세린히드록시메틸전달효소

Serine hydroxymethyltransferase
세린히드록시메틸전달효소
6m5w2.jpg
세린히드록시메틸전달효소1(세포산), 호모테트라머, 인간
식별자
EC 번호2.1.2.1
CAS 번호9029-83-8
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세린히드록시메틸전달효소 결정구조 PyMol

세린히드록시메틸전달효소(SHMT)는 피리독살인산(PLP)(비타민B6)의존효소(EC 2.1.2.1)로, L-세린의 글리신으로의 가역적 동시전환과 테트라히드로폴레이트(THFetra)의 5-10, 메틸로의 동시전환을 촉매함으로써 세포 1탄소 경로에 중요한 역할을 한다.이 반응은 [2]세포에 이용 가능한 1탄소 단위 중 가장 큰 부분을 제공한다.

구조.

SHMT 단량체의 구조는 원핵생물과 진핵생물에 걸쳐 유사하지만 활성 효소가 원핵생물의 이합체인 반면, 효소는 진핵생물의 구조 차이에 대한 진화적 근거는 [1]알려지지 않았지만 진핵생물의 4량체로 존재한다.그러나 SHMT가 원핵 이합체 형태에서 진핵 4합체 형태로 가는 진화 경로는 일종의 이중화 현상으로 쉽게 볼 수 있다.다시 말해, 진핵생물 SHMT 사량체는 "이량체"[3]라고 묘사된 것을 형성하면서 함께 채워진 두 개의 원핵생물 이량체와 유사합니다.이합체 서브유닛 내의 두 단량체 간의 상호작용은 더 큰 접촉면적에 걸쳐 발생하는 것으로 확인되었으며, 따라서 두 [3]이합체 간의 상호작용보다 훨씬 긴밀합니다.인간 세린 hydroxymethyltransferase 2(SHMT2), 그리고 SHMT2는 Pyridoxal phosphate,[4]에 의해 얻어진다의 4합체 2합체 형태의 규제되는 스위치는 최근 BRISC deubiqutylase 복잡한 규제, linkin에 관여하는 것으로 나타났다one-carbon 전달 반응 아미노산과 뉴클레오티드 신진대사에 필요하도록 규정하고 있다.g신진대사에서 염증으로PLP 결합 사량체가 아닌 SHMT2 이량체는 다량체 BRISC 복합체의 잠재적 억제제이며, 염증의 SHMT2 조절 메커니즘을 나타낸다.

단일 SHMT 모노머는 N-terminus "arm", "Large" 도메인 및 "Small"[3] 도메인의 3가지 도메인으로 세분할 수 있습니다.N-말단 암은 두 단량체 간의 긴밀한 상호작용을 유지하는 것으로 보입니다.두 개의 알파 나선과 베타 시트로 구성된 팔은 올리고머 [3]형태일 때 다른 단량체를 감싸고 있습니다."큰" 도메인은 아스파르트산 아미노전달효소 [3]같은 다른 PLP 의존성 단백질에서 볼 수 있듯이 PLP 결합 부위를 포함한다.진핵생물 형태의 큰 도메인은 또한 사량체 [3]안정성에 필수적인 히스티딘을 포함한다.이들 잔류물의 4개의 히스티딘(각 단량체로부터 1개씩)은 모두 사분자 복합체의 중심에 있으며, 여기서 2분자 서브유닛의 2개의 히스티딘은 다른 서브유닛의 [3]히스티딘과 스택 상호작용에 관여한다.원핵생물 SHMT는 동등한 위치에 히스티딘이 아닌 프롤린 잔기를 가지고 있는데, 이것은 부분적으로 왜 원핵생물 SHMT가 사량체를 [6]형성하지 않는지를 설명할 것이다.

활성부위 구조는 진핵생물 및 원핵생물 형태에 걸쳐 고도로 보존된다.PLP는 리신에 의해 고정되며, 리신은 PLP 알데히드와 [7]알디민 쉬프 염기 결합을 형성한다.인접한 티로신은 포밀 전달 단계뿐만 아니라 전이 단계에서 양성자 공여체 및 수용체로 기능하며, 아르기닌 잔기가 티로신 측쇄와 양이온-γ 상호작용으로 결합하여 티로신의 pK를a 낮추어 양성자 [7]전달 장벽을 낮춘다는 가설이 있다.

메커니즘

일반적으로 SHMT 효소 활성에 기인하는 메커니즘은 아미노산 측쇄를 [7]골격에서 분리한 후 아미노산 측쇄를 분해하는 것이다.세린의 N말단 아민은 SHMT 리신(내부 알디민)과 PLP 알데히드 사이에서 알디민에 친핵성 공격을 하여 젬디아민을 형성하고, 그 후 N말단 아민 단독쌍이 내려와 리신을 치환하여 새로운 알디민(외부 알디민)[7][8]을 형성한다.가까운 티로신은 성전환 [7][9][10]중에 발생하는 양성자 전달의 대부분을 담당한다고 믿어진다.

세린이 PLP에 결합되면 PLP는 기질(세린)의 히드록시메틸기를 α제거한다.이 그룹은 근처의 글루탐산염이 수산기로부터 양성자를 추출하기 때문에 포름알데히드 분자로 방출된다.그 후 THF상의 친핵아민이 유리포름알데히드 중간체를 공격하여 카르비놀라민을 [8][11]중간체로 한다.두 번째 경우 THF상의 친핵아민은 세린 측쇄 탄소를 공격하여 동시에 THF상의 카르비놀라민 중간체와 [8][12]PLP와의 퀴노이드 중간체를 형성한다.단, THF는 SHMT의 필수 기질이 아니며, 이는 세린 및 기타 β-히드록시 아미노산(예를 들어 트레오닌)의 분할이 THF의 존재 없이 발생할 수 있음을 의미하며, 이 경우 메커니즘은 역알돌 분할이다.[13]또한 이 효소에 의해 카르비놀라민 중간체를 탈수시켜 메틸렌 브릿지를 형성하고 5,10-CH-THF로2 완전히 환화하는 것은 촉매 작용이 없어 자연히 반응해도 [8]좋다.사실, 이러한 변환은 효소 밖에서 일어날 수 있지만, 연구는 이 반응이 글루57 잔기에 의해 도움을 받는 SHMT 내부에서 일어날 때 더 빠르고 열역학적으로 유리하다는 것을 보여준다.또한, 5,10-CH-THF를2 형성하기 위한 카르비놀라민 중간체의 환화는 Glu57이 퀴노노이드 중간체를 양성자로 양성화하고 촉매 [11]사이클을 완료하는 데 사용되는 양성자를 복원하는 데 필수적이다.

임상적 의의

엽산대사는 이미 화학요법 전략의 대상이 되어 왔지만, SHMT 억제는 연구 중에 시판되는 [14]항암제에서는 실제로 이용되지 않았다.왜냐하면 folates는 엽산 대사에 의해 folate 하지만 효소 모두 매우 구조와 엽산과 흡사하이미 의료용으로 일반적인 것이 비슷하게 의존하고 있는 예를 들어 SHMT.[14]를 저해한다 잠재적 분자적 구조를 찾기 어렵지 않았지만, pemetrexed는 이미 중피종을 치료하기 위해, 엽산 길항제로 사용된다.항의라도SHMT의 효과적인[14] 억제제가 될 수 없을 뿐만 아니라 다른 항고엽산염 스크리닝에서 SHMT의 [15]또 다른 효과적인 억제제로서 로메트렉솔이 밝혀졌다.

SHMT는 또한 항말라리아 약물의 잠재적 표적으로서 조사를 받았다.연구에 따르면 플라스모듐 SHMTs(PSHMTs)의 활성 부위 환경은 인간 세포성 SHMT와 상당히 다르므로 PSHMT의 선택적 억제 가능성이 있으며, 따라서 말라리아 [16]감염의 치료도 가능하다.특히, 특정 피라졸로피란 분자는 PSHMTs에 대해 선택적 나노몰 효과를 가지고 있는 것으로 나타났다.그러나, 이러한 피라졸로피란 분자는 열악한 약물 동태학으로 인해 살아있는 [17]모델에 효과가 있는 것을 방해하고 있다.

Isoforms

대장균이나 스테아로테모필루스 등의 박테리아는 이 효소의 버전을 가지고 있으며 포유동물에는 세포질(cSHMT)과 미토콘드리아(MSHMT)[1]에 각각 1개씩 2개의 SHMT가 있는 것으로 보인다.식물은 엽록체 [18]내에 추가적인 SHMT를 가질 수 있다.

포유동물에서 이 효소는 각각 약 50,000 달톤인 4개의 동일한 서브 유닛의 사량체이다.온전한 홀로엔자임은 약 200,000 달톤의 분자량을 가지며, 4개의 PLP 분자를 보효소로서 [19]포함하고 있다.

기타 반응

엽산 대사에서 SHMT는 5,10-메테닐테트라히드로폴산을 10-포르밀테트라히드로폴산으로 [2]변환하는 것을 포함하여 생물학적으로 유의미한 다른 반응을 촉매한다.cSHMT는 C-테트라히드로폴산합성효소1 및 테트라히드로프테로산염과 결합하여 포름산염의 세린으로의 [2]전환을 촉매한다.

스미스-매게니스 증후군의 역할

Smith-Magenis 증후군(SMS)은 얼굴 이상, 비정상적인 행동, 발달 [20]지연을 포함한 복잡한 특성 집합으로 나타나는 드문 질환이다.이는 cSHMT 유전자를 포함한 17p11.2 염색체 내 간질 결실에서 비롯되었으며, SMS 환자의 SHMT 활성이 [20]정상의 50%까지인 것으로 소규모 연구에서 나타났다.SHMT가 감소하면 글리신 풀이 감소하여 NMDA 수용체의 기능을 감소시킴으로써 신경계에 영향을 미칠 수 있다.이것은 [20]SMS를 설명하기 위한 잠재적인 메커니즘일 수 있습니다.

수치

SHMT의 생물학적 역할:
a) SHMT에 의해 촉매되는 세린-글리신 상호 변환. THF = 테트라히드로폴레이트, CH2-THF = N-5, N-10-메틸렌테트라히드로폴레이트.빨간색 점은 Ser에서 THF로 전달되는 탄소를 강조 표시합니다.
b) 인간 SHMT(hSHMT) 기능의 개요.MTHFD = 메틸렌트라히드로폴산탈수소효소-시클로히드로라아제, CH2-THF = N-5, N-10-메틸렌트라히드로폴산염, CH+-THF = 5,10-메테닐테트라히드로폴산염, CHO-THF = 10-포름히드로폴산염
c) 엽산 회로에서 SHMT, 디히드로폴산환원효소(DHFR) 및 티미딜산합성효소(TS)를 사용한다.THF = 테트라히드로폴산염, CH2-THF = 5,10-메틸렌테트라히드로폴산염, DHF = 디히드로폴산염, FdUMP = 플루오로데옥시우리딘-5γ-1인산염, dUMP = 디옥시우리딘-1인산염.
2019년 [21]노나카 등으로부터

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크