슘과 나트륨 이온이 세포 안으로 들어갈 수 있도록 하는 순환 뉴클레오티드 게이트 이온 채널을 열어 후각 수용체 뉴런을 탈분극시키고 정보를 뇌에 전달하는 활동 전위를 시작합니다.

수천 개의 후각 수용체의 1차 배열은 12개 이상의 유기체의 게놈에서 알려져 있습니다: 그것들은 7개의 나선형 막 통과 단백질이지만, 해결된 [11]구조는 거의 없습니다.이들의 시퀀스는 전형적인 클래스 A GPCR 모티브를 나타내며 분자 [12]모델링으로 구조를 구축하는 데 유용하다.골레바이오스키, 마츠나미, 리간드 인식 메커니즘은 다른 비후각 등급 A GPCR과 유사하지만 후각 수용체 특이적 잔류물, 특히 6번째 [13]나선에 관여하는 것으로 나타났다.모든 OR의 약 3/4에는 삼각 금속 이온 결합 [14]부위인 고도로 보존된 배열이 있으며, Suslick은 OR이 실제로 많은 냄새 분자의 결합을 위한 루이스 산 부위의 역할을 하는 금속단백질(대부분 아연, 구리 및 망간 이온으로 구성됨)이라고 제안했습니다.크랩트리는 1978년 티올과 [15]같은 금속배위자이기도 한 강한 냄새의 휘발성 물질에 대해 Cu(I)가 "후각에서 금속수용체 부위의 가장 가능성이 높은 후보"라고 이전에 제안했었다.Zhuang, Matsunami, Block은 2012년 쥐 OR의 특정 사례인 MOR244-3에 대한 크랩트리/수슬릭 제안을 확인함으로써 구리가 특정 티올 및 기타 유황 함유 화합물의 검출에 필수적이라는 것을 보여주었다.따라서, 구리를 수용체에 사용할 수 없도록 마우스 코에 있는 구리에 결합하는 화학물질을 사용함으로써, 저자들은 쥐가 티올을 검출할 수 없다는 것을 보여주었다.그러나 이러한 저자들은 또한 MOR244-3에는 Suslick이 제안한 특정 금속 이온 결합 부위가 결여되어 있으며, 대신 EC2 [16]도메인에서 다른 모티브를 보여주고 있다는 것을 발견했다.

최근 매우 논란이 많은 해석에서는 후각 수용체가 양자 일관성 메커니즘을 [17]통해 구조적인 모티브가 아닌 분자의 다양한 진동 에너지 수준을 감지할 수 있을 것으로 추측되고 있다.증거로서 파리는 수소 동위원소만 다른 두 냄새 분자를 구별할 수 있다는 것이 입증되었습니다(분자의 [18]진동 에너지 수준을 크게 변화시킵니다).파리는 냄새의 중수소화 형태와 탈당되지 않은 형태를 구별할 수 있었을 뿐만 아니라, 다른 새로운 분자에 대한 "탈당성"의 속성을 일반화할 수 있었습니다.또한, 그들은 중수소화되지 않았지만 중수소화 분자와 상당한 진동 범위를 공유하는 분자에 대한 학습 회피 행동을 일반화했는데, 중수소화의 미분 물리학(아래)은 설명하기가 어렵다.

중수소화는 흡착의 열과 분자의 끓는점과 어는점을 변화시킨다(끓는점: HO의22 경우 100.0°C 대 DO의 경우 101.42°C, 녹는점: 0.0°C, DO의 경우22 3.82°C), pKa(즉, 해리 상수: HO의 경우2 9.71x10−15, DO의 경우2 1.95°C−15).그러한 동위원소 효과는 매우 흔하며, 그래서 중수소의 치환이 실제로 분자의 단백질 [19]수용체에 대한 결합 상수를 바꿀 것이라는 것은 잘 알려져 있다.

인간의 후각 수용체는 진동 에너지 준위 [20]감지에 의해 시클로펜타데카논의 중수소화 및 미공성 동위원소체를 구별할 수 있다고 주장되어 왔다.그러나 이러한 주장은 시클로펜타데카논과 무스콘에 강하게 반응하는 인간 사향 인식 수용체인 OR5AN1이 시험관 내 이들 화합물의 동위원소체를 구별하지 못한다는 또 다른 보고서에 의해 제기되었다.또한 마우스(메틸티오)메타네티올 인식 수용체 MOR244-3 및 다른 선택된 인간 및 마우스 후각 수용체는 각각의 리간드의 정상, 중수소화 및 탄소-13 등방성체와 동일하게 반응하여 머스크 수용체 OR5AN1과 [21]평행한 결과를 얻었다.따라서 제안된 진동 이론은 검사된 인간 사향 수용체 OR5AN1, 마우스 티올 수용체 MOR244-3 또는 기타 후각 수용체에는 적용되지 않는다는 결론을 내렸다.또한 냄새제 진동주파수의 전자전달 메커니즘은 비취기 분자 진동모드의 양자효과에 의해 쉽게 억제할 수 있다.그러므로 여러 줄의 증거들이 [22]후각의 진동 이론에 반대한다.이 이후의 연구는 "전체 유기체 내가 아닌 접시에 있는 세포"를 사용했기 때문에 그리고 "인간 배아 신장 세포에서 후각 수용체를 발현하는 것은 후각 작용의 복잡한 성질을 적절하게 재구성하지 못한다..."는 비판을 받았다.이에 대해, 두 번째 연구의 저자들은 "배아 신장 세포는 코의 세포와 동일하지 않다.하지만 수용체를 찾는다면 [23][24][25]세계 최고의 시스템입니다."

후각계의 금속단백질 부전은 아밀로이드계 신경변성질환과 [26]관련이 있다고 가정된다.

다양성

포유류의 게놈에는 약 3%의 유전자에 해당하는 1,000개나 되는 다양한 냄새 수용체가 있습니다.그러나 이러한 잠재적 냄새 수용체 유전자가 모두 발현되고 기능하는 것은 아니다.인간게놈프로젝트(Human Genome Project)에서 도출된 데이터를 분석한 결과 인간은 후각수용체를 코드하는 기능유전자 약 400개를 보유하고 있으며 나머지 600개 후보는 의사유전자다.[27]

다양한 냄새 수용체가 많은 이유는 가능한 한 많은 다른 냄새를 구별하는 시스템을 제공하기 위해서이다.그렇다고 해도, 각 냄새 수용체는 단 하나의 냄새도 검출하지 않는다.오히려 각각의 냄새 수용체는 다수의 유사한 냄새 [28][29]수용체 구조에 의해 활성화되도록 광범위하게 조정된다.면역 체계와 유사하게, 후각 수용체 패밀리 내에 존재하는 다양성은 이전에 마주친 적이 없는 분자들을 특징짓게 한다.그러나 현장 재조합을 통해 다양성을 창출하는 면역체계와는 달리 후각 수용체 하나하나가 특정 유전자에서 번역되기 때문에 OR 유전자를 코드하는 데 전념하는 게놈의 많은 부분을 차지한다.또한 대부분의 냄새는 하나 이상의 냄새 수용체를 활성화한다.후각 수용체의 조합과 배열의 수가 매우 크기 때문에 후각 수용체 시스템은 매우 많은 수의 냄새 분자를 검출하고 구별할 수 있다.

냄새 수용체의 탈고정화는 전기생리학 및 이미징 기술을 사용하여 냄새 [30]레퍼토리에 대한 단일 감각 뉴런의 반응 프로파일을 분석하여 완료할 수 있다.이러한 데이터는 [31]냄새에 대한 인식의 조합 코드를 해독하는 길을 열어준다.

이러한 OR 표현의 다양성은 후각 능력을 극대화한다.단일 뉴런에서의 모노알레르 OR 발현과 뉴런 집단의 OR 표현의 최대 다양성 모두 후각 감지의 특이성과 민감도에 필수적이다.따라서 후각 수용체 활성화는 이중 객관적 설계 문제이다.수학적 모델링과 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여, 티안 외 연구진은 지역 분리, 음의 피드백 루프와 결합된 후생적 장벽 교차 및 인핸서 경쟁 단계를 포함하는 진화적으로 최적화된 3층 조절 메커니즘을 제안했다.이 모델은 모노알레알 OR 발현을 재점검할 뿐만 아니라 후각 시스템이 OR 표현의 다양성을 극대화하고 유지하는 방법을 설명합니다.

가족들

후각수용체[33] 패밀리에 대한 명명체계가 고안되었으며 이러한 수용체를 코드하는 유전자에 대한 공식 인간 게놈 프로젝트(HUGO) 기호의 기초가 된다.개별 후각 수용체 패밀리의 이름은 "ORnXm" 형식입니다.

  • OR은 루트 이름(후각 수용체 슈퍼 패밀리)입니다.
  • n = 구성원의 배열 동일성이 40% 이상인 패밀리(예: 1-56)를 나타내는 정수.
  • X = 하위 패밀리(> 60% 시퀀스 ID)를 나타내는 단일 문자(A, B, C, ...)
  • m = 개별 패밀리 멤버(isoform)를 나타내는 정수.

예를 들어 OR1A1은 후각수용체족 1의 서브패밀리 A의 첫 번째 아이소폼이다.

후각수용체의 동일한 아족(>60% 배열 동일성)에 속하는 구성원은 구조적으로 유사한 냄새 [34]분자를 인식할 가능성이 있다.

사람에게서 후각 [35]수용체의 두 가지 주요 부류가 확인되었다.

  • 클래스 I(물고기 유사 수용체) 또는 패밀리 51-56
  • 클래스 II(테트라포드 특이 수용체) 또는 패밀리 1-13

Class I 수용체는 친수성 냄새 물질을 검출하는 데 특화된 반면 Class II 수용체는 더 많은 소수성 화합물을 검출한다.[36]

진화

척추동물의 후각수용체 유전자 패밀리는 유전자 복제와 유전자 [37]변환과 같은 게놈 이벤트를 통해 진화하는 것으로 나타났다.동일한 계통발생학적 분지에 속하는 다수의 후각수용체 유전자가 동일한 유전자 [38]클러스터 내에 위치한다는 사실에 의해 탠덤 복제의 역할의 증거를 제공한다.이 점에서 OR 게놈 클러스터의 구성은 인간과 생쥐 사이에 잘 보존되어 있다. 비록 기능적인 OR 수는 이 두 [39]종 간에 크게 다르지만 말이다.이러한 탄생과 사망의 진화는 여러 OR 유전자의 세그먼트를 결합하여 냄새나는 결합 부위 구성을 생성하고 퇴화시켜 새로운 기능 OR 유전자와 [40]의사 유전자를 만들어냈다.

다른 많은 포유동물들과 비교했을 때, 영장류는 상대적으로 적은 수의 기능적 OR 유전자를 가지고 있다.예를 들어, 생쥐는 가장 최근의 공통 조상(MRCA)과의 차이 이후 총 623개의 새로운 OR 유전자를 얻었고 285개의 유전자를 잃은 반면, 인간은 83개의 유전자를 얻었을 뿐이지만 [41]428개의 유전자를 잃었다.쥐는 총 1035개의 단백질 코드 OR 유전자를 가지고 있고, 인간은 387개의 단백질 코드 OR 유전자를 가지고 있다.[41]시력 우선 가설은 영장류에서 색각의 진화가 후각에 대한 영장류의 의존도를 감소시켰을 수 있으며, 이것은 [42]영장류에서 후각 수용체 유사 유전자의 축적을 설명하는 선택적 압력의 이완을 설명한다.그러나 최근의 증거는 잘못된 데이터와 가정을 기반으로 했기 때문에 시각 우선순위 가설을 쓸모없게 만들었다.그 가설은 기능적 OR 유전자가 [42]주어진 동물의 후각 능력과 상관될 수 있다고 가정했다.이러한 관점에서, 기능적 OR 유전자의 비율의 감소는 후각의 감소를 야기할 것이다; 의사 유전자 수가 더 많은 종들은 또한 후각 능력을 감소시킬 것이다.이 가정은 틀렸다.후각이 [43]뛰어나다고 알려진 개는 가장 많은 기능적 [41]OR 유전자를 가지고 있지 않다.또한, 의사유전자는 기능적일 수 있다; 인간 OR 의사유전자의 67%는 유전자 [44]발현에 조절 역할을 할 수 있는 주 후각상피에서 발현된다.더 중요한 것은, 시력 우선 가설은 OWM의 분기에서 기능 OR 유전자의 급격한 손실을 가정했지만, 이 결론은 100개의 OR [45]유전자의 저해상도 데이터에 의해 편향되었다.대신 고해상도 연구는 영장류가 MRCA에서 인간에 이르는 모든 분야에서 OR 유전자를 잃었다는 것에 동의하고, 영장류에서 OR 유전자 레퍼토리의 퇴화는 단순히 시력의 [46]변화 능력으로 설명될 수 없다는 것을 보여준다.

현생 인간의 후각 수용체에서는 음성 선택이 여전히 완화되어 있으며, 이는 현생 인류에서는 아직 최소한의 기능의 고원이 이루어지지 않았으며, 따라서 후각 능력이 여전히 저하되고 있을 수 있음을 시사한다.이것은 미래의 인간 유전 [47]진화에 대한 첫 번째 단서를 제공하는 것으로 여겨진다.

검출

2004년 린다 B. 벅과 리처드 액셀은 후각 [49]수용체에 대한 연구로[48] 노벨 생리의학상을 수상했다.2006년에 휘발성 아민을 [50]검출하기 위해 미량 아민 관련 수용체(TAARs)로 알려진 또 다른 종류의 냄새 수용체가 존재하는 것으로 나타났다.TAAR1을 제외한 인간의 모든 기능성 TAAR은 후각 [51]상피에서 발현된다.보메로나살 수용체로 알려진 후각 수용체의 세 번째 등급도 확인되었다; 보메로나살 수용체는 추정적으로 페로몬 수용체로 기능한다.

다른 많은 GPCR과 마찬가지로 후각 수용체에 대한 원자 수준의 실험 구조는 여전히 부족하며, 구조 정보는 호몰로지 모델링 [52]방법에 기초한다.

그러나 이종 시스템에서 후각 수용체의 제한된 기능적 표현은 그들을 탈형화하려는 시도를 크게 방해했다(단일 후각 [53]수용체의 반응 프로파일 분석).이것은 유전자 공학 수용체인 OR-I7에 의해 토종 알데히드 [54]수용체 집단의 "취기 공간"을 특징짓기 위해 처음 완성되었다.

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레퍼런스

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