적응형 설계(의학)

Adaptive design (medicine)

임상시험의 적응설계에서는 중간분석에 [1][2]기초하여 후보약물 또는 백신의 시험 파라미터 및 실시를 변경할 수 있다.적응형 설계에는 일반적으로 임상시험 [1]끝점을 해석하기 위한 고급 통계가 포함됩니다.이는 프로토콜에 정적이고 시험이 완료될 때까지 매개변수를 수정하지 않는 기존의 무작위 임상시험(RCT)과는 대조적이다.적응 과정은 일반적으로 시험 프로토콜에 명시된 대로 시험 내내 계속됩니다.적응에는 용량, 표본 크기, 시험 중인 약물, 환자 선택 기준 및/또는 "칵테일"[3] 혼합물의 수정이 포함될 수 있다.PANDA(A Practical Adaptive & Novely Designs and Analysis Toolkit)는 다양한 적응형 [4]설계의 포괄적인 개요를 제공합니다.어떤 경우에는, 더 많은 정보를 [5]얻으면서 정기적으로 치료법과 환자 그룹을 추가하고 삭제하는 지속적인 과정이 되었다.중요한 것은 시행 프로토콜이 시행이 시작되기 전에 설정된다는 것입니다. 시행 프로토콜은 적응 일정과 프로세스를 미리 지정합니다.

임상시험을[1] 위한 적응 설계의 개략적인 블록 다이어그램


목적

적응 시험의 목적은 치료 효과가 있는 약물이나 장치를 보다 신속하게 식별하고 해당 약이 [6]적합한 환자 집단을 집중시키는 것이다.적응형 시험은 효율적으로 수행될 경우 임상시험의 위험에 노출된 환자의 수를 최소화하면서 새로운 치료법을 찾을 수 있는 잠재력을 가지고 있다.특히 적응형 시험은 최소 효과 또는 더 높은 부작용률을 보이는 치료 그룹에 등록된 환자의 수를 줄임으로써 새로운 치료법을 효율적으로 발견할 수 있다.적응형 시행은 표본 크기, 새 그룹 추가, 덜 효과적인 그룹 삭제, 특정 그룹으로 랜덤화될 확률 변경 등 사전 설정된 규칙과 통계 설계에 따라 설계의 거의 모든 부분을 조정할 수 있습니다.

역사

2004년 미국 식품의약국(FDA)은 실험실에서 시장으로 약물이 이동하는 방식을 수정하기 위해 전략적 경로 이니셔티브를 도입했다.이 이니셔티브는 임상 단계에서 관찰된 높은 소모 수준에 대처하는 것을 목표로 했습니다.또한 연구의 유효성에 영향을 미치지 않고 최적의 임상적 편익을 찾을 수 있는 유연성을 조사자에게 제공하려고 시도했다.적응형 임상시험은 처음에 이 [5]체제하에 있었다.

FDA는 2010년에 [6]적응 시험 설계에 대한 지침 초안을 발표했다.2012년 대통령 과학기술자문위원회(PCAST)는 FDA가 "선(先) 시장에서 사후(後) 시장 단계에 이르는 의약품의 수명주기 전반에 걸쳐 증거를 생성하는 적응적 승인 메커니즘을 탐색하는 시범 프로젝트를 실행할 것"을 권고했다.위원회는 또한 임상시험과 특별히 관련되지는 않지만 FDA가 "심각하거나 생명을 위협하는 질병에 대한 충족되지 않은 요구를 해결하고 생존 또는 돌이킬 수 없는 질병률 이외의 임상적 최종치에 대한 영향을 입증하는 모든 의약품에 대해 가속 승인을 최대한 활용할 것"을 권고했다.임상적 [7]편익을 예측할 수 있는 대용 엔드포인트입니다."

2019년까지 FDA는 2010년 권고사항을 업데이트하고 "약물과 생물에 대한 적응적 설계 임상시험"[8]을 발행했다.

특성.

전통적으로 임상시험은 다음 [1]세 단계로 진행되었습니다.

  1. 시험판은 설계되어 있습니다.
  2. 시험은 설계에 규정된 대로 실시됩니다.
  3. 데이터가 준비되면 미리 지정된 분석 계획에 따라 데이터를 분석합니다.

종류들

활성 등록 중에 설계를 변경할 수 있는 모든 시험 설계는 적응형 임상 시험으로 간주될 수 있습니다.여러 가지 유형이 있으며, 실제 시험에서는 다음과 같은 다양한 유형의 [1][9][10][11][12][13]시험 요소를 조합할 수 있습니다.

평가판 설계 유형 적응 요소 묘사
선량 검색 치료량 선량은 독성을 최소화하고 최대 효과의 투여량을 찾기 위해 변경될 수 있다.
적응 가설 평가판 엔드포인트 사전 설정된 프로토콜에 따르면, 이러한 시행은 새로운 가설을 조사하도록 조정되고 그에 따라 새로운 끝점을 추가할 수 있습니다.예를 들어 우위 설계에서 비우위 설계로의 전환이 있습니다.
그룹 시퀀셜 샘플 크기(한 번에 설정된 간격별). 샘플 사이즈는 변경할 수 있습니다.이러한 시험에서는 일반적으로 한 번에 20명의 환자를 추가하고 재평가하는 등 환자의 세트 블록을 추가하거나 제거하여 샘플 크기를 변경합니다.
응답 적응 랜덤화 랜덤화 비율 특정 그룹으로 무작위로 분류될 가능성은 바뀔 수 있습니다.치료 그룹은 추가되거나 삭제되지 않지만, 예를 들어 중간 분석 후 치료 그룹에 임의 추출될 가능성이 증가할 수 있습니다.
적응형 치료 전환 치료 이러한 시행은 사전 설정된 규칙에 따라 개별 환자를 한 그룹에서 다른 그룹으로 변경할 수 있습니다.
바이오마커 적응형 바이오마커의 발견에 근거해, 복수 이 실험들은 그들의 의사결정 과정에 바이오마커를 포함시켰다.예를 들어 치료에 대해 생물학적 수용성이 더 높을 수 있는 하위 집단에 초점을 맞추거나 질병의 생물학에 대해 더 많이 알려짐에 따라 새로운 치료법을 시험용으로 선택하는 것을 포함한다.
인구 농축 등록된 모집단 예를 들어, 임상시험이 등록되는 모집단은 질병에 대한 개선된 역학적 이해에 따라 변경될 수 있습니다.
플랫폼 트라이얼 다중, 모든 다른 치료 그룹이 동일한 단일 대조군 그룹을 공유한다는 기준 플랫폼 시험은 가변 치료 그룹을 비교하는 상수 제어 그룹을 갖는 것으로 정의됩니다.
승자 선택/패자 선택 우위/우위 규칙에 따른 치료 그룹 이러한 시험들은 중간 분석에서 더 낮은 효과를 보일 때 약물 조사를 중단하도록 적극적으로 적응하고, 따라서 등록된 환자를 더 효과적인 그룹에 할당하도록 적응한다.
샘플 사이즈 재견적 샘플 사이즈 효과 크기에 대해 더 많이 알려지면 전체 시행 또는 개별 그룹의 표본 크기가 변경될 수 있습니다.
매끄러운 단계 I/II 단계 II 시험 시작 이 시험들은 안전과 투여에 대한 데이터를 동시에 수집한다.
매끄러운 단계 II/III 단계 III 시험 참가 이 시험들은 투여량과 효능에 대한 데이터를 동시에 수집한다.

그룹 순차 시행

그룹 순차 설계는 임상 시험에 순차 분석을 적용하는 것입니다.각 중간 분석에서 조사관은 현재 데이터를 사용하여 재판을 중단할지 아니면 더 많은 참가자를 모집할지 결정합니다.치료가 효과가 있다는 증거가 강하거나('유익성'을 위해 중단) 약하기 때문에('무익성'을 위해 중단) 재판이 중단될 수 있다.재판이 무효로 끝날지, 이익으로 끝날지 또는 둘 중 하나를 미리 명시한다.특정 중간 분석에서 (강하거나 약한) 증거의 특정 임계값이 초과될 때 재판이 중지되어야 할 때 설계는 "구속력 정지 규칙"을 갖는다.그렇지 않으면 "비구속적 정지 규칙"이 있으며, 이 경우 안전 데이터와 같은 다른 정보를 고려할 수 있다.중간 분석 횟수는 미리 지정되며, 단일 중간 분석('2단계' 설계)부터 참가자별 중간 분석('지속적 모니터링')까지 모두 가능하다.

이항(반응/반응 없음) 결과가 있는 시행의 경우 두 단계가 있는 인기 있고 단순한 그룹 순차 설계는 Simon 설계입니다.이 설계에서는 시행 중간 중간에 하나의 중간 분석이 존재하며, 이 시점에서 시행은 무효화되거나 2단계로 계속된다.Mander와 Thomson은 또한 단일 중간 분석으로 시행을 중단할 수 있는 설계를 제안했다.

사용.

다음 항목도 참조하십시오.임상 연구의 단계

적응형 설계 방식은 주로 [1]21세기 초에 개발되었다.2019년 11월, 미국 식품의약국은 임상 [2]시험에서 적응형 설계를 사용하기 위한 지침을 제공했다.

2020년 COVID-19 관련 시험에서

참고 항목: COVID-19 백신 » Solidarity 시험을 위한 적응 설계
참고 항목: COVID-19 약물 개발 » COVID-19 시험을 위한 적응 설계

2020년 4월 세계보건기구는 소설 코로나바이러스를 위한 R&D 청사진(청사진)을 발간했다.청사진은 "대규모, 국제, 다중 사이트, 개별 무작위 대조 임상시험"을 문서화하여 "유망한 각 후보 백신의 유익성과 위해성을 시험에 사용할 수 있게 된 후 3~6개월 이내에 동시에 평가할 수 있도록 했다".청사진은 COVID-19에 대한 글로벌 대상 제품 프로파일(TPP)을 나열하고, "의료 종사자와 같은 COVID-19의 고위험군 장기 보호를 위한 백신"과 새로운 [16]발생에 대한 신속한 대응 면역성을 제공하기 위한 기타 백신이라는 두 가지 광범위한 범주에서 안전하고 효과적인 백신의 바람직한 속성을 식별했다.

국제 TPP팀 1)가장 유망한 후보 백신의 개발을 평가하기;2)지도 후보 백신과 그들의 임상 실험 세계적으로 백신 개발에서frequently-updated"풍경"를 출판하기 전에 그들은[17]3) 빠르고 화면 가장 유망한 후보 백신의 동시에 평가 형성되었다.tes테드 인간;그리고 4)디자인과 – vaccines[16][18]–의"연대 재판", 빠른 interpreta을 보장하는 곳 COVID‑19 병의 높은 비율 있는 국가들에 임상 실험에 따른 혜택과 다른 백신 후보자들의 위험이 동시에 평가가 가능하도록 한multiple-site, 국제 무선 것도 방법이다.tion고결과를 [16]전 세계에 공유합니다.WHO 백신 연합은 어떤 백신이 2단계와 3단계 임상시험에 들어가야 하는지 우선 순위를 정하고 중요한 [16]시험단계를 달성하는 모든 백신에 대해 3단계 조화된 프로토콜을 결정한다.

심각한 COVID-19 감염을 가진 입원 환자의 글로벌 "솔리데이션" 및 유럽 "발견" 시험은 네 가지 실험 치료 전략의 결과가 [19][20][21][22]나타나면 시험 매개변수를 신속하게 변경하기 위해 적응 설계를 적용한다.미국 국립알레르기 및 전염병연구소(NIAID)는 적응 설계인 국제 단계 III 시험("ACTT"라고 함)을 개시하여 여러 국가의 [23]100개 현장에서 최대 800명의 입원 COVID-19명을 참여시켰다.


유방암

적응형 시험 설계를 통해 두 가지 실험용 유방암 약물이 불과 6개월의 테스트 끝에 평소보다 훨씬 짧은 시간 내에 유망한 결과를 얻을 수 있었습니다.연구자들은 실험 진행 중에 그 결과를 평가했고 한 그룹의 환자 중 절반 이상에서 암이 근절되었다는 것을 발견했다.I-Spy 2로 알려진 이 실험은 12개의 실험 [6]약물을 실험했다.

I-SPY 1

전신인 I-SPY 1의 경우, 10개의 암 센터와 국립 암 연구소(NCI SPORE 프로그램과 NCI 협력 그룹)가 유방암 고위험 여성의 생존을 가장 잘 예측할 수 있는 반응 지표를 식별하기 위해 협력했다.2002-2006년 동안, 연구는 수술 전에 네오어드주반트 치료를 받고 있는 237명의 환자를 모니터링했다.반복적인 MRI 및 조직 샘플은 환자의 생물학을 네오어주반트 환경 또는 수술 전 환경에서 주어진 화학 요법으로 모니터링했습니다.종양 조직에 대한 화학 요법의 직접적인 영향을 평가하는 것은 장기간에 걸쳐 수천 명의 환자의 결과를 모니터링하는 것보다 훨씬 적은 시간이 소요되었습니다.이 접근방식은 영상 및 종양 샘플링 프로세스를 표준화하는 데 도움이 되었고, 소형 분석으로 이어졌습니다.주요 연구 결과는 종양 반응이 환자 생존의 좋은 예측 변수이며, 치료 중 종양 수축은 장기적인 결과의 좋은 예측 변수라는 것을 포함했습니다.중요한 것은, 대부분의 종양은 분자적 특징에 의해 높은 위험으로 확인되었습니다.그러나 이 여성 그룹 내 이질성과 종양 아형 내 반응을 측정하는 것이 그룹 전체를 보는 것보다 더 유익했다.유전적 징후에서 치료에 대한 반응 수준은 결과의 합리적인 예측 변수인 것으로 보인다.또한 공유 데이터베이스는 약물 반응에 대한 이해를 넓히고 후속 테스트를 [24]위한 새로운 표적과 에이전트를 생성했다.

I-SPY 2

I-SPY 2는 표준 화학 요법과 결합된 여러 단계 2 치료 요법의 적응 임상 시험입니다.I-SPY 2는 19개의 학술 암 센터, 2개의 커뮤니티 센터, FDA, NCI, 제약 및 생명공학 회사, 환자 옹호자 및 자선 파트너를 연결했다.이 시험은 Foundation for the NIH(FNIH)의 Biomarker Consortium이 후원하고 있으며 FNIH와 QuantumLeap Healthcare Collaborative가 공동으로 운영하고 있습니다.I-SPY 2는 암 치료의 조합이 환자마다 성공 정도가 다르다는 가설을 탐구하기 위해 고안되었습니다.수술 후 종양 반응을 평가하는 기존 임상시험에서는 각 조합을 테스트하기 위해 긴 간격과 많은 모집단을 가진 별도의 시험이 필요합니다.대신 I-SPY 2는 연속 프로세스로 구성되어 있습니다.I-SPY 1에서 개발된 예측 변수에 의존하여 여러 치료 방법을 효율적으로 평가하여 특정 유전적 특징을 가진 환자가 주어진 치료 방식에 신속하게 반응할 수 있는지 여부를 판단한다.이 재판은 수사관들이 진행하면서 학습하고 효과가 없는 것처럼 보이는 치료를 계속하지 않는다는 점에서 적응력이 있다.모든 환자는 초기에 수집된 조직 및 이미징 마커를 기반으로 분류되며, 임상시험 내내 반복적으로(환자의 마커가 시간에 따라 변경될 수 있음) 따라서 초기 통찰력이 이후 환자에 대한 치료를 안내할 수 있습니다.환자 그룹에 긍정적인 효과를 보이는 치료는 확인 임상시험으로 유도될 수 있지만 그렇지 않은 치료는 신속하게 중단될 수 있다.중요한 것은 확인 시험이 FDA 가속 승인을 위한 경로 역할을 할 수 있다는 점이다.I-SPY 2는 여러 회사가 개발한 후보를 동시에 평가할 수 있으며 즉각적인 결과를 바탕으로 약물을 확대 또는 제거할 수 있습니다.단일 표준 암을 사용하여 시험 대상자 모두를 비교함으로써 개별 단계 3 시험보다 비용을 크게 절감할 수 있습니다.모든 데이터는 [24]업계 전체에서 공유됩니다.I-SPY 2는 2016년 1월 현재 11가지 새로운 치료제와 '표준 치료제'를 비교 중이며,[25] 2017년 9월 완료를 목표로 하고 있다.2016년 중반까지 몇 가지 치료법이 이후 단계 [26]시험용으로 선택되었다.

알츠하이머병

연구원들은 5천 3백만 유로의 예산으로 알츠하이머병 치료제 개발을 가속화하기 위해 적응형 시험 디자인을 사용할 계획이다.이 계획에 따른 첫 번째 재판은 2015년에 시작되어 약 12개의 [6]회사가 참여하게 될 것으로 예상된다.


베이지안 설계

적응 시험의 조정 가능한 특성은 본질적으로 베이지안 통계 분석의 사용을 시사한다.베이지안 통계는 본질적으로 중간 분석에서 파생된 업데이트된 정보에서 변화하는 적응형 시험에서 볼 수 있는 것과 같은 업데이트 정보를 다룬다.적응형 임상시험 설계의 문제는 강화 학습 분야에서 연구한 바와 같이 다소 정확하게 도적질 문제이다.

FDA 지침에 따르면 적응형 베이지안 임상시험에는 다음이 [27]포함될 수 있다.

  • 환자 발생을 중지하거나 조정하는 중간 모양
  • 중간 조사에서는 성공, 무익 또는 해악을 위해 시험을 조기에 중단하는 것을 평가합니다.
  • 비우위 가설을 우위로 또는 그 반대로 뒤집기
  • 팔이나 용량 떨어뜨리기 또는 용량 조정
  • 환자가 가장 적절한 치료(또는 멀티 암 밴디트 모델의 암)에 할당될 확률을 높이기 위한 무작위화 비율 수정

암 환자의 동적 측정에 기초한 베이지안 프레임워크 연속 개인화 위험 지수는 적응 시험 설계에 효과적으로 사용될 수 있다.플랫폼 시험에서는 베이지안 설계에 크게 의존하고 있습니다.

통계 분석

적응형 임상시험 설계의 문제는 강화 학습 분야에서 연구한 바와 같이 다소 정확하게 도적질 문제이다.

실행 계획

기존의 고정 형식의 임상시험 관리는 매우 복잡합니다.결과가 도착함에 따라 설계를 조정하면 설계, 모니터링, 의약품 공급, 데이터 캡처 및 무작위화가 [5]복잡해집니다.그러나 PCAST에 따르면 "한 가지 접근법은 검증된 바이오마커를 기반으로 식별된 가장 유익할 가능성이 높은 환자의 특정 하위 집합에 대한 연구에 집중하는 것이다.경우에 따라서는 적절한 바이오마커를 사용하면 통계적 유의성을 달성하는 데 필요한 샘플 크기를 1500명에서 [28]50명으로 크게 줄일 수 있습니다."

복잡성 증가

적응형 설계는 기존의 임상 시험 설계에 비해 통계적 복잡성을 더했다.예를 들어, 여러 개의 치료 암을 보거나 한 개의 치료 암을 여러 번 살펴보는 등 여러 가지 테스트를 수행해야 합니다.또 다른 예는 적응형 설계를 사용할 때 가능성이 더 높을 수 있는 통계적 편견이며, 이는 다시 설명되어야 한다.

비통계적 복잡성의 관점에서, 정확히 어떤 종류의 적응이 [1]허용될 것인지를 재판 프로토콜에 명시해야 한다.시험 프로토콜을 미리 발행하면 시험 중에 발생한 모든 적응이 임시방편이 아닌 계획된 것임을 명확히 하기 때문에 최종 결과의 유효성이 높아진다.

리스크

더 짧은 실험은 암의 [6]재발과 같은 장기적인 위험을 드러내지 않을 수 있다.

자원.

적응형 설계를 계획하고 그 결과를 분석하는 데 도움이 되는 많은 리소스가 있습니다.여기에는 다음과 같은 리소스가 포함됩니다.

  • 다양한 종류의 적응형 설계에 대한 학습
  • 그룹 순차적 적응 설계에 대한 학습
  • 적응형 설계를 사용하지 않는 경우
  • 지속적인 재평가 방법을 사용하여 적응 선량 탐색 연구를 설계하는 방법
  • 적응형 설계 소프트웨어 찾기

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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