분자생물학의 역사

History of molecular biology

분자생물학의 역사는 1930년대에 생화학, 유전학, 미생물학, 바이러스학 그리고 물리학과 같은 다양하고, 이전에 구별된 생물학적 그리고 물리학의 융합으로 시작된다.생명체를 가장 근본적인 수준에서 이해하고자 하는 희망으로, 수많은 물리학자들과 화학자들 또한 무엇이 분자 생물학이 될 것인가에 관심을 가졌다.

현대적 의미에서 분자생물학은 생명체의 현상을 발생시키는 고분자 특성에서 출발하는 현상을 설명하려고 한다.특히 고분자의 두 가지 범주는 분자생물학자의 초점입니다. 1)핵산, 그 중 가장 유명한 것은 유전자의 구성 요소인 디옥시리보핵산(또는 DNA)과 2) 단백질로 생물체의 활성 물질입니다.따라서 분자생물학의 한 가지 정의는 이 두 가지 유형의 고분자 사이의 구조, 기능 및 관계를 특징짓는 것이다.이 비교적 제한된 정의는 우리가 소위 "분자 혁명"의 날짜를 설정하거나 적어도 가장 근본적인 발전의 연대를 설정하기에 충분할 것이다.

개요

1938년[1] 록펠러 재단의 워렌 위버에 의해 만들어진 분자생물학은 일관성 있는 학문이라기 보다는 생물의 물리적, 화학적 설명에 대한 아이디어였다.1910년대에 멘델 염색체 유전 이론이 등장하고 1920년대에 원자 이론과 양자 역학의 성숙에 이어, 그러한 설명은 손에 닿는 곳에 있는 것처럼 보였다.위버와 다른 사람들은 생물학, 화학, 물리학 분야의 연구를 장려하고 자금을 지원했으며 닐스 보어, 에르윈 슈뢰딩거같은 저명한 물리학자들은 생물학적 추측에 관심을 돌렸다.그러나 1930년대와 1940년대에는 어떤 학제간 연구가 결실을 맺을지 결코 명확하지 않았다. 콜로이드 화학, 생물물리학, 방사선 생물학, 결정학 및 기타 신흥 분야에서의 연구는 모두 유망해 보였다.

1940년, 조지 비들과 에드워드 테이텀은 유전자와 [2]단백질 사이의 정확한 관계의 존재를 증명했다.유전학과 생화학을 연결하는 그들의 실험 과정에서, 그들은 유전학의 주축인 드로소필라에서 보다 적절한 모델 유기체인 곰팡이 뉴로스포라로 바꿨다; 새로운 모델 유기체의 건설과 이용은 분자생물학의 발전에서 반복되는 주제가 될 것이다.1944년, 뉴욕의 록펠러 연구소에서 일하는 오스왈드 에이버리는 유전자가 DNA로 구성되어[3] 있다는 것을 증명했다.1952년, Alfred Hershey와 Martha Chase는 박테리아를 감염시키는 바이러스인 박테리오파지의 유전 물질이 DNA로 구성되어[4] 있다는 것을 확인했습니다.1953년 제임스 왓슨과 프란시스 크릭은 로잘린드 [5]프랭클린의 발견을 바탕으로 DNA 분자의 이중 나선 구조를 발견했다.1961년, 프랑수아 야콥과 자크 모노드는 특정 유전자의 산물이 그 유전자의 가장자리에 있는 특정 부위에 작용함으로써 다른 유전자의 발현을 조절한다는 것을 증명했다.그들은 또한:이 n.을 승계하는 사이에 통신을 만들어 내는 코드, 그 유전 암호는 DNA와 단백질 제품 사이에 메신저 RNA.[6]1961년과 1965년 사이에 이 정보가 DNA에 담긴 단백질의 구조물 사이의 관계를 결심했다 중매인의 존재 가설을 세웠습니다uDNA 배열의 클레오티드 및 단백질의 아미노산 시리즈.

분자생물학의 주요 발견은 불과 약 25년의 기간 동안 이루어졌다.유전공학이라는 이름으로 오늘날 결합된 새롭고 더 정교한 기술이 유전자, 특히 매우 복잡한 유기체의 유전자 분리 및 특성화를 가능하게 하기까지는 15년이 더 필요했다.

분자 지배의 탐험

만약 우리가 생물 역사의 맥락에서 분자 혁명을 평가한다면, 그것은 현미경을 통한 첫 번째 관찰에서 시작된 긴 과정의 정점이라는 것을 쉽게 알 수 있다.이 초기 연구자들의 목적은 미생물의 조직을 현미경 수준에서 설명함으로써 생물체의 기능을 이해하는 것이었다.18세기 말부터, 생물을 구성하는 화학 분자의 특성화는 독일 화학자 유스투스 폰 리비그에 의해 개발된 19세기의 생화학 탄생과 함께 점점 더 많은 관심을 받았고, 20세기 초에 생화학 탄생을 뒤따랐다.다른 독일 화학자 에두아르트 부흐네르.화학자들에 의해 연구된 분자와 세포핵이나 염색체 같은 광학 현미경으로 볼 수 있는 작은 구조 사이에는 화학물리학자인 볼프강 오스발트가 부르는 "무시된 차원의 세계"라는 불명확한 구역이 있었다.이 세계는 구조와 특성이 잘 정의되지 않은 화합물인 콜로이드로 이루어져 있다.

분자생물학의 성공은 화학자와 물리학자에 의해 개발된 새로운 기술인 X선 회절, 전자 현미경법, 초원심응고, 전기영동을 통해 미지의 세계를 탐험함으로써 얻어졌다.이 연구들은 고분자의 구조와 기능을 밝혀냈다.

그 과정의 이정표는 1949년 라이너스 폴링의 연구로, 겸상세포 질환 환자특정 유전자 돌연변이를 최초로 헤테로 접합 또는 호모 접합 개인의 적혈구헤모글로빈의 입증된 변화와 연결시켰다.

생화학과 유전학의 만남

분자생물학의 발전은 또한 20세기 첫 30년 동안 상당한 발전을 이룬 두 분야의 만남이기도 하다: 생화학과 유전학.첫 번째 연구는 생명체를 구성하는 분자의 구조와 기능을 연구한다.1900년에서 1940년 사이에, 신진대사의 중심 과정이 설명되었습니다: 소화 과정과 당과 같은 영양소로부터 파생된 영양성분들의 흡수입니다.이러한 모든 과정은 특정 효소에 의해 촉매된다.효소는 혈액에 존재하는 항체나 근육 수축을 담당하는 단백질과 같은 단백질이다.그 결과 단백질의 구조와 합성에 대한 연구는 생화학자들의 주요 목적 중 하나가 되었다.

20세기 초에 발달한 생물학의 두 번째 분야는 유전학이다.1900년 휴고 드 브리스, 칼 코렌스, 에리히체르막연구를 통해 멘델의 법칙을 재발견한 후, 이 과학은 1910년 토마스 헌트 모건이 유전학 연구를 위한 모델 유기체인 유명한 초파리(드로소필라 멜라노가스터)를 도입한 덕분에 구체화되기 시작했다.얼마 지나지 않아 모건은 유전자가 염색체에 국소적으로 존재한다는 것을 보여주었다.이 발견 이후, 그는 드로소필라와 함께 연구를 계속했고, 많은 다른 연구 그룹과 함께 유기체의 삶과 발달에서 유전자의 중요성을 확인했습니다.그럼에도 불구하고 유전자의 화학적 특성과 그 작용 메커니즘은 미스터리로 남아있었다.분자생물학자들은 구조의 결정과 유전자와 단백질 사이의 복잡한 관계에 대한 묘사에 전념했다.

분자생물학의 발전은 단지 아이디어의 역사에서 본질적인 "필요성"의 산물일 뿐만 아니라, 모든 미지의 것, 불가해한 것, 그리고 우연성과 함께 특징적인 역사적 현상이었다: 20세기 초의 물리학에서의 주목할 만한 발전은 편차의 상대적 지연을 강조하였다.경험적 세계에 대한 지식을 찾는 데 있어 "새로운 개척자"가 된 생물학의 도약.게다가, 1940년대의 정보 이론사이버네틱스의 발전은 군사적 위급상황에 대응하여, 새로운 생물학에 상당한 수의 비옥한 사상, 특히 은유를 가져왔다.

박테리아와 바이러스의 박테리오파지를 생명의 기본 메커니즘의 연구를 위한 모델로서 선택한 것은 거의 자연스러웠습니다 - 그들은 존재하는 것으로 알려진 가장 작은 살아있는 유기체이며, 동시에 개인의 선택의 열매입니다.이 모델은 무엇보다 박테리오파지, 즉 파지군[7]독점적으로 연구한 미국을 거점으로 역동적인 연구단을 만들 수 있었던 독일 물리학자 막스 델브뤼크의 명성과 조직감 덕분이다.

파지 그룹은 주로 박테리오파지 T4에 대한 기초 연구를 수행한 생물학자들의 비공식 네트워크였으며, 20세기 중반 미생물 유전학과 분자생물학의 기원에 많은 중요한 기여를 했다.1961년 파지 그룹의 초기 멤버였던 시드니 브레너는 케임브리지의 캐번디시 연구소에서 프란시스 크릭, 레슬리 바넷, 리처드 와츠 토빈과 함께 단백질 [8]유전자 코드의 기본적 성격을 증명하는 유전자 실험을 수행했다.박테리오파지 T4의 rIIB 유전자의 돌연변이를 가지고 수행된 이러한 실험은 단백질을 암호화하는 유전자의 경우, 유전자의 DNA의 세 개의 순차적인 염기가 단백질의 각각의 연속된 아미노산을 지정한다는 것을 보여주었다.따라서 유전자 코드는 트리플렛 코드이며, 여기서 각 트리플렛은 특정 아미노산을 지정한다.그들은 또한 단백질을 코드하는 DNA 배열에서 코돈들이 서로 겹치지 않으며, 그러한 배열은 고정된 시작점에서 읽힌다는 것을 발견했다.1962-1964년 동안 T4 연구자들은 실험실 [9][10]환경에서 박테리오파지의 성장에 필수적인 거의 모든 유전자의 기능을 연구할 기회를 제공했다.이 연구들은 두 종류의 조건부 치사 돌연변이의 발견으로 촉진되었다.그러한 돌연변이들 중 하나는 [11]호박 돌연변이로 알려져 있다.또 다른 종류의 조건부 치사 돌연변이는 온도에 민감[12]돌연변이라고 불린다.이 두 종류의 돌연변이에 대한 연구는 수많은 근본적인 생물학적 문제에 대한 상당한 통찰력을 이끌어냈다.따라서 DNA 복제, DNA 복구 및 DNA 재조합 기계에서 사용되는 단백질의 기능과 상호작용에 대한 이해가 이루어졌다.또한 바이러스가 단백질 및 핵산 성분으로부터 조립되는 과정(분자 형태 형성)에 대한 이해가 이루어졌다.또한 코돈을 종단하는 체인(chain termination)의 역할도 설명되었습니다.주목할 만한 한 연구는 박테리오파지 T4의 [13]주요 머리 단백질을 코드하는 유전자에 결함이 있는 호박 돌연변이를 사용했다.이 실험은 단백질아미노산 배열이 단백질을 결정하는 유전자의 뉴클레오티드 배열에 의해 특정된다는 널리 알려진 1964년 이전에 여전히 증명되지 않은 "서열 가설"에 대한 강력한 증거를 제공했습니다.따라서, 이 연구는 유전자와 암호화된 단백질의 공동 선형성을 입증했다.

새로운 생물학 발전의 지리학적 전경은 무엇보다도 선행 연구에 의해 조절되었다.유전학이 가장 빠르게 발달한 미국과 고도의 유전학과 생화학 연구가 공존한 영국은 아방가르드였다.세계 최고의 두뇌와 최첨단 유전학 연구소를 가진 물리학 혁명의 산실인 독일은 분자생물학의 발전에 주요한 역할을 했어야 했다.그러나 역사는 다르게 결정했다: 1933년 나치의 도래와 덜 극단적인 것은 파시스트 이탈리아의 전체주의 조치의 경직화로 인해 다수의 유대인과 비유대인 과학자들이 이주하게 되었다.그들 중 대다수는 미국이나 영국으로 피신했고, 그 국가들의 과학적 역동성에 추가적인 자극을 주었다.이러한 움직임은 궁극적으로 분자생물학을 처음부터 진정한 국제과학으로 만들었다.

DNA생화학사

DNA 연구는 분자생물학의 중심적인 부분이다.

DNA의 첫 번째 분리

19세기에 생화학자들이 세포핵에서 DNA와 RNA를 분리했다.그들은 상대적으로 그들의 "핵산" 분리체의 중합체 특성을 빨리 이해했지만, 나중에야 뉴클레오티드가 리보스디옥시리보스를 포함한 두 가지 유형이라는 것을 깨달았다.DNA를 RNA와 구별되는 물질로 식별하고 명명하게 된 것은 이 이후의 발견이었다.

프리드리히 미셰르(1844–1895)는 1869년에 핵이라고 불리는 물질을 발견했습니다.얼마 후, 그는 연어의 정자에서 현재 DNA로 알려진 물질의 순수한 샘플을 분리했고 1889년 그의 제자 리처드 알트만은 그것을 "핵산"이라고 명명했다.이 물질은 염색체에만 존재하는 것으로 밝혀졌다.

1919년 록펠러 연구소의 피버스 레베네는 네 개의 염기(당 및 인산염 사슬)를 확인했고 그는 DNA의 성분이 인산염-당-염기 순서로 연결되어 있음을 보여주었다.그는 이 단위들을 뉴클레오티드라고 불렀고 DNA 분자는 분자의 '등뼈'인 인산염기를 통해 연결된 일련의 뉴클레오티드 단위들로 구성된다고 제안했다.그러나 Levene은 체인이 짧고 베이스가 같은 고정된 순서로 반복된다고 생각했다.Torbjörn CaspersonEinar Hammersten은 DNA가 중합체라는 것을 보여주었다.

염색체 및 유전 특성

1927년 니콜라이 콜초프는 유전된 특성이 "거대 유전 분자"를 통해 유전될 것이라고 제안했는데,[14] "거대 유전 분자"는 "각 가닥을 템플릿으로 사용하여 반 보존적인 방식으로 복제되는 두 개의 거울 가닥"으로 구성될 것이다.막스 델브뤼크, 니콜라이 티모페예프-레소프스키, 칼 G. 짐머는 1935년에 염색체가 X-레이로 처리함으로써 염색체의 구조를 바꿀 수 있는 매우 큰 분자라는 결과를 발표했다.1937년 윌리엄 애스트베리는 DNA로부터 최초의 X선 회절 패턴을 만들어냈다.그는 정확한 구조를 제안할 수 없었지만, 패턴은 DNA가 규칙적인 구조를 가지고 있다는 것을 보여주었고, 따라서 이 구조가 무엇이었는지를 추론할 수 있을 것이다.

1943년 오스왈드 시어도어 에이버리(Oswald Theodore Avery)와 과학자 팀은 폐렴구균의 "매끄러운" 형태에 해당하는 특성이 살아있는 "거친" 형태에 사용할 수 있게 만드는 것만으로 같은 박테리아의 "거친" 형태로 옮겨질 수 있다는 것을 발견했습니다.매우 의외로 살아있는 R 폐렴구균이 새로운 S형 변종으로 변형되어 전달된 S 특성이 유전성이 있는 것으로 판명되었다.에이버리는 특성 전달의 매개체를 변형 원리라고 불렀습니다; 그는 이전에 생각했던 단백질이 아닌 변형 원리로 DNA를 확인했습니다.그는 근본적으로 프레드릭 그리피스의 실험을 재연했다.1953년 알프레드 허시마사 체이스는 DNA가 유전 물질이라는 것을 T2 파지로 보여주는 실험(허시-체이스 실험)을 했다.

DNA 구조의 발견

1950년대에, 세 그룹은 DNA의 구조를 결정하는 것을 목표로 삼았다.첫 번째 그룹은 킹스 칼리지 런던에서 모리스 윌킨스가 이끌었고 나중에 로잘린드 프랭클린이 합류했다.프란시스 크릭과 제임스 왓슨으로 구성된 또 다른 그룹은 캠브리지에 있었다.세 번째 그룹은 Caltech에 있었고 Linus Pauling이 이끌었다.크릭과 왓슨은 금속 막대기와 공을 사용하여 물리적 모델을 만들었고, 그들은 중합체를 따라 하나의 뉴클레오티드와 다음 뉴클레오티드를 결합하는 알려진 위치뿐만 아니라 뉴클레오티드의 알려진 화학적 구조를 통합했습니다.King's College에서 Maurice Wilkins와 Rosalind Franklin은 DNA 섬유의 X선 회절 패턴을 조사했다.세 그룹 중 런던 그룹만이 양질의 회절 패턴을 만들어 낼 수 있었고, 따라서 구조에 대한 충분한 정량적 데이터를 생산할 수 있었다.

나선 구조

1948년, 폴링은 많은 단백질이 나선형(알파나선 참조) 모양을 포함한다는 것을 발견했다.폴링은 X선 패턴과 구조를 물리적으로 모델링하려는 시도에서 이 구조를 추론했다. (폴링은 나중에 Astbury의 데이터를 바탕으로 부정확한 3쇄 나선 DNA 구조를 제안했다.)심지어 모리스 윌킨스의 DNA로부터의 초기 회절 데이터에서도, 그 구조가 나선을 포함한다는 것이 명백했다.하지만 이 통찰은 시작에 불과했다.얼마나 많은 가닥이 모였는지, 이 숫자가 모든 나선에 동일한지, 베이스가 나선 축을 가리키는지 또는 떨어져 있는지, 그리고 궁극적으로 모든 결합과 원자의 명시적 각도와 좌표가 무엇인지에 대한 의문이 남아 있었다.이러한 질문들은 왓슨과 크릭의 모델 활동에 동기를 부여했다.

상보적 뉴클레오티드

왓슨과 크릭은 모델링을 하면서 화학적으로나 생물학적으로 합리적이라고 생각되는 것을 제한했다.그러나 그 가능성은 매우 넓었다.1952년, 어윈 차르가프가 캠브릿지를 방문했을 때, 차르가프가 1947년에 발표한 실험에 대한 설명으로 크릭에게 영감을 주었습니다.Chargaff는 네 개의 뉴클레오티드의 비율이 하나의 DNA 샘플과 다음 DNA 샘플 사이에 다양하지만, 아데닌과 티민, 구아닌과 시토신 같은 특정 뉴클레오티드의 경우 두 개의 뉴클레오티드가 항상 동일한 비율로 존재한다는 것을 관찰했다.

1953년에 만들어진 크릭과 왓슨의 DNA 모델은 1973년에 원래 작품에서 크게 재구성되어 런던의 국립 과학 박물관에 기증되었다.

X선 회절로잘린드 프랭클린의 다른 데이터, 그리고 염기쌍이라는 그녀의 정보를 이용하여 제임스 왓슨과 프란시스 크릭은 1953년 로잘린드 [15]프랭클린의 검사를 통해 DNA 분자 구조의 첫 번째 정확한 모델에 도착했다.이 발견은 1953년 2월 28일에 발표되었고, 왓슨/크릭의 첫 논문은 1953년 4월 25일 네이처에 실렸다.왓슨과 크릭이 일했던 캐번디시 연구소의 로렌스 브래그 경은 1953년 5월 14일 목요일 런던의 가이 병원 의과대학에서 강연을 했고, 그 결과 리치 칼더가 1953년 5월 15일자 런던 뉴스 크로니클에 "당신은 왜 당신입니까"라는 제목의 기사를 실었다.'삶의 비밀에 가까워졌다.이 소식은 다음날 뉴욕 타임즈 독자들에게 전달되었다; 빅터 K. 맥엘레니는 그의 전기인 "왓슨과 DNA: 과학 혁명 만들기"를 연구하면서 런던에서 쓰여 1953년 5월 16일자 뉴욕 타임즈 기사에 "세포의 형태는 'Cell is' in Cell'이라는 표제를 붙인 스크랩을 발견했다. 기사는 초기 판에 실렸고 그리고 나서 더 중요하게 여겨지는 뉴스를 위한 공간을 만들기 위해 끌어당겼다.케임브리지 대학 학부 신문도 1953년 5월 30일 토요일 이 발견에 관한 짧은 기사를 실었다.1953년 4월 8일 벨기에에서 열린 단백질에 관한 솔베이 회의에서 브래그의 최초 발표는 언론에 의해 보도되지 않았다.1962년 왓슨, 크릭, 모리스 윌킨스는 DNA 구조의 결정으로 노벨 생리의학상을 공동 수상했다.

중앙 도그마

왓슨과 크릭의 모델은 발표 즉시 큰 관심을 끌었다.1953년 2월 21일 결론에 도달한 왓슨과 크릭은 2월 28일 첫 발표를 했다.1957년 영향력 있는 발표에서 크릭은 DNA, RNA, 단백질의 관계를 예언한 "분자생물학의 중심 교리"를 제시하고 "순서 가설"을 명확히 표현했다.1958년 메셀슨-스탈 실험의 형태로 이중 나선 구조에 의해 암시된 복제 메커니즘의 중요한 확인.크릭과 동료들에 의한 연구는 유전 코드가 코돈이라고 불리는 겹치지 않는 세 개의 염기에 기초하고 있다는 것을 보여주었고, 하 고빈드 코라나와 다른 사람들은 얼마 지나지 않아 유전 코드를 해독했다.이 발견들은 분자생물학의 탄생을 나타낸다.

RNA 3차 구조의 역사

선사시대: RNA의 나선구조

RNA 구조 생물학에서 가장 초기의 연구는 1950년대 초에 DNA에 대한 연구와 거의 일치했다.왓슨과 크릭은 1953년에 발표한 논문에서 리보스의 2'OH 그룹에 의해 몰려드는 반데르발스가 그들이 제안한 모델과 동일한 이중 나선 구조를 RNA가 채택하는 것을 막을 수 있을 것이라고 제안했다 - 현재 우리가 B형 [16]DNA로 알고 있다.이것은 RNA의 3차원 구조에 대한 의문을 불러일으켰다: 이 분자가 어떤 종류의 나선 구조를 형성할 수 있는가? 만약 그렇다면, 어떻게?DNA와 마찬가지로, 섬유 회절 분석을 위한 토종 RNA 폴리머의 분리를 중심으로 한 RNA에 대한 초기 구조 작업.부분적으로 테스트된 샘플의 이질성 때문에 초기 섬유 회절 패턴은 일반적으로 모호하고 쉽게 해석할 수 없었습니다.1955년 마리안 그룬버그 마나고와 동료들은 폴리뉴클레오티드 포스포릴라아제라는 효소를 설명하는 논문을 발표했는데, 폴리뉴클레오티드 포스포릴라아제는 뉴클레오티드 디포스페이트로부터 인산기를 분해하여 [17]중합시키는 역할을 했다.이 발견은 연구자들이 균질한 뉴클레오티드 중합체를 합성할 수 있게 해주었고, 그 중합체는 이중 가닥 분자를 생산하기 위해 결합되었다.이들 샘플은 지금까지 얻은 것 중 가장 쉽게 해석할 수 있는 섬유 회절 패턴을 산출했으며, DNA에서 관찰된 것과 다른 동종의 이중 가닥 RNA에 대한 질서 있는 나선 구조를 시사했다.이러한 결과는 RNA의 다양한 특성과 성향에 대한 일련의 조사를 위한 길을 열어주었다.1950년대 후반과 1960년대 초반까지, 수많은 논문이 RNA-DNA 하이브리드화,[18] 삼중 가닥 RNA,[19] 그리고 심지어 원시적인 나선형 [20]배열의 RNA 다이뉴클레오티드(G-C, A-U)의 소규모 결정학 등 RNA 구조의 다양한 주제에 대해 발표되었습니다.RNA 구조 생물학의 초기 연구에 대한 더 심도 있는 리뷰는 알렉산더 [21]리치의 RNA 각성기: 초기 RNA 구조 생물학을 참조하십시오.

시작 : tRNA의 결정구조

1960년대 중반에 단백질 합성에 있어 tRNA의 역할이 집중적으로 연구되었다.이 시점에서 리보솜은 단백질 합성에 관여하고 있으며 이러한 구조를 형성하기 위해 mRNA 가닥이 필요한 것으로 나타났다.1964년 출판물에서 Warner와 Rich는 단백질 합성에 활성화된 리보솜이 A와 P 부위에서 결합된 tRNA 분자를 포함한다는 것을 보여주었고, 이러한 분자들이 펩티딜 전달효소 [22]반응을 돕는다는 개념을 논의했다.그러나, 상당한 생화학적 특성화에도 불구하고, tRNA 기능의 구조적 기초는 미스터리로 남아있었다.1965년 Holley 등은 첫 번째 tRNA 분자를 정제하고 염기서열을 분석했으며, 처음에는 주로 스템 루프 [23]구조를 형성하는 분자의 특정 영역의 능력에 기초한 클로버 잎 구조를 채택할 것을 제안했다.tRNA의 분리는 RNA 구조 생물학에서 첫 번째 큰 횡재임이 입증되었다.로버트 W에 이어. Holley의 출판물, 수많은 연구자들이 결정학 연구를 위한 분리 tRNA에 대한 작업을 시작했고, 그들이 일할 때 분자를 분리하는 개선된 방법을 개발했습니다.1968년까지 여러 그룹이 tRNA 결정을 생산했지만, 이러한 결정들은 제한된 품질로 입증되었고 [24]구조를 결정하는 데 필요한 분해능으로 데이터를 산출하지 못했다.1971년 Kim 등은 tRNA에 [25]결합하고 안정화시키는 자연발생 폴리아민인 스펠민을 사용하여 효모 tRNA의 결정을 2-3 Ongström 분해능으로 회절시키는 또 다른 돌파구를 마련했다.그러나 적절한 결정을 가지고 있음에도 불구하고 tRNA의 구조는 즉시 고해상도로 해결되지는 않았다. 오히려 중금속 유도체를 사용하는 선구적인 작업과 전체 분자의 고품질 밀도 지도를 만드는 데 상당한 시간이 걸렸다.1973년 킴 외 연구진은 전체 [26]골격을 명확하게 추적할 수 있는 tRNA 분자의 4옹스트롬 지도를 제작했다.다양한 연구자들이 구조를 다듬고 그에 따라 베이스 페어링과 스태킹 상호작용의 세부사항을 더 철저히 설명하며 분자의 공개된 아키텍처를 검증하기 위해 이 솔루션이 더 많이 뒤따를 것이다.

tRNA 구조는 Richard E 이전의 모든 종류의 긴 사슬 핵산 구조의 첫 번째 용액을 나타냈기 때문에 일반적으로 핵산 구조 분야에서 주목할 만하다. 디커슨의 B자형 도데카머 솔루션은 거의 10년 가까이 [27]단축되었습니다.또한, tRNA는 RNA 구조에서 관찰된 많은 3차 상호작용을 보여주었으며, 이는 향후 몇 년 동안 분류되지 않고 보다 철저하게 이해되어 미래의 모든 RNA 구조 연구에 기반을 제공하였다.

르네상스: 귀상어 리보자임과 I 그룹 인트론:P4-6.

첫 번째 tRNA 구조 이후 상당 기간 동안 RNA 구조 분야는 극적으로 발전하지 않았다.RNA 구조를 연구하는 능력은 RNA 표적을 분리할 수 있는 가능성에 달려 있었다.이것은 여러 해 동안 이 분야에 제한적인 것으로 입증되었는데, 부분적으로는 다른 알려진 표적인 리보솜이 분리 및 결정화하기가 훨씬 더 어려웠기 때문이다.게다가, 다른 흥미로운 RNA 표적이 단순히 식별되지 않았거나, 흥미롭다고 여겨질 만큼 충분히 이해되지 않았기 때문에, 구조적으로 연구할 것이 부족했을 뿐이다.이와 같이 tRNA 구조의 최초 발표 이후 약 20년 동안 소수의 다른 RNA 타깃의 구조만이 해결되었으며, 이들 중 거의 대부분이 전달 RNA [28]패밀리에 속했다.이 불행한 범위 부족은 핵산 연구의 두 가지 주요 발전, 즉 리보자임의 식별과 시험관내 전사를 통한 생산 능력 때문에 결국 극복될 것이다.

Tetrahymena 그룹 I 인트론을 자기촉매 리보자임으로 [29]암시하는 Tom Cech의 발표와 시드니 Altman리보핵산가수분해효소 P [30]RNA에 의한 촉매작용에 대한 보고에 이어, [31]1980년대 후반에 해머헤드 리보자임을 포함한 몇 가지 다른 촉매 RNA가 확인되었다.1994년 McKay 등은 2.6 [32]Ongström 분해능에서 DNA 기질에 결합함으로써 리보자임의 자기촉매 활성을 방해한 '해머헤드 RNA-DNA 리보자임-억제제 복합체'의 구조를 발표했다.본 논문에서 발표된 리보자임의 배치는 결국 몇 가지 가능한 상태 중 하나로 나타났으며, 이 특정 샘플은 촉매적으로 비활성 상태였지만, 후속 구조는 활성 상태 아키텍처를 드러냈다.이 구조는 제니퍼 도우드나가 체흐에 [33]의해 원래 유명해진 리보자임 조각인 테트라히메나 그룹 I 인트론의 P4-P6 도메인의 구조에 대한 발표를 뒤따랐다.본 간행물 제목의 두 번째 절 - RNA 패킹의 원리 -는 이 두 구조의 가치를 간결하게 보여준다. 즉, 최초로 잘 설명된 tRNA 구조와 전이족 외부의 구상 RNA 간의 비교가 이루어질 수 있었다.이를 통해 RNA 3차 구조에 대한 분류 프레임워크가 구축될 수 있었다.이제 모티브, 접힘 및 다양한 국소 안정화 상호작용의 보존을 제안할 수 있었다.이러한 구조와 그 의미에 대한 초기 리뷰는 Doudna와 Ferre-D'[34]Amare의 RNA FOLDS: 최근의 결정 구조로부터의 통찰력를 참조하십시오.

결정학을 통한 지구구조 결정의 진보에 더해, 1990년대 초에는 RNA 구조생물학의 강력한 기술로 NMR의 구현도 볼 수 있었다.로 격리된 tetraloop-receptor의 결심에 잘 나타나 큰 규모의 리보 자임 구조 결정으로 해결되엇고와 동시에,인 작은 RNA와 RNAs의 구조물 약물과 펩타이드와시킨 번호 게다가 NMR.[35]을 사용하여 풀렸다, NMR지금고 보조 결정 구조물을 조사하기 위해 사용되고 있었다. 호모tif structure는 [36]1997년에 출판되었습니다.이와 같은 연구는 큰 RNA 분자의 전지구적 접힘을 안정시키는 염기쌍과 염기 적층 상호작용의 보다 정밀한 특성화를 가능하게 했다.RNA 3차 구조 모티브를 이해하는 것의 중요성은 4차 모티브를 식별하는 그들의 출판물에서 Michel과 Costa에 의해 예언적으로 잘 기술되었다: "..자기 접이식 RNA 분자가 비교적 작은 3차 모티브 세트만 집중적으로 사용한다면 놀라운 일이 아닐 것이다.이러한 모티브를 특정하는 것은 모델링 기업에 큰 도움이 될 것입니다.대형 RNA의 결정화가 어려운 작업인 한, 이는 여전히 필수적입니다."[37]

현대: RNA 구조생물학 시대

1990년대 중반 RNA 구조생물학의 부활은 핵산 구조 연구 분야에서 진정한 폭발을 일으켰다.해머헤드와4-6 P구조물이 출판된 이후, 이 분야에 많은 공헌이 이루어졌습니다.가장 주목할 만한 예로는 그룹 I과 그룹 II의 [38]침입 구조와 네나드 밴과 토마스 스타이츠[39]연구실에서 동료들이 해결한 리보솜이 있다.처음 세 가지 구조는 시험관내 전사를 사용하여 생성되었으며, NMR은 RNA 연구에 있어 두 기술의 필수성에 대한 고환인 네 가지 구조 모두의 부분 성분을 조사하는 역할을 했다.가장 최근에, 리보솜에 대한 구조적인 연구로 아다 요나트, 벤카트라만 라마크리슈난, 토마스 스타이츠에게 2009년 노벨 화학상이 수여되었으며, 이는 RNA 구조 생물학이 현대 분자 생물학에서 가져 온 중요한 역할을 증명한다.

단백질 생화학의 역사

첫 번째 분리 및 분류

단백질은 18세기에 Antoine Fourcroy와 다른 사람들에 의해 생물학적인 분자의 독특한 부류로 인식되었다.알부미노이드류(알부미노이드류, Eiweisskörper 또는 matiéres albuminoides)는 열이나 산과 같은 다양한 처리 하에서 응고 또는 응집하는 능력으로 인정받았다. 19세기 초에 잘 알려진 예로는 계란 흰자, 혈청 알부민, 섬유소, 글루텐이 있었다.달걀 흰자의 요리와 우유 응고 사이의 유사성은 고대에도 인정되었다; 예를 들어, 달걀 흰자에 대한 알부멘이라는 이름은 대 플리니에 의해 라틴 알부스 오비에서 만들어졌다.

옌스 야콥 베르젤리우스의 조언에 따라 네덜란드의 화학자 게르하르트 요하네스 멀더는 일반적인 동식물 단백질의 원소 분석을 수행했다.놀랍게도, 모든 단백질은 거의 같은 경험식을 가지고 있었고, 대략 개별400620100120 유황과 인 원자를 가진 CHNO를 가지고 있었다.멀더는 두 개의 논문(1837,1838)에 그의 발견을 발표했고 단백질의 한 가지 기본 물질(그룬드스토프)이 있으며, 그것이 식물에 의해 합성되고 소화 과정에서 동물들에 의해 흡수된다는 가설을 세웠다.베르젤리우스는 이 이론의 초기 지지자였고 1838년 7월 10일자 편지에서 이 물질의 "단백질"이라는 이름을 제안했다.

피브린알부민의 유기산화물에 대해 그가 제안한 단백질이라는 이름은 동물영양의 원초적 또는 주요 물질로 보이기 때문에 그리스어 ρτςςςςςςς [에서 유래하고 싶었다.

멀더는 이어서 아미노산인 류신과 같은 단백질 분해 생성물을 확인했는데, 그 결과 131Da의 (거의 정확한) 분자량을 발견했다.

질량 정화 및 측정

멀더 분석에 의해 제시된 최소 분자량은 약 9kDa로 연구 대상 분자의 수백 배였다.따라서, 단백질의 화학 구조(그들의 일차 구조)는 프레드 생어가 인슐린을 염기서열 분석했던 1949년까지 활발한 연구 영역이었다.단백질이 펩타이드 결합에 의해 연결된 아미노산의 선형 중합체라는 (정확한) 이론은 1902년 같은 회의에서 프란츠 호프마이스터와 에밀 피셔에 의해 독립적으로 동시에 제안되었다.하지만, 몇몇 과학자들은 그렇게 고분자가 용액에서 안정적일 수 있다는 것에 회의적이었다.그 결과 단백질이 작은 분자의 집합체라는 콜로이드 가설, 도로시 윈치의 사이클롤 가설, 에밀 압더할덴의 디케토피페라진 가설 및 트로엔가르드의 피롤/피페리딘 가설(1942)과 같은 단백질 1차 구조의 수많은 대체 이론이 제안되었다.이러한 이론의 대부분은 단백질의 소화가 펩타이드와 아미노산을 생산한다는 사실을 설명하는데 어려움을 겪었다.단백질은 분석적 초원심응고법을 사용하여 테오도르 스베드버그에 의해 최종적으로 잘 정의된 조성의 고분자(콜로이드 혼합물이 아님)인 것으로 나타났다.일부 단백질이 그러한 고분자의 비공유 결합일 가능성은 길버트 스미스슨 아데어에 의해 (헤모글로빈의 삼투압을 측정함으로써) 그리고 후에 프레데릭 M에 의해 나타났다. 리차드 박사는 리보핵산가수분해효소 S에 대한 연구를 하고 있다.단백질의 질량 분석법은 오랫동안 번역변형을 식별하기 위한 유용한 기술이었고, 최근에는 단백질 구조를 탐색하기 위한 기술이었다.

대부분의 단백질은 가장 현대적인 방법을 사용하더라도 밀리그램 이상의 양을 정제하는 이 어렵다.따라서 초기 연구는 대량으로 정제될 수 있는 단백질, 예를 들어 혈액, 난백색, 다양한 독소 도축장에서 얻은 소화/대사 효소에 초점을 맞췄다.제2차 세계대전 동안 에드윈 조셉 콘이 이끈 프로젝트에서는 군인들의 생명을 유지하기 위해 혈액 단백질을 정제하는 많은 기술이 개발되었습니다.1950년대 후반, Armour Hot Dog Co.는 순수한 소 췌장핵산가수분해효소 A를 1kg (= 100만 밀리그램) 정제하여 전 [40]세계 과학자들에게 저렴한 비용으로 제공하였다.이 관대한 행동은 RNase A를 다음 몇 십 년 동안 기초 연구의 주요 단백질로 만들었고, 그 결과 여러 개의 노벨상을 받았습니다.

단백질 접힘 및 첫 번째 구조 모델

단백질 접힘에 대한 연구는 1910년에 Harriette Chick과 C. J. Martin의 유명한 논문과 함께 시작되었는데, 그들은 단백질의 응집 과정이 두 개의 뚜렷한 과정으로 구성되었다는 것을 보여주었다: 용액에서 단백질의 침전은 단백질이 훨씬 덜 용해되어 없어지는 변성이라고 불리는 다른 과정이 선행되었다.효소 활성과 화학 반응성이 더 강해졌다.1920년대 중반, 팀 앤슨알프레드 미르스키는 변성이 돌이킬 수 있는 과정이라고 제안했고, 이것은 일부 과학자들에 의해 처음에는 "계란을 삶지 않는 것"이라고 풍자된 올바른 가설이었다.앤슨은 또한 변성이 용해성, 효소 활성 및 화학 반응성의 급격한 변화를 초래하는 두 가지 상태("모두 또는 없음") 과정이라고 제안했다. 그는 변성에 따른 자유 에너지 변화가 화학 반응과 관련된 일반적인 것보다 훨씬 작다는 것을 추가로 언급했다.ns. 1929년, Hsien Wu는 변성이 단백질의 전개라는 가설을 세웠는데, 이는 아미노산 측쇄가 용매에 노출되는 결과를 초래한 순수 구조적인 변화이다.이 (올바른) 가설에 따르면, 지방족 및 반응성 측쇄가 용매에 노출되면 단백질이 덜 용해되고 더 반응적이 되는 반면, 특정 배합의 상실은 효소 활성의 손실을 초래했다.그럴듯하게 여겨졌지만 단백질 구조와 효소에 대해 알려진 것이 거의 없고 다른 요소들이 용해성, 효소 활성, 화학 반응성의 변화를 설명할 수 있기 때문에 Wu의 가설은 즉시 받아들여지지 않았다.1960년대 초, 크리스 앤핀슨리보핵산가수분해효소 A의 접힘이 외부 보조인자 없이도 완전히 가역적이라는 것을 보여주었고, 접힘 상태가 단백질에 대한 자유 에너지의 전지구적 최소치를 나타낸다는 단백질 접힘의 "열역학 가설"을 검증했다.

단백질 접힘 가설은 접힌 단백질 구조를 안정시키는 물리적 상호작용에 대한 연구가 뒤따랐다.소수성 상호작용중요한 역할은 도로시 윈치와 어빙 랭뮤어에 의해 그녀의 사이클롤 구조를 안정시킬 수 있는 메커니즘으로 가설화 되었다.J.D.의해 지원되지만 베르날과 다른 사람들은 1930년대에 라이너스 폴링에 의해 반증된 사이클론 가설과 함께 이 (올바른) 가설이 기각되었다.대신에, 폴링은 단백질 구조가 주로 수소 결합에 의해 안정화된다는 생각을 옹호했는데, 이것은 윌리엄 애스트버리(1933)가 처음 제안한 아이디어이다.놀랍게도, H-결합에 대한 폴링의 잘못된 이론은 단백질의 2차 구조 요소인 알파 나선과 베타 시트에 대한 의 정확한 모델을 만들었다.소수성 상호작용은 1959년 발터 카우즈만의 변성에 관한 유명한 기사에 의해 정확한 명성으로 복원되었다. 일부는 Kaj Linderström-Lang의 연구에 기초한다.단백질의 이온 성질은 비예룸, 웨버 및 아르네 티셀리우스에 의해 입증되었지만, 린더스트롬-랑은 일반적으로 전하가 용매에 접근할 수 있고 서로 결합되지 않는다는 것을 보여주었다(1949년).

구상 단백질의 2차 및 저분해능 3차 구조는 처음에는 분석적 초원심응고흐름 복굴절과 같은 유체역학적 방법으로 조사되었다.단백질 구조(원형 이색성, 형광, 근자외선 및 적외선 흡광도 등)를 탐사하는 스펙트럼 분석 방법이 1950년대에 개발되었다.단백질의 첫 원자 분해능 구조는 1960년대 X선 결정학과 1980년대 NMR에 의해 해결되었다.2019년 현재 단백질 데이터 뱅크는 단백질의 원자 분해능 구조를 150,000개 이상 보유하고 있다.최근에는 대형 고분자 어셈블리저온전자 현미경이 원자 분해능을 달성하고 있으며, 소단백질 도메인의 계산단백질 구조 예측이 원자 분해능에 가까워지고 있다.

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레퍼런스

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