칼페인

Calpain
칼페인
PDB 1mdw EBI.jpg
Calpain II의 펩티드가수분해효소 코어의 결정 구조.
식별자
기호.칼페인
팜PF00648
빠맘 클랜CL0125
인터프로IPR001300
스마트CysPc
프로 사이트PDOC50203
메롭스C2
SCOP21 mdw / SCOPe / SUPFAM
칼페인 1
식별자
EC 번호3.4.22.52
CAS 번호689772-75-6
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 엔트리
ExPASyNiceZyme 뷰
케그KEGG 엔트리
메타사이크대사 경로
프라이머리프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBum
칼페인 2
식별자
EC 번호3.4.22.53
CAS 번호702693-80-9
데이터베이스
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PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBum

칼파인(/kkélpenn/;[1] EC 3.4.22.52, EC 3.4.22.53)은 포유동물 및 기타 많은 생물에서 보편적으로 발현되는 칼슘의존성, 비리소좀시스테인단백질(단백질효소)군에 속하는 단백질이다.칼핀은 MEROPS 데이터베이스에서 단백질분해효소 클랜 CA의 C2 패밀리를 구성합니다.칼파인 단백질 분해 시스템은 칼파인 단백질 분해효소, CAPN4로도 알려진 작은 조절 서브유닛 CAPNS1 및 내인성 칼파인 특이적 억제제인 칼파스타틴을 포함한다.

검출

칼파인 발견의 역사는 1964년 "칼슘 활성 중성 단백질 분해효소"에 의해 야기된 칼슘 의존성 단백질 분해 활성이 뇌, 눈의 수정체 및 기타 조직에서 검출되면서 시작되었다.1960년대 후반에 효소는 쥐의 뇌와 골격근에서 독립적으로 분리되고 특징지어졌다.이러한 활동은 리소좀과 관련이 없고 중성 pH에서 최적의 활성을 가진 세포 내 시스테인 단백질 분해효소 때문에 발생하였으며, 이는 단백질 분해효소인 카테프신 계열과 명확하게 구별되었다.칼슘 의존성 활성, 세포 내 국소화 및 기질에서의 제한적이고 특정한 단백질 분해는 칼페인의 소화 단백질 분해가 아니라 조절 단백질로서의 역할을 강조하였다.이 효소의 배열이 [2]알려졌을 때, 칼슘 조절 신호 전달 단백질인 칼모듈린과 파파야의 시스테인 단백질인 파파인과 같은 두 가지 잘 알려진 단백질과의 공통 특성을 인식하기 위해 "칼페인"이라는 이름이 붙여졌다.그 직후 활성은 주로 체외 칼슘 요구량이 다른 μ("mu")-칼페인 및 m-칼페인(또는 칼페인 I 및 II)이라는 두 가지 주요 동질 형태에 기인하는 것으로 밝혀졌다.이들의 이름은 세포 내에서 각각 [3]미세 및 거의 밀리몰 농도의2+ Ca에 의해 활성화된다는 사실을 반영한다.

현재까지, 이 두 개의 동질체는 칼파인 과에서 가장 잘 특징지어진 구성원으로 남아 있다.구조적으로 이들 2개의 헤테로 이성질체는 동일한 (28 kDa) 서브유닛(CAPNS1(기존 CAPN4)을 공유하지만 (각각 CAPN1 및 CAPN2 유전자에 의해 부호화된) 칼파인1 및 칼파인2로 알려진 뚜렷한 (80 kDa) 서브유닛을 가진다.

균열특이성

특정 아미노산 배열은 칼레인에 의해 고유하게 인식되지 않는다.단백질 기질 중 1차 아미노산 배열이 아닌 3차 구조 요소가 특정 기질로 분할을 유도하는 역할을 할 가능성이 있다.펩타이드 및 소분자 기질 중 가장 일관되게 보고된 특이성은 P2 위치의 소수성 아미노산(예: 류신, 발린, 이소류신)과 P1 [4]위치의 큰 소수성 아미노산(예: 페닐알라닌 및 티로신)이다.현재 이용 가능한 최선의 불소성 칼파인 기질은 (EDANS)-Glu-Pro-Leu-Phe=Ala-Glu-Arg-Lys-(DABCYL)이며, Pe=Ala 결합에서 절단된다.

대가족

Human Genome Project는 12개 이상의 다른 칼파인 동질체가 존재하며, 일부는 여러 개의 스플라이스 [5][6][7]변형을 가지고 있다는 것을 밝혀냈다.m-calpain은 3차원 구조가 결정된 첫 번째 칼파인으로서 MEROPS 데이터베이스에서 C2(칼페인) 패밀리의 타입프로테아제이다.

진 단백질 에일리어스 조직발현상 질병관련성
캡N1 칼페인 1 Calpain-1 대형 서브유닛, Calpain mu형 유비쿼터스
CAPN2 칼페인 2 Calpain-2 대형 서브유닛, Calpain m 타입 유비쿼터스
CAPN 칼페인 3 골격근 망막 및 수정체 특이적 팔다리근위축증 2A
CAPN5 칼페인 5 어디서나 볼 수 있는(대장, 소장 및 고환이 높음) 괴사와 연관이 있을 수 있습니다
C. elegans 괴사 유전자 tra-3의 직교체이기 때문에
CAPN6 칼페인 6 CAPNX, 칼파모듈린
캡N7 칼페인 7 팔BH 유비쿼터스
캡N8 칼페인 8 위 점막과 위장관에만 있는 결장 용종 형성과 관련이 있을 수 있다
캡N9 칼페인 9 위 점막과 위장관에만 있는 결장 용종 형성과 관련이 있을 수 있다
캡N10 칼페인 10 제2형 당뇨병 감수성 유전자
CAPN11 칼페인 11 고환
캡N12 칼페인 12 어디에나 있지만 모낭이 많다
캡N13 칼페인 13 고환과 폐
캡N14 칼페인 14 유비쿼터스
캡N17 칼페인 17 어류 및 양서류만 해당
쏘루 칼페인 15 Sol H(드로소필라 유전자 솔의 상동체)
캡NS1 칼파인 소형 서브유닛 1 칼페인 4
캡NS2 칼파인 소형 서브유닛 2

기능.

석회암의 생리적 역할은 아직 잘 알려져 있지 않지만, 세포 이동성 및 세포 주기 진행과 같은 과정과 뉴런의 장기 증강 및 근아세포의 세포 융합과 같은 세포 유형 특이 기능에 적극적으로 참여하는 것으로 나타났다.이러한 생리학적 조건 하에서 세포로 칼슘의 일시적이고 국소적인 유입은 칼슘의 소량 국소적 집단(예를 들어 Ca 채널에2+ 가까운 집단)을 활성화하고, 그 후 [8]표적 단백질의 제어된 단백질 분해를 촉매함으로써 신호 전달 경로를 진전시킨다.또한 단백질인산화효소A에 의한 인산화 및 알칼리인산가수분해효소에 의한 탈인산화도 랜덤코일을 증가시켜 구조상의 β-시트를 감소시킴으로써 μ칼핀의 활성을 적극적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다.인산화 작용은 단백질 분해 활성을 향상시키고 μ칼슘의 자동 활성화를 자극한다.그러나 칼슘 농도 증가는 칼파인 활성에 대한 인산화 및 탈인산화 효과를 초과하므로 칼파인 활성은 궁극적으로 [9]칼슘의 존재에 의존한다.칼레인의 다른 보고된 역할은 세포 기능이며, 응고와 혈관의 직경을 조절하는 데 도움을 주며 기억력에서 역할을 한다.캘핀은 아포토시스 세포사망과 관련이 있으며 괴사의 필수적인 구성요소인 것으로 보인다.세제 분류는 칼페인의 [8]세포소체 국소화를 밝혀냈다.

CAPNS1에 의해 조절되는 향상된 칼페인 활성은 저산소 환경에서 [10]혈소판 과잉반응에 크게 기여합니다.

뇌에서 μ칼핀은 주로 뉴런의 세포체 및 수상돌기에 위치하고 축삭 및 글리아세포에는 적은 정도로 존재하는 반면 m칼핀은 글리아에,[11] 축삭에는 적은 수로 발견된다.칼페인은 또한 운동과 변화된 [12]영양상태로 인해 골격근 단백질 분해에 관여한다.

임상적 의의

병리학

세포 내 석회암의 구조적, 기능적 다양성은 광범위한 장애의 병인에 관여하는 것에 반영된다.적어도 두 개의 잘 알려진 유전 질환과 한 가지 형태의 암이 조직 특이적 석회암과 연관되어 있다.포유류의 칼페인3(일명 p94)는 결함이 있는 경우 사지거들근디스트로피형 [13][14]2A를 담당하는 유전자 생성물이며, 칼페인10은 II형 당뇨병의 감수성 유전자로, 칼페인9는 위암의 종양 억제제로 확인되었다.게다가 calpains의 hyperactivation 질병 알츠하이머 disease,[15]과 백내장 형성과 같은 변형된 칼슘 항상성과 관련된 수치와 2차 변성 급성 세포 스트레스로 인한 심근 허혈, 뇌( 막을 뉴런)허혈, 외상의 뇌 부상과 한 척추에 따라 결과에 연루되어 있다 심장.d 부상.과도한 양의 칼페인은 뇌혈관 사고 후(허혈 캐스케이드 중) Ca 유입 또는 확산성 축삭 손상과 같은 외상성 뇌 손상에 의해2+ 활성화될 수 있다.세포 내 칼슘 농도의 증가는 칼페인 활성화를 초래하고, 이는 표적 단백질과 비표적 단백질의 조절되지 않은 단백질 분해와 그에 따른 돌이킬 수 없는 조직 손상을 초래한다.과도하게 활성화된 칼페인은 스펙트린, 미소관 서브유닛, 미소관 관련 단백질 및 신경 [16][17]필라멘트와 같은 세포 골격의 분자를 분해합니다.또한 이온 채널, 다른 효소, 세포 접착 분자 및 세포 표면 [11]수용체를 손상시킬 수 있습니다.이는 세포골격과 혈장막의 열화로 이어질 수 있습니다.칼페인은 또한 축삭 스트레칭 [18]손상으로 손상된 나트륨 채널을 분해하여 나트륨이 세포로 유입되도록 할 수 있습니다.이것은, 차례로, 뉴런의 탈분극과 더2+ 많은 Ca의 유입으로 이어진다.칼페인 활성화의 중요한 결과는 심장에 대한 허혈성 모욕에 따른 심장 수축 기능 장애의 발생이다.허혈성 심근의 재관류 시 심장세포(심근세포)에 칼슘 과부하 또는 과다가 발생한다.칼슘의 증가는 칼페인의 [19][irrelevant citation]활성화를 이끈다.최근 칼페인은 혈소판 [10]과활성화를 매개로 고공유기정맥혈전증 촉진에 관여하고 있다.

치료 억제제

따라서 칼페인 활성의 외인성 조절은 광범위한 병리학적 상태의 치료제 개발에 관심이 있다.허혈에 있어서의 칼파인 억제의 치료 가능성을 지지하는 몇 가지 예로서 칼파인 억제제 AK275는 허혈 후 투여되었을 때 랫드의 국소성 허혈 뇌손상에 대해 보호되며 MDL28170은 랫드의 국소성 허혈 모델에서 손상된 경색 조직의 크기를 유의하게 감소시켰다.또한 칼파인 억제제는 PD150606,[20] SJA6017,[21] ABT-705253,[22][23] SNJ-1945 등의 [24]신경보호 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

칼페인은 머리 부상 후 최대 한 달 동안 뇌에서 방출될 수 있으며, 이러한 [25]부상 후에 발견되는 뇌의 수축의 원인이 될 수 있다.그러나 칼뱅은 부상 [25]후 손상을 복구하는 데 도움이 되는 "재계" 프로세스에도 관여할 수 있습니다.

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레퍼런스

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추가 정보

외부 링크