MLH1

MLH1
MLH1
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스MLH1, mutL homolog1, COKA2, FCC2, HNPCC2, hMLH1
외부 IDOMIM: 120436 MGI: 101938 HomoloGene: 208 GeneCard: MLH1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

4292

17350

앙상블

ENSG000076242

ENSMUSG000032498

유니프로트

P40692

Q9JK91

RefSeq(mRNA)

NM_026810
NM_001324522

RefSeq(단백질)

NP_001311451
NP_081086

장소(UCSC)없음Chr 9: 111.06 – 111.1 Mb
PubMed 검색[2][3]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

DNA 미스매치 복구 단백질 Mlh1 또는 MutL 단백질 호몰로그1은 3번 염색체에 위치한 MLH1 유전자에 의해 인체 내에서 암호화되는 단백질이다.유전성 비용종성 대장암과 공통적으로 관련된 유전자입니다.인간 MLH1의 정형화는 생쥐와 발아 효모인 사카로미세스 세레비시아이를 포함한 다른 유기체에서도 연구되었다.

기능.

이 유전자는 유전성 비용종성 대장암에서 자주 변이되는 궤적으로 확인되었다.이것은 대장균 DNA 불일치 복구 유전자 mutL의 인간 상동성으로 불일치 인식, 가닥 식별, 가닥 제거 중 단백질-단백질 상호작용을 매개한다.MLH1의 결함은 유전성 비폴리포시스 대장암에서 관찰되는 마이크로 위성 불안정성과 관련이 있다.서로 다른 Isoform을 코드하는 스플라이스된 전사 바리안트가 설명되었지만, 그 전장 성질은 [4]결정되지 않았다.

DNA 불일치 복구에서의 역할

MLH1 단백질은 인간의 DNA 불일치 복구를 시작하기 위해 순차적인 단계에서 조정적으로 작동하는 [5]7개의 DNA 불일치 복구 단백질의 시스템 구성 요소 중 하나입니다.대장암의 약 13%에서 발견되는 불일치 복구의 결함은 다른 DNA 불일치 [6]복구 단백질의 결핍보다 MLH1의 결핍으로 인해 훨씬 더 자주 발생한다.인간의 7가지 DNA 불일치 복구 단백질은 MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1,[5] PMS2이며, Exo1의존성 및 Exo1의존성 DNA 불일치 복구 [7]서브패스가 있다.

DNA 불일치는 한 염기가 다른 염기와 부적절하게 쌍을 이루거나 다른 가닥과 일치하지 않는 DNA의 한 가닥에 짧은 추가 또는 결실이 있을 때 발생합니다.불일치는 일반적으로 DNA 복제 오류의 결과 또는 유전자 재조합 중에 발생합니다.이러한 불일치를 인식하고 이를 복구하는 것은 세포에게 중요하다. 왜냐하면 그렇게 하지 않으면 마이크로 위성 불안정성과 높은 자발적 돌연변이율(변이체 표현형)이 초래되기 때문이다.평가된 20개의 암 중 마이크로위성 불안정 대장암(불일치 복구 부족)은 흑색종 다음으로 돌연변이 빈도가 높았다.

MSH2와 MSH6 사이의 헤테로디머는 처음에 불일치를 인식하지만 MSH2와 MSH3 사이의 헤테로디머도 프로세스를 시작할 수 있습니다.MSH2-MSH6 헤테로다이머의 형성은 MLH1과 PMS2의 두 번째 헤테로다이머를 수용하지만 MLH1과 PMS3 또는 MLH3 사이의 헤테로다이머는 PMS2를 대체할 수 있습니다.이 단백질 복합체는 두 세트의 헤테로디머 사이에 형성되어 미스매치 [5]결함의 복구를 시작할 수 있다.

(DNA 불일치 복구 유전자에 의한 개시에 이은) 불일치 복구에 관여하는 다른 유전자 생성물은 DNA 중합효소 델타, PCNA, RPA, HMGB1, RFC 및 DNA 연결효소 I, 그리고 히스톤 및 크로마틴 수정 [8][9]인자를 포함한다.

암의 발현 부족

MLH1이 부족한 암
암의 종류 암의 결핍 빈도 인접 필드 결함의 결함 빈도
배 32 %[10][11] 24%-28%
위(공형 종양) 74 %[12] 71%
카슈미르 계곡의 위 73 %[13] 20%
식도 73 %[14] 27%
두경부 편평상피암(HNSCC) 31%~33%[15][16] 20%-25%
비소세포폐암(NSCLC) 69 %[17] 72%
대장균 10%[6]

후생억제

DNA 복구 결핍을 가진 소수의 산발성 암만이 DNA 복구 유전자에 돌연변이를 가지고 있다.그러나 DNA 복구 결핍을 가진 산발성 암의 대부분은 DNA 복구 유전자 [18]발현을 감소시키거나 침묵시키는 하나 이상의 후생유전학적 변화를 가지고 있다.위 표에서 MLH1 결핍의 대부분은 MLH1 유전자의 프로모터 영역의 메틸화에 기인한다.MLH1 발현을 감소시키는 또 다른 후생유전기구는 miR-155의 [19]과잉 발현이다.MiR-155는 MLH1과 MSH2를 표적으로 하며 miR-155의 발현과 MLH1 또는 MSH2 단백질의 발현 사이의 역상관관계가 인간 대장암에서 [19]발견되었다.

현장결함결함

필드 결손은 후생유전학적 변화 및/또는 돌연변이에 의해 사전 조정되어 암이 발병하기 쉬운 상피 영역 또는 "필드"이다.루빈이 지적한 바와 같이, "암 연구에서 대부분의 연구는 생체 내에서 잘 정의된 종양이나 [20]체외에서 분리된 종양에 대해 이루어졌다.그러나 돌연변이 표현형 인간 대장종양에서 발견된 체세포 돌연변이의 80% 이상이 말기 복제 [21]확장이 시작되기 전에 발생한다는 증거가 있다.마찬가지로, Vogelstein 외 [22]연구진은 종양에서 확인된 체세포 돌연변이의 절반 이상이 정상세포의 성장 중 종양이 생기기 전 단계(장결함)에서 발생했다고 지적한다.

위 표에서 MLH1 결핍은 대부분의 암을 둘러싼 현장 결함(역사적으로 정상 조직)에서 나타났다.MLH1이 후생유전적으로 감소하거나 무음화되면 줄기세포에 선택적 이점을 부여하지 못할 가능성이 높다.그러나 MLH1의 발현 감소 또는 부재는 돌연변이 속도를 증가시키고, 하나 이상의 돌연변이 유전자는 세포에 선택적 이점을 제공할 수 있다.이 발현 결핍 MLH1 유전자는 변이된 줄기세포가 확장된 클론을 생성할 때 선택적으로 중립적이거나 약간 유해한 승객(히치하이커) 유전자로 운반될 수 있다.후생적으로 억제된 MLH1을 가진 클론의 지속적인 존재는 추가적인 돌연변이를 계속 발생시킬 것이며, 그 중 일부는 종양을 발생시킬 수 있다.

다른 DNA 수복 유전자와 연계하여 억제

암의 경우, 여러 개의 DNA 복구 유전자가 동시에 [18]억제되는 것이 종종 발견됩니다.예를 들어 MLH1을 포함한 장 외 [23]연구진은 40개의 성상세포종에서 27개의 DNA 복구 유전자의 mRNA 발현을 비성상세포종 개인의 정상 뇌 조직과 비교하여 평가한 연구를 수행했다.평가된 27개의 DNA 복구 유전자 중 13개의 DNA 복구 유전자, MLH1, MLH3, MGMT, NTHL1, OGG1, SMUG1, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, RAD50, XRCC4 및 XR5가 유의하게 모두 나왔다.이 13개의 유전자가 저급과 고급 성세포종에서 억제된 것은 그것들이 성세포종의 초기 단계뿐만 아니라 후기 단계에서도 중요할 수 있다는 것을 시사했다.또 다른 예에서 기타지마 [24]외 연구진은 위암 검체 135개에서 MLH1과 MGMT 발현에 대한 면역반응이 밀접하게 상관관계가 있음을 발견했으며, MLH1과 MGMT의 손실은 종양 진행 중에 동시에 가속되는 것으로 나타났다.

여러 DNA 복구 유전자의 발현 부족은 종종 [18]암에서 발견되며, 일반적으로 암에서 발견되는 수천 개의 돌연변이에 기여할 수 있다(암에서 돌연변이 빈도 참조).

감수 분열

MLH1 단백질은 DNA 불일치 복구에서의 역할 외에도 [25]감수생물 교차에도 관여합니다.MLH1은 난모세포가 감수분열의 [26]중기 II를 통해 진행하는데 필요한 것으로 보이는 MLH3와 헤테로다이머를 형성한다.암컷 및 수컷 MLH1(--) 돌연변이 생쥐는 불임이며, 불임은 키아스마타 [25][27]감소와 관련이 있다.MLH1(--) 돌연변이 생쥐의 정자 형성 동안 염색체는 종종 일찍 분리되며 감수 [25]분열의 첫 번째 분할에서 빈번히 정지된다.사람에게서, MLH1 유전자의 일반적인 변종은 정자 손상과 남성 [28]불임의 위험 증가와 관련이 있다.

이중 가닥 절단 또는 간극에 의해 시작된 감수성 재조합의 현재 모델, 이어서 상동 염색체 및 가닥 침투를 통해 재조합 복구 과정을 시작합니다.틈새를 수리하면 측면 영역의 교차(CO) 또는 비 교차(NCO)가 발생할 수 있습니다.CO 재조합은 위의 오른쪽 그림과 같이 이중 홀리데이 접합(DHJ) 모델에 의해 발생하는 것으로 생각됩니다.NCO 재조합체는 주로 왼쪽의 그림과 같이 합성 의존성 스트랜드 아닐링(SDSA) 모델에 의해 발생하는 것으로 생각됩니다.대부분의 재조합 이벤트는 SDSA 유형으로 보입니다.

MLH1 단백질은 감수 분열 [25]염색체의 교차 부위에 국부적으로 나타나는 것으로 보인다.감수분열 중의 재조합은 첨부 도표와 같이 종종 DNA 이중사슬단절(DSB)에 의해 개시된다.재조합하는 동안, 절단 부분의 5' 끝 부분에 있는 DNA의 단면은 절제라고 불리는 과정에서 잘려나갑니다.이어지는 가닥 침입 단계에서 파괴된 DNA 분자의 돌출된 3' 끝은 파괴되지 않은 상동 염색체의 DNA를 "침입"하여 치환 루프(D-루프)를 형성한다.가닥 침입 후, 추가 사건의 시퀀스는 교차(CO) 또는 비 교차(NCO) 재조합으로 이어지는 두 가지 주요 경로 중 하나를 따를 수 있다(유전자 재조합 참조).CO로 이어지는 경로는 이중 홀리데이 접합(DHJ) 중간체를 포함한다.CO 재조합이 완료되려면 홀리데이 접합을 해결해야 합니다.

싹이 트는 효모 사카로미세스 세레비시아에는 마우스와 마찬가지로 MLH1이 MLH3와 헤테로디머를 형성한다.감수생물학적 CO는 MLH1-MLH3 헤테로디머의 작용을 통한 홀리데이 접합의 분해가 필요하다.MLH1-MLH3 헤테로다이머는 초코일 이중가닥 [29][30]DNA에서 단일가닥을 파괴하는 엔도핵산가수분해효소이다. MLH1-MLH3는 홀리데이 접합에 특이적으로 결합하고 감수분열 [29]동안 홀리데이 접합을 처리하는 더 큰 복합체의 일부로 작용할 수 있다.MLH1-MLH3 헤테로다이머(MutL 감마)는 EXO1 및 Sgs1(블룸증후군 헬리케이스의 정통)과 함께 발아 효모와 [31]포유동물에서 대부분의 교차를 생성하는 공동 분자 분해 경로를 정의한다.

임상적 의의

그것은 또한 투르코 [32]증후군과 연관될 수 있다.

상호 작용

MLH1은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

「 」를 참조해 주세요.

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