티미딜산합성효소
Thymidylate synthase
| 티미딜산합성효소 | |||||||||
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 티미딜산합성효소 호모디머, 인간 | |||||||||
| 식별자 | |||||||||
| EC 번호 | 2.1.1.45 | ||||||||
| CAS 번호 | 9031-61-2 | ||||||||
| 데이터베이스 | |||||||||
| 인텐츠 | IntEnz 뷰 | ||||||||
| 브렌다 | 브렌다 엔트리 | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme 뷰 | ||||||||
| 케그 | KEGG 엔트리 | ||||||||
| 메타사이크 | 대사 경로 | ||||||||
| 프라이머리 | 프로필 | ||||||||
| PDB 구조 | RCSB PDB PDBe PDBum | ||||||||
| 진 온톨로지 | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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| 티미딜산합성효소 | |||||||||
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| 식별자 | |||||||||
| 기호. | Tymidylat_synt | ||||||||
| 팜 | PF00303 | ||||||||
| 인터프로 | IPR000398 | ||||||||
| 프로 사이트 | PDOC00086 | ||||||||
| SCOP2 | 1ty/SCOPe/SUPFAM | ||||||||
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티미딜산합성효소(TS)(EC 2.1.1.45)[5]는 디옥시우리딘 일인산(dUMP)을 디옥시티미딘 일인산(dTMP)으로 변환하는 것을 촉매하는 효소이다.티미딘은 DNA에 있는 뉴클레오티드 중 하나이다.TS의 억제와 함께 디옥시뉴클레오티드의 불균형과 dUMP의 수치가 증가한다.둘 다 DNA [6][7]손상을 일으킵니다.
기능.
티미딜산합성효소에 의해 다음과 같은 반응이 촉매된다.
- 5,10-메틸렌테트라히드로폴레이트 + dUMP { \ 디히드로폴레이트 + dTMP
환원메틸화에 의해 디옥시우리딘1인산(dUMP)과 N5, N10-메틸렌테트라히드로폴산염을 2차 생성물로 하여 dTMP를 형성한다.
이것은 dTMP 생성을 위한 유일한 de novo 경로를 제공하며, 엽산 대사에서 5,10-메틸렌테트라히드로폴산이 1탄소 [8]이동 중에 산화되는 유일한 효소이다.이 효소는 정상적인 DNA 복제에서 4개의 DNA 전구체의 균형 있는 공급을 조절하는데 필수적이다: 조절 과정에 영향을 미치는 효소 활성의 결함은 흉선 없는 [9]죽음과 같은 다양한 생물학적, 유전적 이상을 일으킨다.그 효소는 특정 화학요법 약물의 중요한 표적이다.티미딜산합성효소는 원생동물과 식물을 제외한 대부분의 종에서 약 30~35kDa의 효소이며, 디히드로폴산 환원효소 [8]도메인을 포함하는 2관능성 효소로 존재한다.시스테인 잔기는 촉매 메커니즘에 관여한다(5,6-dihydro-dUMP 중간체를 공유 결합).이 효소의 활성 부위 주변의 배열은 파지에서 척추 동물로 보존됩니다.
티미딜산합성효소는 전사인자 LSF/TFCP2에 의해 유도되며 LSF는 간세포암의 종양유전자이다.LSF와 티미딜레이트 합성효소는 간암의 증식과 진행 및 약물 [10]내성에 중요한 역할을 한다.
임상적 의의
티미딜산합성효소(TS)는 DNA 생합성 [11]초기 단계에서 중요한 역할을 한다.DNA 손상 또는 결실은 내인성 및 환경적 요인 둘 다의 결과로 매일.자외선 피해와 각종 발암물질이 [12]함유된 담배 연기 등이 환경적 요인이다.따라서 건강한 DNA의 합성과 삽입은 정상적인 신체 기능과 암 활동 회피를 위해 필수적이다.또한 세포 성장에 필요한 중요한 뉴클레오티드의 합성 억제가 중요하다.이 때문에 TS는 화학요법에 의한 암 치료의 중요한 표적이 되고 있다.TS의 TS 억제제에 대한 감수성은 대장암, 췌장암, 난소암,[11] 위암, 유방암 치료 성공 비결이다.
TS를 약물 표적으로 사용
TS 억제제의 사용은 TS를 약물 표적으로 사용하는 주요 초점이 되었다.가장 널리 사용되는 억제제는 5-플루오로우라실(5-FU)로, 경쟁 [13][14]결합에 의해 TS를 불가역적으로 억제하는 대사물 역할을 한다.그러나 많은 환자에게서 발견되는 낮은 수준의 5-FU로 인해, 5-FU는 류코보린(LV)과 함께 종양 진행 메커니즘을 낮추고 면역 체계 활동을 [15]증가시키는데 더 큰 성공을 거두는 것으로 밝혀졌다.
실험적으로 TS 발현 수준이 낮으면 5-FU에 대한 반응이 개선되고 대장암 [11]및 간암 환자의 성공률과 생존율이 높아지는 것으로 나타났다.그러나 추가 실험에서는 폐선암 환자의 질병 단계, 세포 증식 및 종양 분화와 관련된 TS의 수준이 있을 수 있지만 낮은 수치가 반드시 높은 성공을 나타내는 것은 아니다.TS mRNA의 발현 수준은 특정 암세포의 악성 가능성을 예측하는 데 도움이 될 수 있으며, 따라서 암 치료 대상을 개선하고 암 환자들 사이에서 더 높은 생존율을 산출할 수 있다[하시모토].
TS의 세포 주기와의 관계도 암 치료에서의 사용에 기여한다.여러 세포 주기 의존성 키나아제 및 전사 인자는 세포 주기의 TS 수준에 영향을 미치며, 이는 S기 동안 활성을 증가시키지만 세포가 [11]더 이상 증식하지 않는 동안 활성을 감소시킨다.자동 조절 방식으로 TS는 자신의 번역뿐만 아니라 돌연변이를 통해 많은 종양 증식의 근원이 되는 p53과 같은 다른 단백질의 번역도 제어합니다.TS는 그 번역을 통해 암세포와 종양에서 다양한 발현을 보이며, 이는 [14]조기 세포사로 이어진다.
인터랙티브 패스 맵
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- ^ 대화형 경로 맵은 WikiPathways에서 편집할 수 있습니다."FluoropyrimidineActivity_WP1601".
메커니즘 설명
제안된 기구에서 TS는 시스테인 친핵체를 포함한 1,4-첨가를 통해 기판 dUMP에 공유결합을 형성한다.기질 테트라히드로폴레이트는 dUMP의 새로운 메틸기를 환원하여 dTMP를 [16]형성하면서 α카본에 메틸기를 공여한다.
THF 및 dUMP와의 반응을 통해 형성되는 이미인은 메커니즘의 완료를 저해하는 TS 구조의 돌연변이를 통해 dUMP와의 반응의 중간체임이 확인되었다.양쪽 서브유닛에서 C 말단 발린이 결실된 돌연변이 V316Am TS는 위에서 설명한 메커니즘에 앞서 BrdUMP의 탈할로겐화와 THF 및 dUMP에 대한 공유 결합의 촉매를 가능하게 한다. 돌연변이 TS는 다음과 같이 DMP를 형성하기 위해 공유 결합을 파괴하기 위해 필요한 C 말단 구성 변화를 달성할 수 없다.사실이 될 수 있는 메커니즘입니다.이 구조는 V316Am TS의 X선 결정학을 통해 추론되어 완전한 호모디머 TS 구조를 보여줍니다(그림 1).또한 175Arg와 174Arg의 이합체 간 상호작용이 가능한 것으로 나타났다.이러한 아르기닌은 인산기에 수소 결합을 생성함으로써 활성 부위 내의 UMP 구조를 안정화시키는 것으로 생각된다(그림2).[부드럽고 미세한 무어][citation needed]5-FU는 TS의 억제제입니다세포에 들어가면 5-플루오로라실(5-FU)은 세포 내에서 다양한 활성 대사물로 전환됩니다.이러한 대사물 중 하나는 FdUMP이며, 이는 α 탄소 위의 수소 대신 불소로 dUMP와 다르다.FdUMP는 dUMP의 뉴클레오티드 결합 부위에 결합함으로써 TS를 억제할 수 있으며, 이 경쟁 결합은 dUMP[Longley][citation needed]로부터의 dTMP 합성의 정상적인 기능을 억제한다.따라서 dUMP는 제거 반응을 가질 수 없으며 THF로부터의 메틸기증을 완료할 수 없다.
그림 1이 그림은 TS라는 호모디머를 나타내고 있습니다.보시다시피 주황색과 청록색의 백본은 연결되거나 얽히지 않지만, 다이머 사이에는 사이드 체인이 상호 작용합니다.주황색 단백질에서는 청록색 단백질로 들어가는 두 개의 긴 사이드 체인을 눈에 띄게 검출할 수 있습니다(이것은 노란색 원 안에 있습니다).다른 베이지색 부품은 활성 부위 내에서 상호 작용하는 사이드 체인입니다.노란색 원 바로 아래에 동일한 패턴의 사이드 체인 및 구성을 볼 수 있습니다.
그림 2이 그림은 티미딜산합성효소의 활성 부위에서 아르기닌과 UMP 사이의 가능한 H-결합 상호작용을 보여준다.이것은 파란색 끝과 빨간색 끝 사이의 희미한 선으로 알 수 있습니다.이들 아르기닌은 상호작용이 올바르게 이루어지도록 UMP 분자의 위치를 유지하는 데 사용됩니다.오른쪽 위 구석에 있는 두 개의 아르기닌은 사실 이합체 효소의 다른 단백질로부터 나온 것입니다.이 상호작용은 이 두 개의 3차 구조를 함께 유지하는 분자간 힘 중 하나입니다.상단-중간 영역의 노란색 스탠드는 시스테인 측 체인과 UMP 사이에 형성되는 유황 결합을 나타내며, UMP가 반응하여 TMP가 생성될 때까지 UMP를 활성 부위 내에 공유적으로 유지합니다.
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000176890 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000025747 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Entrez Gene: TYMS thymidylate synthetase".
- ^ "DNA: Form and Function" (PDF).
- ^ "DNA Synthesis".
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- ^ Santhekadur PK, Rajasekaran D, Siddiq A, Gredler R, Chen D, Schaus SE, Hansen U, Fisher PB, Sarkar D (2012). "The transcription factor LSF: a novel oncogene for hepatocellular carcinoma" (PDF). Am J Cancer Res. 2 (3): 269–85. PMC 3365805. PMID 22679558.
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추가 정보
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- Banerjee D, Mayer-Kuckuk P, Capiaux G, et al. (2002). "Novel aspects of resistance to drugs targeted to dihydrofolate reductase and thymidylate synthase". Biochim. Biophys. Acta. 1587 (2–3): 164–73. doi:10.1016/S0925-4439(02)00079-0. PMID 12084458.
- Liu J, Schmitz JC, Lin X, et al. (2002). "Thymidylate synthase as a translational regulator of cellular gene expression". Biochim. Biophys. Acta. 1587 (2–3): 174–82. doi:10.1016/s0925-4439(02)00080-7. PMID 12084459.
- Chu J, Dolnick BJ (2002). "Natural antisense (rTSalpha) RNA induces site-specific cleavage of thymidylate synthase mRNA". Biochim. Biophys. Acta. 1587 (2–3): 183–93. doi:10.1016/s0925-4439(02)00081-9. PMID 12084460.
- Peters GJ, Backus HH, Freemantle S, et al. (2002). "Induction of thymidylate synthase as a 5-fluorouracil resistance mechanism". Biochim. Biophys. Acta. 1587 (2–3): 194–205. doi:10.1016/S0925-4439(02)00082-0. PMID 12084461.
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- Lin D, Li H, Tan W, et al. (2007). Genetic polymorphisms in folate- metabolizing enzymes and risk of gastroesophageal cancers: a potential nutrient-gene interaction in cancer development. Forum of Nutrition. Vol. 60. pp. 140–5. doi:10.1159/000107090. ISBN 978-3-8055-8216-2. PMID 17684410.
외부 링크
- 미국 국립 의학 도서관 의학 주제 제목(MeSH)의 티미딜레이트+합성효소
- PDBe-KB는 인간 티미딜레이트 합성효소에 대한 PDB에서 사용 가능한 모든 구조 정보에 대한 개요를 제공합니다.
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