20-히드록시이코사테트라엔산

20-Hydroxyeicosatetraenoic acid
20-히드록시이코사테트라엔산
Chemical structure of 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid.svg
이름
우선 IUPAC 이름
(5Z,8Z,11Z,14Z)-20-히드록시코사-5,8,11,14-테트라엔산
기타 이름
20-HETE, 20-히드록시-5, 8, 11, 14-에이코사테트라엔산, 20-히드록시이코사테트라엔산
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐스파이더
케그
메쉬 산20-히드록시-5,8,11,14-에이코사테트라엔산
  • 키: NNDIXBJHNLFJP-DTLRTWKJSA-N
  • InChI=1S/C20H32O3/c21-19-17-15-13-11-9-5-3-1-2-4-6-8-10-12-14-16-18-20(22)23/h1,3-4,6-4,7-9-10,12-11,12-11,13,115
  • C(CC/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C\CCCC(=O)O)CCO
특성.
C20H32O3
몰 질량 320.473g/표준−1
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

20-HETE 또는 20-Hydroxy-5Z, 8Z, 11Z, 14Z-eicosatetraenic acid라고도 알려진 20-Hydroxyeicosatetraenic acid는 혈관조절, 나트륨에 대한 혈류 및 혈류 조절을 포함하여 혈관계에 광범위한 영향을 미치는 아라키돈산의 에이코사노이드 대사물이다.악취를 풍기다20-HETE의 이러한 혈관 및 신장 효과는 설치류에서 특정 장기로의 혈압과 혈류를 조절하는 데 책임이 있는 것으로 나타났다. 유전학 및 임상의 연구는 20-HETE가 비슷하게 혈압을 조절하고 뇌졸중과 심장마비의 발병에 기여할 수 있다는 것을 시사한다.또한 생산량 손실은 인간 신경 질환인 유전성 경련성 하반신 마비증의 한 원인인 것으로 보인다.또한 임상 전 연구는 20-HETE의 과잉생산이 특정 인간 암, 특히 유방의 암 진행에 기여할 수 있음을 시사한다.

생합성

인간의 생산

시토크롬 P450(CYP450) 마이크로썸 결합 γ-히드록실화효소의 서브셋인 시토크롬 P450 오메가 하이드록실화효소는 오메가 산화반응에 [1]의해 아라키돈산을 20-HETE로 대사한다.CYP450 효소는 사람 내 최소 57개 멤버 및 쥐 내 최소 120개 [2]멤버로 구성된 슈퍼패밀리에 속한다.본 슈퍼패밀리 중 CYP4A 및 CYP4F 서브패밀리의 특정 구성원은 시토크롬 P450 효소로 대부분의 조직에서 20-HETE 형성을 담당하며 동시에 19-히드록시-5Z, 8Z, 11Z, 14A-ATIC의 소량을 담당한다.단, CYP2U1은 이들 2개의[3] HETE의 생성에도 기여할 수 있으며, CYP4F8은 20-HETE를 거의 형성하지 [4]않고 아라키돈산을 19-HETE로 대사할 수 있다.

19(R)-HETE가 혈관내피세포에 [5]대한 20-HETE의 작용을 억제하지는 않지만, 19(S)-HETE가 20-HETE를 가진 19-HETE의 생산은 유의할 수 있다.CYP [6]효소에 의한 다른 HETE의 생산을 분석하는 연구에 따르면, 이러한 효소에 의한 19-HETE의 생산은 R 및 S 입체 이성질체를 모두 포함할 수 있다.

사람의 경우 CYP4 γ-히드록실화효소는 CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3를 포함하며, 주요 20-HETE 합성효소는 CYP4F2이며, CYP4F2에 이어 [7][8][9]CYP4A를 생성한다.CYP4F3는 단일 사전 mRNA 전구체 분자의 대체 스플라이싱에 의해 CYP4F3A와 CYP4F3B라는 두 가지 별개의 효소로 발현되며, CYP4F3A는 대부분 [10]간에서 백혈구, CYP4F3B로 발현된다.인간의 유방 및 난소와 같은 제한된 조직 범위에서 발현되는 인간 CYP4Z1은 아라키돈산을 20-HETE로[11] 대사할 수 있는 반면, 한때 20-HETE 생산에 기여하는 것으로 여겨졌던 인간 CYP4A22는 현재 대사적으로 [8]비활성화된 것으로 간주된다.마지막으로, 인간 CYP2U 서브패밀리의 유일한 멤버인 CYP2U1은 뇌와 흉선 및 신장, 폐 [12][13]및 심장 등의 수많은 다른 조직의 작은 익스텐트에 고도로 발현된다.또한 CYP2U1 단백질은 악성 유방조직에서 [14]다른 여러 시토크롬 P450 효소와 비교하여 고도로 발현되며, MCF-7 인간 유방암 세포주는 이 시토크롬에 [15]대한 메신저 RNA를 발현한다.

설치류 및 기타 동물에 의한 생산

생쥐에서 Cyp4a 서브패밀리의 20-HETE 생성효소 및 19-HETE 생성효소는 Cyp4a12a와 Cyp4a12b 두 가지 광범위한 상동성 효소이다. Cyp4a12a는 남성신장에서 안드로겐 호르몬의존성 방식으로 [16]발현된다.랫드에서 Cyp4a1, Cyp4a2, Cyp4a3, Cyp4a8은 20-HETE를 [7]만든다.이러한 효소의 조직 분포는 설치류 연구에서 인간에 대해 다소 복잡한 추론을 하는 인간의[9] 그것과는 다르다.

마우스 CYP2J9, 랫드 CYP2J3 및 양 CYP2J는 아라키돈산을 주로 19-HETE로 대사하고, 소량의 20-HETE로 대사하며, 양 효소의 경우 18-HETE(인간 CYP2J2), 단, 인간 CYP2J2는 아라키돈산 대사효소이다.

20-HETE 생산을 규제하는 요인

많은 약물은 세포와 조직을 자극하여 시험관내 및 생체내 20-HETE를 생성한다.안드로겐은 특히 이 [18][19]생산의 강력한 자극제이다.다른 자극제로는 강력한 혈관 수축 유도제, 안지오텐신 II, 엔도텔린 및 알파 아드레날린 화합물(예를 들어 노르에피네프린)[20]이 있다.

산화질소, 일산화탄소 및 슈퍼옥시드는 20-HETE 생성을 억제합니다.이러한 비약리학적 약물은 시토크롬 p450 [21]효소를 생성하는 20-HETE의 헴 결합 부위에 결합함으로써 발생합니다.비스테로이드성 항염증제, 오피오이드, 젬피브로질, 라식스, 프로판올 및 다양한 COX-2 억제제와 같은 20-HETE를 대사하는 UDP-글루쿠로노실전달효소(UGT)의 기질인 약물은 아마도 20-HETE 수준을 [21][22]증가시키기 위해 바람직하지 않은 부작용으로 작용할 수 있다.CYP 효소와 벤젠계 [8][23]약물의 기질결합부위를 아라키돈산과 가역적으로 경쟁하는 다양한 지방산 유사체를 포함한 20-HETE의 합성을 저해하는 다양한 약리작용이 있다.

20-HETE 생산 단서

CYP4A 및 CYP4F 서브패밀리 및 CYPU21 히드록실레이트에 속하는 것을 포함한 시토크롬γ-산화효소 및/또는 다양한 짧은 사슬(예를 들어 라우르산) 및/또는 긴 사슬(예를 들어 도코사헥사엔산) [3][24]지방산.또한 염증,[4][25] 혈관 반응 및 기타 반응을 조절하는 다양한 지방산 대사물(예: LTB4, 5-HETE, 5-oxo-eicosatetraenic acid, 12-HETE 및 여러 프로스타글란딘)의 활성을 감소시킬 수 있다.이러한 대사유도 불활성화는 염증반응을 완화하는 시토크롬의 역할과 인간 크론병 및 실리아병과의 특정 CYP4F2 및 CYP4F3 단일 뉴클레오티드 변이체의 보고된 연관성에 기초할 수 있다.[10][26][27]시토크롬γ-히드록실화효소의 과발현 또는 과소발현, 약리학적 억제 및 단일 뉴클레오티드 또는 돌연변이 변종과 관련된 많은 효과와 질병이 20-HETE 생산에 미치는 영향에 기인하지만, 이러한 대체 대사 작용의 영향은 종종 정의되지 않았다.

대사

UDP-글루쿠로노실전달효소(UGTS)에 의한 20-HETE의 글루쿠로니화는 20-HETE 제거와 그에 따른 인체 [28]불활성화의 주요 경로로 생각된다.

20-HETE를 대사하는 몇 가지 다른 경로가 있다.사람의 혈소판 및 기타 조직은 시클로옥시게나제를 통해 프로스타글란딘 G2, 트롬복산 A2, 트롬복산 B2 및 11(R)-히드로페르옥시-20-히드록시-5Z, 8Z, 11Z, 14Z-e-이코세트라산으로 급속히 환원되는 20-히드록시 유사체를 형성한다.에나아제 12(S)-히드로페르옥시-20-히드록시-5Z, 8Z, 101E, 14Z-eicosatetraenic acid를 형성하며, 또한 12,20-dihydroxy-5Z, 8Z, 101E, 14Z-eicosatraenic [29][30]acid로도 빠르게 환원된다.(에이코사테트라엔산 11, 12위에서의 하이드로퍼옥시 및 하이드록실 잔기의 키라리티는 이들 효소에 의해 이루어진 아라키돈 대사물의 키라리티를 정의하는 연구에 기초하여 예측된다.)[31][32]20-HETE의 프로스타글란딘 및 트롬복산 대사물은 프로스타글란딘 및 트롬복산 전구체에 대한 혈소판 자극 활성이 결여되어 있으며, 20-HETE의 12-히드록시 및 11-히드록시 대사물도 비활성화할 수 있으므로 이들 대사 경로는 혈소판 [33]시스템에 대해 비활성화하는 기능을 하는 것으로 보인다.그러나 20-히드록시 프로스타글란딘 대사물은 랫드 대동맥 고리를 수축시킬 수 있으므로 20-HETE의 고혈압 [34]작용에 기여할 수 있다.

생쥐 뇌 미세혈관구조의 배양 평활근 및 내피세포는 20-HETE를 20-카복시유사체, 20-카복시-5Z, 8Z, 8Z, 8Z, 14Z-eicosatetraenic acid, 18-카톡시-5Z, 14Z, 14Z, 14Z-카테트라로 산화시킨다. 산화 [30][35][36]반응이 단축 경로의 초기 생성물인 20-카복시-HETE는 돼지 심장의 관상동맥 미세 혈관을 확장시켜 적어도 이 장기 및 [9]종에서 20-HETE의 혈관 수축 작용을 길들이게 할 수 있지만, 이러한 단축 경로는 20-HETE 불활성화에도 작용할 가능성이 있다.돼지로부터 분리된 관상동맥내피세포는 주로 조효소 A의존성 [37]과정을 통해 인지질의 sn-2 위치에 20-HETE를 포함한다.이러한 생쥐와 돼지 20-HETE 대사 경로는 아직 나타나지 않았지만 사람에게도 발생할 수 있다.

20-HETE 생성 효소 및/또는 활성의 조직 분포

20-HETE 합성 효소는 간, 신장, 뇌, 폐, 장 및 [1]혈관에 널리 분포되어 있습니다.대부분의 혈관 시스템에서 20-HETE 합성 활성은 혈관 내피 세포 또는 큰 [7]혈관에서 그러한 활동이 거의 또는 전혀 없는 작은 혈관의 혈관 평활근으로 제한된다.그러나 생쥐의 뇌 미세혈관 구조에서 얻은 평활근과 내피 세포는 [30]배양에서 20-HETE를 생성한다.

20-HETE는 인간의 호중구와[38] 혈소판[39], 그리고 수질의 상승세관 세포와 사구체 전 동맥 및 토끼 [9][40]신장의 특정 국소 부위에 의해 생성된다.

혈관 관련 활동

설치류 연구

혈관 수축

다양한 설치류 동물 모델에서 20-HETE, 낮은 농도에서, 민감에 의해 동맥 수축하기 위해 행동하는(<>50nanomolar)이 동맥의 원활한 근육 세포의 알파 아드레날린성 agonists,[41]vasopressin,[42]endothelin,[7]과 레닌 앤지오텐신 체제의 산물, angiote과 같은 다른 계약 대리인은 수축 반응(즉 증가).nsin II.[7]20-HETE는 레닌 안지오텐신 시스템과 특히 복잡한 상호작용을 가지고 있다: 안지오텐신 II는 쥐 신장의 전구체 미세 혈관을 자극하여 20-HETE를 생성한다; 이 생산은 안지오텐신 II가 그것의 완전한 수축 효과를 발휘하기 위해 필요하다; 그리고 20-HETE는 안지오텐신 I를 안지오텐신 IOS로 변환하는 효소의 전사를 유도한다.II, 즉 앤지오텐신 변환 효소안드로겐과[18][19] 같은 다른 약물과 노르에피네프린과 같은 알파 아드레날린 [20]화합물.마찬가지로 20-HETE 생성을 자극하고 20-HETE에 의해 강화되는 혈관 수축 작용을 한다.이러한 순환 또는 양성 피드백 상호작용은 혈관 수축 [7]반응을 영구화하는 데 도움이 될 수 있습니다.

설치류 모델에서 20-HETE는 칼슘 활성 칼륨 채널을 차단하여 L형 칼슘 채널을 통해 혈관 평활근 세포로 이온 칼슘의 진입을 촉진합니다; 세포 내 칼슘의 동반 증가는 이러한 근육을 [43]수축시킵니다.

또한 랫드를 대상으로 한 연구는 혈관내피세포 20-HETE가 일산화질소 생성효소인 일산화질소합성효소(eNOS)와 열충격단백질 90의 결합을 억제하는 것을 나타내며, 이는 eNOS의 활성화 능력을 저해한다.내피세포는 혈관확장제인 일산화질소를 생산하는 능력이 저하되고 잠재적으로 유해한 산소라디칼, 초산화물 음이온을 함유하는 데 있어 기능장애를 보인다; 이러한 기능장애 내피세포가 속한 혈관은 혈관확장제인 일산화질소에 반응하여 확장될 수 없다.어원콜린[7][44][45]

20-HETE는 트롬복산 A2 수용체를 직접 활성화함으로써 설치류(및 사람) 동맥 제제를 제한할 수도 있다.이 수용체를 활성화하는 데 있어 트롬복산 A2보다 훨씬 덜 강력하지만, 랫드 및 인간의 뇌동맥 제제에 대한 연구는 이러한 동맥을 통한 혈류 증가가 트롬복산 수용체에 결합하여 이러한 혈관을 수축시키고 그로 인해 그들의 혈액공격을 감소시키는 20-HTE의 생산을 촉발한다는 것을 보여준다.후자의 용량으로 작용하는 20-HETE는 [46][47]뇌로의 혈류를 조절하는 매개체로서 기능하는 것이 제안된다.

20-HETE의 이러한 혈관 수축 효과는 뇌의 특정 부분뿐만 아니라 신장, 간, 심장 및 다른 장기로의 혈류를 감소시킬 수 있습니다; 그것들은 또한 트롬복산의 생리학적 및 병리학적 영향뿐만 아니라 전신성 고혈압에도 기여할 수 있습니다.수용체 [20][43][46][47]활성화

혈관 손상

일반적인 경동맥의 풍선에 손상을 입은 스프래그 돌리 쥐는 손상된 동맥의 평활근에서 CYP4A 효소 면역 항진 수치가 상승했을 뿐만 아니라 손상된 동맥에서 20-HETE 수치가 상승했습니다.두 가지 다른 약물에 의한 20-HETE 생성 억제는 풍선 손상 후에 발생한 혈관 내 과형성과 혈관 리모델링을 크게 감소시켰다.연구에 따르면 CYP4A의 발현 증가와 20-HETE의 생산은 혈관 내 성장, 재몰딩, 손상된 쥐 경동맥의 [48]치유에 기여한다.

혈관 혈전증

C57BL/6 마우스 실험실 모델에서 20-HETE 전처리는 혈전증 발생을 촉진하고 일반적인 경동맥과 대퇴동맥에서 혈전유도제인 염화철에 의한 혈류를 감소시킨다. 인간 탯줄정맥 내피세포에 대한 동반연구는 20-HETE가 혈전증 발달을 촉진한다는 것을 나타낸다.r 신호 조절 키나아제에서 폰 빌브랜드 인자의 ERK 의존성 및 L형 칼슘 채널 의존성 방출을 유발하여 내피 세포에 [49]혈소판 접착을 자극한다.20-HETE의 내피, 혈소판 및 응고 방지 작용은 조직에 대한 혈액 홍수를 방해하는 능력에 기여할 수 있습니다.

신장 흡수

동물모델에서 20-HETE는 신장의 근위세관의 상피세포에서 단백질인산화효소 C의 활성화를 자극하고, 그 후 인산화효소 Na+/K+-ATPase를 억제하며, 동시에 Na-K-Cl 코트랜스포터 및 70P+ 채널을 차단한다(Henle의 두꺼운 림프).네프론에서 나트륨과 액체의 흡수를 방해하여 [43]혈압을 낮추는 경향이 있다.

고혈압

위와 같이 20-HETE는 동맥 혈관을 수축시켜 혈압을 높일 수 있지만 신장 내 나트륨과 체액의 손실을 촉진하여 혈압을 낮출 수도 있습니다.따라서 20-HETE의 효과는 다음과 같은 동물 모델에 대한 연구에서 알 수 있듯이 복잡하다.이러한 모델의 대부분은 인간 질병과 병행한다는 점에서 인간의 고혈압과 관련이 있는 것으로 보인다. 즉, 남성은 여성보다 고혈압의 비율이 높고, 여성은 안드로겐의 수치가 증가하고(예: 폐경 후 여성 및 다낭성 난소 질환이 있는 여성)[18] 고혈압의 비율이 높다.

자연고혈압 모델

자연 고혈압 쥐는 CYP4A2와 20-HETE의 수치가 높아집니다. 이 [50]모델에서 20-HETE 생산을 차단하면 혈압이 낮아집니다.그 효과는 특히 암컷 랫드에서 잘 나타난다: 폐경 후 노화되지만 폐경 전 암컷 자연고혈압 랫드는 CYP 유도 20-HETE [51][52]생성의 비선택적 또는 선택적 억제제로 치료했을 때 혈압이 매우 유의하게 떨어진다.

염분 감수성 고혈압 모델

소금에 민감한 쥐는 더 빨리 발달하고 염화나트륨(염화나트륨)의 높은 섭취에 의해 악화되고 낮은 염분 섭취에 의해 개선되는 고혈압을 일으킨다.이 모델에서 랫드는 뇌혈관 구조 및 혈관내피세포가 CYP4A/20-HETE 경로를 자극하는 활성산소종의 과잉생산을 일으킨다.CYP4A 및 20-HETE 생성의 비선택적 및 비선택적 억제제는 이 [53]모델에서 고혈압을 감소시킨다.이 모델의 고혈압은 수컷 쥐에서 더 심각하며 적어도 부분적으로 바소프레신, 레닌-안지오텐신 시스템 및 안드로겐에 [54][55]의해 매개되는 것으로 보입니다.

신장 하나를 제거하고 고염분 식단을 먹인 루이스 쥐는 고혈압이다.20-HETE 생산 억제제의 신장수질 간질 주입은 주입된 신장의 외수질에서 20-HETE의 형성을 감소시켰고, 주입된 신장의 피질에서 20-HETE의 생산에 영향을 미치지 않았으며, 기준에서 115에서 142mm의 수은으로 평균 동맥압이 상승했음을 보여준다.20-HETE의 고혈압 대 저혈압 효과는 생산 기관뿐만 아니라 신장, [56]즉 생산 기관 내 부위에 따라 달라집니다.

안드로겐유기고혈압모델

안드로겐 처리는 정상적인 수컷과 암컷 랫드에서 고혈압을 유발하며, 이러한 고혈압 반응은 Cyp4a와 20-HTE [18]생성의 다양한 억제제에 의해 크게 감소한다.

고혈압의 유전자 조작 모델

Cyp4a12를 과도하게 발현하는 Cyp4a12-트랜스제닉 마우스는 20-HETE의 수치 증가와 관련된 안드로겐 의존성 고혈압을 발생시킨다. 이 고혈압은 20-HETE [57]생산의 Cyp4a 선택적 억제제를 사용하여 치료함으로써 완전히 되돌릴 수 있다.

유전자 녹아웃(Cyp4a14(--) 마우스)에 의해 Cyp4a14가 고갈된 쥐는 남성 특이적이고 안드로겐 의존적인 고혈압이 발생한다.이 역설적인 결과는 Cyp4a12a의 과잉 발현에 기인한다. Cyp4a14(Cyp4a14는 20-HETE를 생성하지 않음)의 녹아웃은 20-HETE 생산 시토크롬인 Cyp4a149(/-)의 과잉 발현과 그에 따른 20-HE 생산으로 이어진다.이 모델에는 혈장 안드로겐 증가, 혈관 및 비뇨기 수준 증가, 거세에 의한 고혈압 완화, 신장 근위세관의 과도한 유체 재흡수에 의해 구동되는 고혈압이 포함된다. 이러한 효과는 나트륨-수소 역호터 3의 과잉 발현에 의해 추정되지만 아직 나타나지 않았다.20-HETE의 [16][58][59][60]과잉 생산으로 인해.Cyp4a12-변형 모델(위)은 이 [16]가정을 뒷받침하는 것이다.

Cyp4a10이 고갈된 쥐는 저염식에서는 정상 혈압을 유지하지만, 정상 또는 고염식에서는 고혈압이 된다. 이 역설적인 결과는 Cyp4a10의 상실로 인한 Cyp2C44의 신장 수치 감소로 나타난다.Cyp2C44는 혈관확장 유도 및 항고혈압 생성물인 EET(Epoxeyeicosatrienic acids) 계열의 아라키돈산을 대사한다.이 모델에는 정상 수준의 20-HETE, Cyp2c44 발현 감소, EETs 수준 감소, EETs에 의해 조절되는 나트륨의 신장세관 흡수 부족 등이 포함되며, 생쥐를 [16][61]PAR 발현 유도제로 처리함으로써 Cyp2c44 발현을 증가시킴으로써 고혈압의 정상화가 포함된다.

기타 액티비티

20-HETE는 마우스 및 인간 과도수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 V멤버 1(TRPV1, 캡사이신 수용체 및 바닐로이드 수용체 1)을 활성화하고, [62]이 수용체를 통해 생쥐로부터 채취한 배근신경절 세포를 배양한다.

인간학

유전자 연구

CYP4A11 다형성

인간 CYP4A11은 쥐의 cyp4a14 및/또는 [63]cyp4a10과 72.69%, 쥐의 cyp4a14 및/또는 cyp4a10과 73.02%의 아미노산 동질성을 가진다.아래와 같이 인간의 고혈압과 CYP4A11 결함과의 연관성은 생쥐의 Cyp4a14 유전자 녹아웃과 관련된 고혈압과 평행한 것으로 보인다(유전자 모델에 대한 위 섹션 참조).

CYP4A11의 유전자 다형성 rs1126742 변종은 뉴클레오티드 8590에서 티미딘을 시토신[T8590C]으로 전환하고 아미노산 434)에서 페닐알라닌 대 세린 치환으로 이어진다. 이 F434S 변종은 아라키돈산 γ-옥시드화에 대한 능력을 20-TE로 유의하게 감소시켰다.옴 테네시(오드 ratio=2.31), 프라밍햄 심장 연구에서 1538년 남성과 여성(오드 ratio=1.23),[64]남자는 아니지만 732년 미국 흑인들은 고혈압성 신장 병은 아프리카계 미국인 연구 신장 학회에 참가한 여성들은;는 507명의 개인들의 Japan[66]에 대한 표본과 세번째 모니카(MONitoring의 경향에[65]남성과.행렬식s 1397명을 대상으로 한 심혈관 질환 조사에서 호모 접합성 C8590C 유전자형은 모든 피험자의 승산비가 3.31, 여성은 남성 2.93인 동형 접합성 T8590T 유전자형에 대한 호모 접합성 C8590C 유전자형이었다.[67]

Tanno-Sobetsu 연구에서 모집한 참가자 1501명을 대상으로 한 연구에서 CYP411의 프로모터 영역(-845A가 우세한 유전자형)의 변형 -845G는 CYP411의 전사 감소 및 고혈압(호모 접합 및 헤테로 접합 -845G의 동종 유전자형 대비 Ods 비율)과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.

A일배 체형 따라single-nucleotide 다형성(스코틀랜드 국민당)(태그 SNP을 보)변형 CYP4A11, C296T(cytosine 위치 296에서 thymine에),과 연결된 상당히 증가한 위험의 뇌허혈 발작(1.50의 호모 C286C 과목에, 이형의 호모 C296T 과목을 조정된 오즈비)에<>를 사용하여 2000년 개인들 찍은 사진.from 한족 [69]인구베이스라인 CYP411 전사 활성에 대한 -296C>T 단일 염기쌍 치환의 영향은 유의하지 않았으며, 이는 이 다형성이 원인 변이가 아니라 원인 변이와의 연관성 불균형 상태에 있을 수 있음을 시사한다.그럼에도 불구하고, 이 SNP는 이 집단에서 큰 혈관 질환 뇌졸중 위험에 대한 유전적 지표 역할을 할 수 있다.

CYP4F2 다형성

Rs2108622의 T알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레Val433Met, rs2108622).이 변종 CYP4F2 효소는 아라키돈산을 20-HETE로 대사하는 능력을 감소시켰지만, 20-HETE의 [70][71]소변 배설을 증가시켰다.연구에 따르면:a)161과 호주에 74정상 혈압의 과목이 있는 가운데 Val433Met 변형의 발생은 고혈압성 과목에서 증가되었다;스웨덴의 환자들이 큰 수 사이에[33]b)및 감시는 말뫼 다이어트와 함께 암에 관한 유일한 수컷들의 심혈관 집단에서 10년 넘게 등록을 발견했다.월변종 [72]고혈압을 나타낸다. c) 인도의 수백 명의 피험자 중 변종은 [73]고혈압과 관련이 있으며, d) 고혈압 환자 249명을 일본의 238세 일치 대조군과 비교했을 때 변종은 [74]고혈압과 관련이 없었다.식이요법 유도 체중 감소에 따른 낮은 혈압의 유지는 Val433Met 변이체 운반체에게 더 어려웠으며 동맥 경직 증가 및 20-HETE [75]합성 증가와 관련이 있을 수 있다.

그 Val433Met 변형 또한 뇌 경색(i.e. 뇌허혈 발작)의 175과목의 경색으로 연구를 Japan,[76]에 246관리 과목에는 507명의 뇌졸중 환자 487명 age-고 India,[73]에 487명 컨트롤 sex-matched 비해 남성에 먹지만 558년 환자의 연구에 있는 여성들에 비해 증가된 발병율을 가진 co. 관련된tmparedo [69]중국에서의 557개 관리.그 변형 심근 경색으로 쓰러져 남성을 대상으로는 507명의 환자들 India,[73]에 487명 age-과sex-matched 컨트롤에 비해 아니라 234명 환자의 연구 Japan,[77]고 남자에서 248제어 과목 스웨덴에서 여성 환자들은 말뫼 다이어트와 Cance의 심혈관 집단에 입학했습니다 하지만에 비해 여성을 연구하는 것에 연관되어 있다.r연구이들 연구에서 뇌경색 및 심근경색의 발생은 고혈압과는 무관한 것으로 보인다.[72](Val433Met 변이체에 대해 헤테로 접합 또는 호모 접합된 개인의 혈소판은 [78]에피네프린에 대한 혈소판 응집 반응을 증가시킨다.에피네프린에 대한 이 혈소판 과민반응은 특히 다른 혈소판 응집제에도 나타나는 경우 뇌경색 및 관상동맥경색의 원인이 될 수 있다.)

CYP4F2의 인트론에서 단일 뉴클레오티드 다형성 rs1558139에서 시토신 변종으로의 구아닌은 일본의 [74]238세 대조군 대비 249세 고혈압에 대한 연구에서만 남성의 본태성 고혈압과 관련이 있다.이 배리언트가 CYP4F2 표현에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

연구진은 아라키돈산의 [79]HE20-20TE로의 변환에 영향을 줄 가능성이 있는 CYP4F2(2024C>G P85A;80 C>T A27V rs77157634;139C>T R47C rs115517770)의 단핵 다형성을 적어도 3개 더 확인했다.

CYP2U1 돌연변이

CYP2U1의 돌연변이(c.947A>T)는 발병한 두 가정의 동형 접합 상태에서 질병과 분리된다는 점에서 소수의 유전성 경련성 하반신 마비 환자들과 관련이 있다.돌연변이는 아미노산에 영향을 미친다(p).Asp316Val)는 CYP2U1 오르솔로그와 다른 시토크롬 P450 단백질 사이에서 고도로 보존된다.Asp314Val 돌연변이는 효소의 기능 영역에 위치하며, 효소의 활성에 해를 끼칠 것으로 예측되며,[80][81] 미토콘드리아 기능 장애와 관련이 있다.CYP2U1, c.1에서 두 번째 호모 접합 효소 불능 돌연변이가 확인되었다.A>C/p.Met1?유전성 경련성 하반신마비 [82]환자의 1% 미만과 관련되어 있습니다.이러한 돌연변이에 대한 20-HETE의 역할은 확립되지 않았지만, 20-HETE 생산 감소와 그에 따른 20-HETE의 신경조직 내 TRPV1 수용체 활성화가 이 [80]질환의 원인이 될 수 있다.

암

유방암

2개의 인간 유방암 세포주 T47D 및 BT-474는 금속단백질분해효소-2의 조직억제제에 대한 메시지와 단백질을 발현시키면서 혈관내피증식인자 A에 대한 트랜스펙션에 의해 CYP4Z1을 과잉 발현시키고 과잉생산한다.CYP4Z1을 과도하게 발현시키는 T47D 세포는 또한 20-HETE를 과잉 생성하며, 무심장 Balb/c 생쥐에 이식했을 때 T47D 세포에 비해 종양 무게와 혈관성이 더 크게 증가함을 나타낸다. 이러한 증가는 20-HETE [11]생성 억제제에 의해 방지된다.암 치료제인 아이솔리퀴리티게닌은 배양된 MDA-MB-231 및 MCF-7 인간 유방암 세포를 아포토시스를 유발하여 죽게 한다.다른 많은 효과들 중에서, 그 약물은 이러한 세포들이 시험관내 20-HETE의 수치를 감소시키는 원인이 되었다; 이러한 배양에 20-HETE를 추가하면 세포들이 아포토시스로부터 [83][84]구조되었다.아이솔리퀴리티게닌은 또한 종양의 수치인 20-HTE를 [84]동시에 감소시키면서 MDA-MB-231 세포 이식의 생체 내 폐 전이를 억제한다.무심장 누드 암컷 [85]생쥐에 이식된 MDA-MB-231 세포의 성장과 혈관 내피 성장인자를 포함한 혈관화를 자극하는 다양한 약물의 생성을 20-HETE 생성 억제제로 처리함으로써 억제하였다.

CYP4Z2뿐만[86][87] 아니라 CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2, CYP4F3의 메신저 RNA는 인간 유방암 [88]종양 샘플에서 정상 유방 조직보다 더 높게 발현된다.CYP4Z1 유전자와 그 유사 유전자 CYP4Z2P의 3개 주요 미번역 영역(3'UTR)은 miR-211, miR-125a-3p, miR-1267, miR-264'R을 포함한 여러 miRNA 결합 부위를 공유한다.이러한 miRNA는 CYP4Z1의 변환을 감소시키므로, CYP4Z2P의 발현은 이러한 miRNA를 결합시켜 CYP4Z1에 대한 간섭을 감소시키고, 따라서 CYP4Z1 단백질의 생산과 아마도 20-HTE의 생산을 증가시킬 수 있다.UTRs는 부분적으로 포스포이노시티드 3-키나아제-MAPK/ERK 경로의 miRNA 의존적 활성화를 통해 유방암 세포에서 시험관내 종양 혈관신생을 촉진하여 혈관내피 성장인자 [87]및 기타 내피 성장인자의 생성을 자극하였다.이러한 임상 전 연구는 인용된 시토크롬 P450 효소 중 하나 이상에 의해 만들어진 20-HETE가 생존, 성장 및 혈관내피 성장인자에 의해 유도되는 신생혈관화를 촉진함으로써 유방암의 진행에 기여할 수 있음을 시사한다.

기타 암

20-HETE는 배양된 인간 뇌 Glioma 세포주 U251의 증식을 촉진하고 유전자 트랜스펙션에 의해 CYP4Z1을 과다 발현시켰을 때 20-HETE를 과잉 생성하였으며, 20-HETE 생성을 억제하여 급격히 증가율을 보였다.인간 비소세포 폐암 [89]세포에서도 유사한 일련의 발견이 발견되었다.20-HETE 합성의 선택적 억제제 및 20-HETE 길항제에서는 배양 중인 2개의 인간 신장암 786-O 및 769-P 세포주의 성장을 감소시켰다.20-HETE 길항제에서는 또한 심혈성 [90]누드 생쥐에 이식된 786-O 세포의 성장을 억제했다.

CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 및/또는 CYP4F3의 메신저 RNA는 정상 조직 대응물보다 난소, 대장, 갑상선, 폐, 난소, 암에서 더 높은 발현은 CYP4F2의 증가 및 단백질 발현과 관련이 있다.ETE.[88][91] 난소암은 또한 CYP4Z1 mRNA 단백질을 과다 발현한다; 이러한 과잉 발현은 더 나쁜 질병 [14][92][93]결과와 관련이 있다.

이러한 연구는 CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 및/또는 CYP4F3가 모델 시스템에서 인용된 암의 성장을 촉진하는 20-HETE를 생성한다는 것을 시사하지만, 이 제안은 분명히 더 많은 연구가 필요하다.예를 들어, 20-HETE 생성 억제제는 배양 중인 인간 뇌 U251 교종 세포의 성장을 차단한다. 이러한 세포들은 20-HETE를 생성하는 것으로 보일 수 없기 때문에, 억제제의 표적 시토크롬 효소에 의해 다른 대사물이 이러한 세포 [94]성장을 유지하는 데 책임이 있을 수 있다고 제안되었다.또한 그러한 억제제는 그 작용에 책임이 있는 목표 외의 효과를 가질 수 있다.

혈소판 응집

20-HETE는 프로스타글란딘 H2 및 트롬복산 A2를 생성하는 효소에 대해 아라키돈산과 경쟁함으로써 인간 혈소판 응집을 억제한다.이러한 생성물은 혈소판 자극에 반응하여 형성되며 트롬복산 수용체를 통해 작용하여 대부분의 자극에 대한 후속 혈소판 응집 반응을 매개 및/또는 촉진한다.혈소판은 20-HETE를 프로스타글란딘 H2 및 트롬복산 A2의 20-히드록시 유사체로 대사하며, 이는 혈소판 내에서 본질적으로 비활성인 생성물이며, 결과적으로 아라키돈산 유래 프로스타글란딘 및 트롬복산 생성물 중 적은 양을 형성한다.또한 20-HETE 자체는 프로스타글란딘 및 트롬복산 대사물이 트롬복산 [33]수용체와 상호작용하는 것을 차단한다.프로스타글란딘과 트롬박산의 혈소판 비활성 생성물에 대한 치환과 트롬박산 A2 수용체 차단 등 두 효과 모두 20-HETE의 혈소판 응집 억제 작용의 원인이 된다.그러나 20-HETE의 혈소판 항응집 활성은 마이크로몰 수준을 요구하므로 생리 활성이라기보다는 약리학적 활성일 수 있다.

혈관 구조

20-HETE는 트롬복산 A2 수용체를 직접 활성화하여 사람의 동맥 제제를 제한한다.이 수용체를 활성화하는 데 있어 트롬복산 A2보다 훨씬 덜 강력하지만, 인간 대뇌동맥 제제에 대한 연구는 이러한 동맥을 통한 혈류 증가가 트롬복산 수용체에 결합하여 이러한 혈관을 수축시키고 그로 인해 혈류를 감소시키는 20-HE의 생산을 촉발한다는 것을 보여준다.후자의 자격으로 작용하는 20-HETE는 인간의 [46][47]뇌로 가는 혈류를 조절하는 매개체로서 기능하는 것이 제안된다.

대사증후군

한 연구에 따르면 대사증후군 환자 30명은 대조군에 비해 혈장 및 소변 20-HETE 수치가 [95]유의미하게 높았다. 이 증후군을 가진 여성은 특히 소변 20-HETE 수치가 높았다.

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