오르니틴 트랜스카르바밀라아제

Ornithine transcarbamylase
OTC
Ornithine carbamoyltransferase trimer 1OTH.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭OTC, OCTD, Ornitine carbamoyl transferase, Ornitine transcarbamylase, OTCD
외부 IDOMIM: 300461 MGI: 97448 HomoloGene: 446 GeneCard: OTC
직교체
종인간마우스
엔트레스

5009

18416

앙상블

ENSG00000036473

ENSMUSG00000031173

유니프로트

P00480

P11725

RefSeq(mRNA)

NM_000531

NM_008769

RefSeq(단백질)

NP_000522

NP_032795

위치(UCSC)Cr X: 38.35 – 38.42MbCr X: 10.25 – 10.32Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

Ornithine transcarbamylase (OTC) (Ornitine carbamoyl transferase, 일명 Ornitine carbamoyl transferase)는 카바모일 인산염(CP)과 오르니틴(Orn)의 반응을 촉매하여 시트라울린(Cit)과 인산염(Pi)을 형성하는 효소(EC 2.1.3.3.3)이다. OTC에는 아나볼릭과 카타볼릭의 두 등급이 있다. 이 기사는 아나볼릭 OTC에 초점을 맞추고 있다. 아나볼릭 OTC는 원핵생물에서 아미노산 아르기닌의 생합성에서 여섯 번째 단계를 촉진한다.[5] 이와는 대조적으로 포유류 OTC는 요소 순환에서 필수적인 역할을 하는데, 그 목적은 유독성 암모니아를 포획하여 배설하기 위해 덜 독성이 있는 질소 공급원인 요소로 변형시키는 것이다.

반응 메커니즘

반응 메커니즘: Orn의 사이드 체인 아미노 그룹은 CP 핵분열학적으로 왼쪽의 카르보닐 탄소를 공격하여 사면전환 상태를 중간으로 형성한다. 충전재배출물 Cit와 Pi, 오른쪽.[6]

구조

OTC는 트리머성 단백질이다. 모노머 사이의 틈새에 위치한 세 개의 활성 단백질 부위가 있다. 카바모일 인산염 바인딩 도메인은 각 모노머의 N-단자 끝에 있으며, C-단자 끝에는 오르니틴의 바인딩 도메인이 포함되어 있다. 두 바인딩 영역은 α-헬리체와 루프에 접하는 중앙 평행 β-완성 시트를 가진 유사한 구조 패턴을 가진다.[7] 바인딩 도메인 외에도 OTC에는 SMG 루프가 있다. 이 스윙은 두 기판이 결합되면 바인딩 사이트를 닫는다. SMG는 Ser-Met-Gly의 보존 아미노산 모티브를 의미한다. 이 잔류물은 닫힘과 동시에 L-오르니틴과 상호 작용한다. CP의 결합은 글로벌 순응적 변화를 유도하는 한편, L-오르니틴의 결합은 SMG 루프가 활성화 사이트를 폐쇄하고 격리하도록 유도할 뿐이다.[8]

OTC의 인간 모노머에 결합 잔류물. 오니틴(OT) 잔류물은 자홍색, 카바모일 인산염(CP) 결합 잔류물은 짙은 청색, 기타 잔류물은 SMG 루프 일부분이 아쿠아색이다.[9]

활성 사이트

표시된 것은 CP 바인딩에 중요한 역할을 하는 잔류물이 있는 OTC 바인딩 사이트에 위치한 CP이다.[9]

한 서브 유닛의 Ser-Tr-Arg-Thr-Arg 모티브와 인접 서브 유닛의 His는 결합을 위해 CP의 인산염 그룹과 상호 작용한다. CP의 1차 질소 결합은 잔여물 Gln, Cys, Arg이다. CP의 카보닐 산소는 잔류물 Thr, Arg, His에 의해 결합된다.[10]

아미노산성분

플랜트 OTC는 다른 OTC와 가장 큰 차이가 있다. Leu 잔여물은 50~70% 적은 반면 Arg 잔여물은 2배 이상 많다. OTC의 서브유닛 수는 322개에서 340개까지 다양하다. 동물들은 Leu의 밀도가 가장 높다. 이 잔류물 분해는 식물 효소의 pI가 7.6인 반면 동물 효소는 6.8의 pI를 유발한다.[11] 랫드, 소, 인간의 OTC는 페닐알라닌의 C 단자 잔류물을 동일하다. 반면에 N-단말 잔여물은 다르다. 쥐는 세르, 소는 아스파라테, 사람은 글리신으로 끝난다.[12][13]

게노믹스

인간의 OTC 유전자는 X염색체(Xp21.1)의 짧은 팔에 위치한다. 이 유전자는 왓슨(플러스) 가닥에 위치하며 길이는 73kbase이다. 1,062개의 뉴클레오티드의 개방된 독서 프레임은 10 엑손과 9 인트론 사이에서 지출된다. 인코딩된 단백질은 354개의 아미노산이며 예상 분자량은 39.935 kD이다. 시술 후 수정은 성숙한 펩타이드에 322개의 아미노산과 36.1 kD의 중량을 남긴다.[14] 단백질은 미토콘드리아 매트릭스에 위치한다. 포유류에서 OTC는 간과 작은 장 점막으로 표현된다.

인간의 돌연변이

인간 OTC에서 341건의 돌연변이가 보고되었다. 이러한 돌연변이 중 적어도 259개는 질병을 유발하는 돌연변이로 간주된다.[15] 이 돌연변이 중 149개는 생후 첫 주에 고암모니아혈증을 일으키는 것으로 알려져 있다. 70개는 생후기 남성 환자에서 고암모니아혈증으로 나타난다. 대부분의 돌연변이는 SMG 루프 또는 CP 바인딩 도메인과 같이 알려진 기능적 모티브에서 발생한다.[16]

결핍증

주요 기사: 오르니틴 트랜스카르바밀라아제 결핍증
OTC 모노머

OTC 유전자의 돌연변이는 Ornitine Transcarbamylase 결핍을 유발할 수 있다. 적절한 OTC 기능이 없으면 암모니아 성분이 혈액에 축적되기 시작한다는 점 때문에 요소 주기 장애로 분류된다. 혈액 내 암모니아 축적을 고암모니아혈증이라고 한다. 암모니아는 지나친 독성이 있지만 인체의 질소 공급원이다. 따라서 암모니아 증가는 질소가 함유된 비필수 아미노산 글루타민, 글루타민, 알라닌의 수치도 증가시킬 것이다. 혈액 내 요소 질소 농도가 감소함에 따라 카바모일 인산염(CP) 수치가 떨어지기 시작할 것이다. 이로 인해 CP가 우리딘 단인산 합성 경로로 전환될 것이다. 오로틱산은 이 경로의 산물이다. 소변에서 오로틱산 수치가 증가하면 고암모니아혈증과 관련된 질환을 앓고 있음을 나타내는 지표가 될 수 있다.

OTC 결핍은 초기 및 후기 발병 양식에서 나타난다.

조기발병

신생아에게 조기 발병이 나타난다. 요소 주기 장애의 증상은 아이가 집에 있을 때까지 나타나지 않는 경우가 많으며 가족 및 일차 진료의사가 시기 적절하게 인식하지 못할 수 있다. 고암모니아혈증이 있는 어린 아이들의 증상은 먹지 않으려고 하는 것, 호흡, 체온, 발작, 비정상적인 몸의 움직임(틀림), 졸음 등 특이하지 않다.[17] 암모니아 축적이 계속되면서 증상은 졸음에서 무기력증으로 진행되며 잠재적으로 혼수상태로 끝날 수 있다. 비정상적인 자세(통제되지 않은 움직임)와 뇌병증(뇌 손상)은 중추신경계가 붓고 뇌계 압력이 가해지는 정도와 관련이 있는 경우가 많다. 심각한 고암모니아혈증을 가진 신생아 중 약 50%가 발작을 일으킨다.

후발병

순한(또는 부분적인) 요소 순환 효소 결핍에서 암모니아 축적은 거의 모든 생명에 질병이나 스트레스에 의해 유발될 수 있으며, 이로 인해 혈장 암모니아 농도의 여러 경미한 상승이 발생할 수 있다[Bourrier et al. 1988]. 부분 효소 결핍증 환자는 몇 달 또는 몇 년 동안 증상이 지연될 수 있다. OTC 결핍증이나 요소 주기 장애를 겪을 수 있는 지표에는 "망상증, 불규칙한 행동 또는 의식 저하, 두통, 구토, 단백질 함량이 높은 식품에 대한 혐오, 발작"[18] 등이 있다.

치료

높은 암모니아 수치를 위한 잠재적 치료법은 하마를 생산하기 위해 글리신과 결합한 벤조산나트륨을 동시에 암모늄군을 제거하는 것이다. 비오틴은 OTC 효소의[19] 기능에도 중요한 역할을 하며 동물 실험에서도 암모니아 도취를 줄이는 것으로 나타났다. 또한 전신치료 저체온증(TH)의 사용을 제안해 치료제로 연구했다. TH는 투석의 효과를 높여 체내에서 암모니아를 추출하는 것으로 생각된다.[20][21]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000036473 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000031173 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Cunin R, Glansdorff N, Piérard A, Stalon V (September 1986). "Biosynthesis and metabolism of arginine in bacteria". Microbiological Reviews. 50 (3): 314–52. doi:10.1128/mr.50.3.314-352.1986. PMC 373073. PMID 3534538.
  6. ^ Langley DB, Templeton MD, Fields BA, Mitchell RE, Collyer CA (June 2000). "Mechanism of inactivation of ornithine transcarbamoylase by Ndelta -(N'-Sulfodiaminophosphinyl)-L-ornithine, a true transition state analogue? Crystal structure and implications for catalytic mechanism". The Journal of Biological Chemistry. 275 (26): 20012–9. doi:10.1074/jbc.M000585200. PMID 10747936.
  7. ^ Sankaranarayanan R, Cherney MM, Cherney LT, Garen CR, Moradian F, James MN (January 2008). "The crystal structures of ornithine carbamoyltransferase from Mycobacterium tuberculosis and its ternary complex with carbamoyl phosphate and L-norvaline reveal the enzyme's catalytic mechanism". Journal of Molecular Biology. 375 (4): 1052–63. doi:10.1016/j.jmb.2007.11.025. PMID 18062991.
  8. ^ Ha Y, McCann MT, Tuchman M, Allewell NM (September 1997). "Substrate-induced conformational change in a trimeric ornithine transcarbamoylase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (18): 9550–5. doi:10.1073/pnas.94.18.9550. PMC 23215. PMID 9275160.
  9. ^ a b PDB: 1C9Y; Shi D, Morizono H, Aoyagi M, Tuchman M, Allewell NM (June 2000). "Crystal structure of human ornithine transcarbamylase complexed with carbamoyl phosphate and L-norvaline at 1.9 A resolution". Proteins. 39 (4): 271–7. doi:10.1002/(SICI)1097-0134(20000601)39:4<271::AID-PROT10>3.0.CO;2-E. PMID 10813810.
  10. ^ Shi D, Morizono H, Yu X, Tong L, Allewell NM, Tuchman M (March 2001). "Human ornithine transcarbamylase: crystallographic insights into substrate recognition and conformational changes". The Biochemical Journal. 354 (Pt 3): 501–9. doi:10.1042/bj3540501. PMC 1221681. PMID 11237854.
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  17. ^ "Ornithine transcarbamylase deficiency". Genetics Home Reference. National Library of Medicine, U.S. Department of Health & Human Services. Retrieved 2019-03-03.
  18. ^ "Ornithine transcarbamylase deficiency". Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program. National Institutes of Health, U.S. Department of Health & Human Services. Retrieved 2019-03-03.
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  20. ^ Lichter-Konecki U, Nadkarni V, Moudgil A, Cook N, Poeschl J, Meyer MT, Dimmock D, Baumgart S (August 2013). "Feasibility of adjunct therapeutic hypothermia treatment for hyperammonemia and encephalopathy due to urea cycle disorders and organic acidemias". Molecular Genetics and Metabolism. 109 (4): 354–9. doi:10.1016/j.ymgme.2013.05.014. PMID 23791307.
  21. ^ Lichter-Konecki U, Caldovic L, Morizono H, Simpson K (April 2016). "Ornithine Transcarbamylase Deficiency". In Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID 24006547.

추가 읽기

외부 링크