세포 분화

Cellular differentiation
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세포 분열과 혼동하지 말 것.
줄기세포를 다양한 조직 유형으로 분화.
세포수 분포는 전아세포 [1]자극에 노출된 세 가지 세포( y 에 대한 세포 분화를 특징으로 한다.

세포 분화는 줄기세포가 한 유형에서 분화된[2][3] 유형으로 바뀌는 과정으로 보통 세포는 더 특수한 유형으로 변한다.분화는 다세포 생물이 발달하는 동안 단순한 접합자에서 조직과 세포 유형의 복잡한 시스템으로 변화하면서 여러 번 일어난다.성체줄기세포가 조직수복과 정상적인 세포회전 동안 완전히 분화된 딸세포를 분열시키고 생성함에 따라 분화는 성인기에도 계속된다.항원 노출에 대한 반응으로 몇 가지 분화가 일어난다.분화는 세포의 크기, 모양, 막 전위, 대사 활동, 신호에 대한 반응성을 극적으로 변화시킨다.이러한 변화는 주로 유전자 발현에 있어 고도로 통제된 변형에 기인하며 후생유전학의 연구이다.몇 가지 예외를 제외하고, 세포 분화는 DNA 배열 자체의 변화를 거의 수반하지 않는다.비록 대사 구성이 상당히 극적으로[4] 변화하지만, 줄기세포는 분화에 따라 수치가 감소하는 고도 불포화 구조를 가진 풍부한 대사물로 특징지어진다.따라서, 다른 세포들은 같은 게놈을 가지고 있음에도 불구하고 매우 다른 신체적 특성을 가질 수 있다.

말단 분화로 알려진 특수한 유형의 분화는 척추동물 신경계, 줄무늬 근육, 표피 및 내장과 같은 일부 조직에서는 중요하다.말단 분화 동안, 이전에 세포 분열이 가능했던 전구 세포는 세포 사이클을 영구적으로 떠나 세포 사이클 기구를 분해하고 종종 세포의 최종 기능에 특징적인 유전자 범위(예를 들어 근육 세포에 대한 미오신 및 액틴)를 발현한다.세포의 용량과 기능이 더 변화하면 분화는 말단 분화 후에도 계속 발생할 수 있다.

분열하는 세포들 중에는, 세포들이 다른 세포들과 분화할 수 있는 능력인 여러 가지 수준의 세포 효력이 있다.효력이 클수록 파생할 수 있는 셀 타입의 수가 많다는 것을 나타냅니다.태반조직을 포함한 모든 세포 유형으로 분화할 수 있는 세포는 전능 세포로 알려져 있다.포유동물에서는 접합자와 그 이후의 배반체만이 전능하지만, 식물에서는 많은 분화된 세포들이 간단한 실험실 기술로 전능해질 수 있다.성체 유기체의 모든 세포 유형으로 분화할 수 있는 세포는 만능 세포로 알려져 있다.이러한 세포는 고등 식물에서는 구강 세포, 동물에서는 배아 줄기세포라고 불리지만, 일부 그룹은 성체 만능 세포의 존재를 보고한다.4개의 전사인자 Oct4, Sox2, c-Myc 및 Klf4(Yamanaka인자)의 바이러스 유도 발현으로 성체섬유아세포로부터 [5]만능(iPS) 세포를 생성하기에 충분하다.다기능 셀은 서로 다르지만 밀접하게 관련된 여러 유형의 [6]셀로 구분할 수 있는 셀입니다.과점성 세포는 다기능 세포보다 더 제한적이지만, 여전히 밀접하게 관련된 몇 가지 세포 [6]유형으로 분화할 수 있습니다.마지막으로, 전능하지 않은 세포는 오직 하나의 세포 유형으로 분화할 수 있지만, 스스로 [6]재생될 수 있다.세포병리학에서 세포 분화 수준은 암 진행의 척도로 사용된다."등급"은 종양의 세포가 [7]얼마나 다른지를 나타내는 지표입니다.

포유동물 세포형

다음 항목도 참조하십시오.성인 인체에서 구별되는 세포 유형 목록

세 가지 기본적인 세포 범주가 포유류의 몸을 구성한다: 생식 세포, 체세포, 그리고 줄기세포.성인 인간의 약 37조 2천억13 개의 세포 각각은 완전히 분화된 상태의 핵이 부족한 적혈구와 같은 특정 세포 유형을 제외하고 게놈의 복사본 또는 복사본을 가지고 있습니다.대부분의 세포는 이배체이다; 그들은 각 염색체의 두 개의 복사본을 가지고 있다.체세포라고 불리는 그러한 세포는 피부와 근육 세포와 같은 인체의 대부분을 구성한다.세포는 다른 기능에 [8]특화되도록 분화한다.

생식주 세포는 배우자(난자와 정자)를 발생시키는 세포주이며, 따라서 세대를 통해 연속적이다.반면 줄기세포는 무기한 분열할 수 있고 특화된 세포를 만들어 낼 수 있다.그것들은 정상적인 인간 [citation needed]발달의 맥락에서 가장 잘 묘사된다.

정자가 난자를 수정하고 유기체 전체를 형성할 수 있는 잠재력을 가진 단일 세포를 만들 때 발육이 시작된다.수정 후 첫 몇 시간 동안 이 세포는 동일한 세포로 분열된다.인간의 경우 수정 후 약 4일 후 그리고 세포 분열의 몇 번의 주기 후에, 이 세포들은 분화되기 시작하며 배반포라고 불리는 [9]중공의 세포 구를 형성합니다.배반포는 세포들의 바깥층을 가지고 있고, 이 중공의 구 안에는, 내부 세포 덩어리라고 불리는 세포들이 있습니다.내부 세포 덩어리의 세포는 실질적으로 인체의 모든 조직을 형성합니다.비록 내부 세포 덩어리의 세포들이 인간의 몸에서 발견되는 거의 모든 종류의 세포를 형성할 수 있지만, 그들은 유기체를 형성할 수 없다.이 세포들은 만능 [10]세포라고 불린다.

만능줄기세포는 기능세포를 생성하는 다기능 전구세포로 더욱 분화된다.줄기세포와 전구세포의 예는 다음과 같다.[citation needed]

세포 블라스트라가 단층배포에서 포유동물 내 배세포의 3차층, 즉 외배엽, 중배엽 및 내배엽(가장 원위(외부)에서 나열됨)으로 분화되면서 아르기닌, 글리신, 아스파라긴 및 세린 등 4개의 아미노산으로 이루어진 세포 접착 분자에 의해 유도되는 경로가 생성된다.근위부(수직)에 접속합니다.외배엽은 피부와 신경계를 형성하고 중배엽은 뼈와 근육 조직을 형성하며 내배엽은 내부 장기 조직을 형성한다.

탈분화

지방육종으로 식별되지 않는 지방육종(이미지의 왼쪽 가장자리)과 지방아세포 및 혈관성 증가(이미지 오른쪽)가 있는 지방육종의 마이크로그래프.완전히 분화된(모형학적으로 양성) 지방 조직(이미지 중앙)에는 혈관이 거의 없습니다.H&E 염색.

탈분화, 즉 통합은 웜이나 양서류와 같은 보다 기초적인 생명체에서 종종 볼 수 있는 세포 과정으로, 부분적 또는 말단적으로 분화된 세포가 보통 재생 과정의 [14][15]일부로 초기 발달 단계로 되돌아갑니다.탈분화는 [16]식물에서도 일어난다.세포 배양에 있는 세포들은 단백질 발현과 같이 원래 가지고 있던 특성을 잃거나 형태를 바꿀 수 있다.이 과정을 탈분화라고도 [17]한다.

어떤 사람들은 탈분화가 [18]암을 초래하는 정상적인 발달 주기의 이상이라고 믿는 반면, 다른 사람들은 이것이 진화의 결과로 인해 인간이 잃어버린 면역 반응의 자연스러운 부분이라고 믿는다.

푸린 유사체인 리버신이라고 불리는 작은 분자가 미오튜브에서 탈분화를 유도하는 것으로 증명되었다.이러한 탈분화 세포는 골아세포와 지방세포로 [19]재분화 될 수 있다.

성인 체세포를 전체 능력 또는 다중 능력으로 되돌리기 위해 사용되는 여러 방법을 노출하는 다이어그램.

메커니즘

참고 항목: 초기 분화파
세포 분화의 메커니즘.

유기체의 각 특수 세포 유형은 그 종의 게놈을 구성하는 모든 유전자의 하위 집합을 나타낸다.각 세포 유형은 조절된 유전자 발현의 특정 패턴에 의해 정의된다.따라서 세포 분화는 세포 유형 간의 전환이며 유전자 발현 패턴 간의 전환을 수반한다.발달 중의 세포 분화는 유전자 조절 네트워크의 결과로 이해될 수 있다.조절유전자 및 그 cis 조절모듈은 유전자 조절네트워크 내의 노드이며,[20] 네트워크 내의 다른 곳에서 입력을 받아 출력을 생성합니다.발달 생물학에 대한 시스템 생물학 접근법은 어떻게 발달 메커니즘이 예측 가능한 패턴(모형성)을 생성하기 위해 상호작용하는지를 조사하는 것의 중요성을 강조한다.그러나 최근 다른 견해가 제시되고[when?][by whom?] 있다.확률적 유전자 발현에 기초한 세포 분화는 세포 사이에서 일어나는 다윈의 선택 과정의 결과이다.이 틀에서 단백질과 유전자 네트워크는 세포 과정의 결과이지 그들의 [citation needed]원인이 아니다.

주요 신호 전달 경로의 개요.

진화적으로 보존된 분자 과정이 이러한 전환의 기초가 되는 세포 메커니즘에 관여하는 반면, 동물 종에서 이것은 잘 특징지어지는 박테리아 유전자 조절 메커니즘, 그리고 심지어 동물의 가장 가까운 단세포 친척들의 [21]그것과는 매우 다르다.특히, 동물의 세포 분화는 조절 단백질과 인핸서 DNA 배열의 생체 분자 응축물에 크게 의존한다.

세포 분화는 많은 경우 세포 시그널링에 의해 제어됩니다.세포 분화를 제어하는 동안 세포에서 세포로 정보를 전달하는 많은 신호 분자는 성장 인자라고 불립니다.특정 신호 전달 경로의 세부 사항은 다르지만, 이러한 경로는 다음과 같은 일반적인 단계를 공유하는 경우가 많다.한 세포에 의해 생성된 리간드는 다른 세포의 세포외 영역에서 수용체에 결합되어 수용체의 배위 변화를 일으킨다.수용체의 세포질 도메인의 모양이 변화하고 수용체는 효소 활성을 획득한다.그리고 나서 수용체는 다른 단백질을 인산화시키는 반응을 촉매하여 활성화시킨다.일련의 인산화 반응은 결국 휴면전사인자 또는 세포골격단백질을 활성화하여 표적세포의 [22]분화과정에 기여한다.세포와 조직은 외부 [23]신호에 반응하는 능력, 능력에 따라 다를 수 있습니다.

신호 유도는 세포나 조직이 다른 세포나 조직에 신호를 보내 발달 운명에 [23]영향을 미치는 신호 사건의 연속을 말합니다.야마모토와[24] Jeffery는 [23]유도의 두드러진 예인 동굴 및 지표에 사는 물고기에서 눈 형성에서 렌즈의 역할을 조사했다.야마모토와 제퍼리는[24] 상호 이식을 통해 표면 물고기의 수정체 주머니가 동굴과 표면에 사는 물고기에서 눈의 다른 부분이 발달하도록 유도할 수 있는 반면, 동굴에 사는 물고기의 수정체 주머니는 [23]발달하지 못한다는 것을 알아냈다.

다른 중요한 메커니즘은 비대칭 세포 분열의 범주에 속하며, 이는 뚜렷한 발달 운명을 가진 딸 세포를 발생시키는 분열이다.비대칭 세포 분열은 비대칭적으로 발현된 모세포질 결정인자 또는 [23]시그널링 때문에 발생할 수 있다.전자의 메커니즘에서는 모세포에서의 조절분자의 불균일한 분포에 의해 세포신생 중에 별개의 딸세포가 생성된다.각 딸세포가 물려받은 독특한 세포질은 각 딸세포의 분화 패턴을 낳는다.비대칭 분할에 의한 패턴 형성의 잘 연구된 예는 드로소필라의 체축 패턴이다.RNA 분자는 세포 내 분화 제어 신호의 중요한 유형이다.비대칭 세포 분열의 분자적, 유전적 근거는 단세포 유기체가 다세포 [23]유기체로 어떻게 진화할 수 있는지를 연구하기 위한 모델 시스템인 Volvox속의 녹조류에서도 연구되었다.Volvox carteri에서는 32세포 배아의 전반구에 있는 16개의 세포가 비대칭적으로 분열하여 각각 하나의 큰 딸세포와 하나의 작은 딸세포를 생성한다.모든 세포 분열의 끝에 있는 세포의 크기는 그것이 특화된 세균이 될 것인지 아니면 체세포가 [23][25]될 것인지를 결정한다.

후생 제어

주요 기사: 줄기세포 분화의 후생유전학

세포 유형에 관계없이 각 세포는 동일한 게놈을 가지고 있기 때문에 세포 유형의 결정은 유전자 발현 수준에서 이루어져야 한다.유전자 발현 조절은 유전자의 프로모터와 인핸서를 포함한 시스 및 트랜스 조절 요소를 통해 발생할 수 있지만, 문제는 이 발현 패턴이 세포 분열의 여러 세대에 걸쳐 어떻게 유지되는지에 대해 발생한다.밝혀진 바와 같이, 후생유전적 과정은 줄기, 전구체 또는 성숙한 세포 운명을 채택하는 결정을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.이 섹션에서는 주로 포유류의 줄기세포에 초점을 맞출 것이다.

유전자 조절 네트워크의 시스템 생물학 및 수학적 모델링에서 세포 운명 결정은 흡인자 수렴(흡인자는 평형점, 한계 주기 또는 이상한 흡인자일 수 있음) 또는 [26]진동과 같은 특정 역학을 나타낼 것으로 예측된다.

후생성 조절의 중요성

첫 번째 질문은 세포 운명을 결정할 때 후생유전적 과정의 역할의 범위와 복잡성이다.이 질문에 대한 명확한 답은 인간 유도 다능성 줄기세포의 이상 후생유전 프로그래밍에 관한 리스터 R 등의 2011년 논문에서 확인할 수 있다.유도만능줄기세포(iPSC)는 배아줄기세포의 다능성을 모방하는 것으로 생각되기 때문에 후생유전학적 차이가 거의 없어야 한다.이 예측을 테스트하기 위해, 저자들은 여러 인간 배아줄기세포(ESC), iPSC, 그리고 전구 세포주에서 DNA 메틸화 패턴의 전체 유전자 프로파일링을 실시했다.

여성 지방세포, 폐섬유아세포, 포피섬유아세포를 OCT4, SOX2, KLF4, MYC 유전자로 유도다능성 상태로 재프로그래밍했다.ESC, iPSC, 체세포의 DNA 메틸화 패턴을 비교했다.리스터 R 등은 배아세포와 유도 다능세포 사이의 메틸화 수준이 유의미하게 유사함을 관찰했다.ESC와 iPSC에서 CG 디뉴클레오티드의 약 80%가 메틸화되었으며, 체세포에서 CG 디뉴클레오티드의 60%만 마찬가지였다.또한, 체세포는 비 CG 디뉴클레오타이드에서 최소 수준의 시토신 메틸화를 가지고 있는 반면, 유도 만능 세포는 0.5~1.5%의 배아 줄기세포와 유사한 수준의 메틸화를 가지고 있었다.따라서 각각의 전사 [27]활성과 일관되게, DNA 메틸화 패턴은 적어도 게놈 수준에서 ESC와 iPSC 사이에서 유사하다.

그러나 메틸화 패턴을 보다 면밀히 검사한 결과, 저자들은 적어도 하나의 ES 또는 iPS 세포주 사이의 1175개의 차이 CG 디뉴클레오티드 메틸화 영역을 발견했다.이러한 분화 메틸화 영역을 원래의 체세포의 시토신 메틸화 영역과 비교함으로써 분화 메틸화 영역의 44~49%가 각각의 전구체 체세포의 메틸화 패턴을 반영하고 있는 반면, 이들 영역의 51~56%는 전구체 세포주 및 배아 세포주 모두와 유사했다.iPSC 라인의 시험관내 유도 분화는 각각 하이퍼메틸화 및 하이포메틸화 차등 메틸화 영역의 88%, 46%가 전달되었다.

이 연구로부터 두 가지 결론을 쉽게 알 수 있다.첫째, 후생유전적 과정은 유도다능세포와 배아줄기세포 사이의 유사한 수준의 시토신메틸화에서 볼 수 있듯이 세포운명 결정에 크게 관여하며, 각각의 전사 패턴과 일치한다.둘째, 재프로그래밍 메커니즘(확장적으로 분화)은 매우 복잡하며 ES와 iPS 세포주 사이에 상당한 수의 차등 메틸화 영역에서 볼 수 있듯이 쉽게 복제할 수 없다.이제 이 두 가지 점이 확립되었으므로, 우리는 세포 분화를 조절하는 것으로 생각되는 후생유전 메커니즘을 조사할 수 있다.

후생적 조절 메커니즘

개척자 요인 (Oct4, Sox2, Nanog)

OCT4, SOX2 및 NAOG의 세 가지 전사 인자는 Klf4, c-Myc와 함께 유도만능줄기세포(iPSC) 재프로그래밍에 사용되며, 그 중 처음 두 가지는 분화되지 않은 배아줄기세포에서 고도로 발현되어 다능성을 [28]유지하는 데 필요하다.표적 유전자의 전사를 제한하거나 허용하기 위해 히스톤 수식 및 DNA 메틸화와 같은 염색질 구조의 변화를 통해 이를 달성하는 것으로 생각된다.고도로 발현되는 동안, 그들의 수준은 다능성을 유지하기 위해 정확한 균형을 필요로 하며, 이것은 유전자 발현 수준이 어떻게 변화하느냐에 따라 다른 계통으로 분화를 촉진할 것입니다.Oct-4 및 SOX2 레벨의 차등 조절은 생식층 운명 [29]선택보다 앞선 것으로 나타났다.Oct4의 증가된 수치와 Sox2의 감소된 수치는 중배엽 운명을 촉진하며, Oct4는 신경 외배엽 운명과 관련된 유전자를 활발하게 억제한다.마찬가지로 Sox2의 수치가 증가하고 Oct4의 수치가 감소하면 신경 외배엽 운명에 대한 분화가 촉진되며, Sox2는 중배엽 운명에 대한 분화가 억제됩니다.혈통세포의 분화가 다운되더라도 나노그 억제는 [29]분화의 필수 전제조건으로 밝혀졌다.

폴리콤억제복합체(PRC2)

유전자 사일링의 영역에서 폴리콤기(PcG) 단백질의 2종류 중 하나인 폴리콤 억제 복합체 2는 히스톤 H3 리신 27(H3K27me2/me3)[28][30][31]의 디메틸화 및 트리메틸화를 촉매한다.PRC1(PcG 패밀리 단백질 복합체)은 H3K27me2/3 태그 부착 뉴클레오솜에 결합함으로써 리신119(H2AK119Ub1)에서 히스톤H2A의 모노유비퀴틸화를 촉매하여 RNA 중합효소III 활성을 차단하고 전사 [28]억제를 실시한다.PcG 녹아웃ES 세포는 3개의 생식층으로 효율적으로 분화되지 않으며, PRC1 및 PRC2 유전자의 결실은 혈통 관련 유전자의 발현 증가와 예정되지 않은 [28]분화로 이어진다.아마도 PcG 복합체는 분화와 발달을 촉진하는 유전자를 전사적으로 억제하는 역할을 한다.

트리토락스군단백질(TrxG)

또는 분화신호를 수신하면 PcG단백질을 다능성 전사인자의 촉진자에게 모집한다.PcG 결핍 배아줄기세포는 분화를 시작할 수 있지만 분화된 표현형을 [28]유지할 수 없다.동시에 Trithorax기(TrxG) 염색질 조절제에 의해 분화 및 발육 촉진 유전자가 활성화되어 그 억제를 [28][31]상실한다.TrxG 단백질은 히스톤 H3 리신 4(H3K4me3)의 트리메틸화를 촉매하고 히스톤 아세틸화를 [31]통해 유전자 활성화를 촉진하는 높은 전사 활성 영역에서 모집된다.PcG와 TrxG 복합체는 직접적인 경쟁에 관여하고 기능적으로 길항하는 것으로 생각되며, 분화와 발달을 촉진하는 궤적으로 만들어지고 이러한 유전자들을 빠른 유도 또는 [32]억제에 민감하게 만든다.

DNA메틸화

유전자 발현 조절은 DNA 메틸화를 통해 더욱 달성되며, DNA 메틸전달효소 매개에 의한 CpG 다이뉴클레오티드 내 시토신 잔기의 메틸화는 DNA 접근성을 [32]제어함으로써 유전 억제를 유지한다.배아줄기세포에서 CpG 부위의 대부분은 비메틸화이며 H3K4me3를 운반하는 뉴클레오솜과 [28]관련이 있는 것으로 보인다.분화 시 OCT4와 NAOG를 [32]포함한 소수의 유전자가 메틸화되고 그 촉진제가 억제되어 더 이상의 발현을 막는다.일관되게 DNA 메틸화 결핍 배아줄기세포는 시험관내 [28]분화 시 아포토시스로 빠르게 진입한다.

뉴클레오좀의 위치 결정

유기체의 대부분의 세포의 DNA 배열은 같지만 전사 인자의 결합 패턴과 대응하는 유전자 발현 패턴은 다르다.전사인자 결합의 차이는 대체로 히스톤 수식 및/또는 개척인자를 통한 결합부위의 크로마틴 접근성에 의해 결정된다.특히 뉴클레오솜이 주어진 게놈 결합 부위를 덮고 있는지 여부를 아는 것이 중요하다.이는 ChIP([33]Chromatin Immunopressitation) 검사를 사용하여 확인할 수 있습니다.

히스톤 아세틸화 및 메틸화

DNA-뉴클레오솜 상호작용은 두 가지 상태로 특징지어진다: 뉴클레오솜에 의해 단단히 결합되어 있고, 헤테로크로마틴이라고 불리는 전사적으로 비활성화된 상태, 또는 느슨하게 결합되어 있고, 항상 그렇지는 않지만, 보통 전사적으로 활성 상태인 에우크로마틴이라고 불리는 것이다.히스톤 메틸화 및 아세틸화의 후생유전적 과정과 그 반대의 탈메틸화 및 탈아세틸화는 주로 이러한 변화를 설명한다.아세틸화와 탈아세틸화의 영향은 더 예측 가능하다.아세틸기는 히스톤 아세틸전달효소 또는 히스톤디액테일라아제라고 불리는 효소에 의해 히스톤의 양전하 리신 잔기에 각각 첨가되거나 제거된다.아세틸기는 음전하를 띤 DNA 골격과 리신의 결합을 막는다.메틸화는 메틸화 또는 탈메틸화 모두 유전자 활성화 또는 억제와 일관되게 관련이 있기 때문에 그렇게 간단하지 않다.그러나 특정 메틸화는 유전자를 활성화하거나 억제하는 것으로 반복적으로 나타났다.히스톤3(H3K4Me3)에 대한 리신4의 트리메틸화는 유전자 활성화와 관련이 있는 반면 히스톤3에 대한 리신27의 트리메틸화는 유전자를 억제한다[34][35][36].

줄기세포에서

분화 과정에서 줄기세포는 유전자 발현 프로파일을 바꾼다.최근의 연구들은 [37]이 과정 동안 뉴클레오좀의 위치 결정과 히스톤 수정에 대한 역할을 함축하고 있다.이 과정에는 두 가지 요소가 있다: 배아줄기세포 유전자의 발현을 차단하는 것과 세포 운명 유전자의 활성화.리신특이탈메틸라아제1(KDM1A)은 다능성 유전자의 인핸서 영역의 사용을 방지하여 [38]전사를 억제하는 것으로 생각된다.Mi-2/NuRD 복합체([38]뉴클레오솜 재모델링 및 히스톤 탈아세틸화효소)와 상호작용하여 메틸화와 아세틸화가 이산적이고 상호 배타적인 것이 아니라 서로 얽힌 과정인 경우를 제공한다.

후생 제어에서의 신호 전달 역할

마지막 질문은 분화를 지배하는 후생유전 과정에 영향을 미치는 세포 신호 전달의 역할에 관한 것이다.다른 전사인자의 활성화 또는 억제를 통해 유전자 발현에 변화를 가져올 수 있는 것처럼 외인성 시그널링이 후생성 리모델링을 초래할 수 있다고 생각하는 것이 타당하기 때문에 그러한 역할이 존재해야 한다.후생유전자에 영향을 미치는 특정 신호에 관한 직접적인 데이터는 거의 없으며, 주체에 대한 현재 지식의 대부분은 [39]후생유전적 리모델링의 그럴듯한 후보 조절자에 대한 추측으로 구성된다.우리는 우선 배아줄기세포와 그들의 분화된 자손의 유도와 유지에 관여하는 것으로 생각되는 몇몇 주요 후보들에 대해 논의한 후 후 후생유전학적 변화에 대한 더 직접적인 증거가 존재하는 특정 신호 경로의 한 예를 살펴볼 것이다.

첫 번째 주요 후보는 Wnt 시그널링 경로입니다.Wnt 경로는 모든 분화 단계에 관여하며, 리간드 Wnt3a는 유도 다능성 줄기세포 [39]생성에서 c-Myc의 과잉 발현을 대체할 수 있다.한편, Wnt 시그널링 경로의 구성요소인 β-카테닌의 교란은 신경 전구체의 증식을 감소시킨다.

성장 인자는 세포 분화의 후생적 조절 인자의 두 번째 주요 후보군을 구성한다.이 형태소들은 발달에 매우 중요하며 뼈 형태소 단백질, 변형 성장인자(TGFs), 섬유아세포 성장인자(FGFs)를 포함한다.TGF와 FGF는 Smad [39]단백질에 대한 다운스트림 시그널링에 의해 OCT4, SOX2, 및 NAOG의 발현을 유지하는 것으로 나타났다.성장 인자의 고갈은 ESC의 분화를 촉진하는 반면, 2가의 염색질을 가진 유전자는 전사에 [39]있어 더 제한적이거나 관대해질 수 있다.

다른 몇 가지 신호 경로도 주요 후보로 간주됩니다.사이토카인 백혈병 억제 인자는 생쥐 ESC를 미분화 상태로 유지하는 것과 관련이 있다.이는 Jak-STAT3 경로의 활성화를 통해 달성되며, 마우스 ESC 다능성 [40]유지에 필요하고 충분한 것으로 나타났다.레티노산은 인간과 생쥐의 [39]ESC 분화를 유도할 수 있으며, 노치 시그널링은 줄기세포의 증식과 자가 재생에 관여한다.마지막으로, 소닉 고슴도치는 형태소로서의 역할 외에도 배아 줄기세포 [39]분화와 체세포의 자가 재생을 촉진합니다.

물론 문제는 이러한 시그널링 경로의 후보가 주로 개발과 세포 분화에서의 역할에 근거하여 추론되었다는 것이다.후생유전학적 조절은 세포 분화를 촉진하기 위해 필요하지만, 이 과정에는 확실히 충분하지 않다.전사인자의 수정을 통한 유전자 발현의 직접적인 조절은 원래의 환경 신호가 없어도 지속될 수 있는 유전적인 후생유전학적 변화와 구별되어야 하는 중요한 역할을 한다.세포의 운명을 바꾸는 후생유전학적 변화로 이어지는 신호경로의 몇 가지 예만이 현재 존재하고 있으며, 우리는 그 중 하나에 초점을 맞출 것이다.

Expression of Sh(Sonic Hoghard)는 H3K27me3를 인식하는 PcG 복합체 성분인 BMI1의 생산을 상향 조정한다.이것은 Gli1과 Gli2가 헤지호그 신호 경로의 다운스트림 이펙터이기 때문에 Gli 의존적인 방식으로 발생한다.배양에서 Bmi1은 인간의 유방 줄기세포 자가 재생을 촉진하는 [41]헤지호그 경로의 능력을 중개합니다.인간과 생쥐 모두에서, 연구자들은 Bmi1이 미성숙한 소뇌 과립 세포 전구체의 증식에서 높게 발현된다는 것을 보여주었다.생쥐에서 Bmi1이 녹아웃되었을 때 소뇌 발달이 저하되어 운동 제어 및 행동 [42]이상과 함께 산후 뇌량이 현저하게 감소하였다.별도의 연구는 신경줄기세포 증식의 현저한 감소와 함께 Bmi 늘 생쥐의 [43]성세포 증식을 보여주었다.

배아 발생 중 세포 분화의 다른 모델은 위치 정보가 배아 분화파를 이용한 세포 골격에 의한 기계적 신호 전달에 기초한다는 것이다.그런 다음 기계적 신호는 신호 전달 시스템(Wnt와 같은 특정 분자가 일부인)을 통해 후생적으로 변환되어 유전자 발현을 일으킨다.

요약하면, 포유류의 세포 운명의 후생적 제어에서 신호 전달의 역할은 거의 알려져 있지 않지만, 그러한 메커니즘의 추가적인 존재 가능성을 나타내는 뚜렷한 예가 존재한다.

매트릭스 탄성 효과

다양한 조직을 재생하는 목적을 달성하기 위해 성체 줄기는 틈새에서 이동해 새로운 세포외 매트릭스(ECM)에 달라붙어 분화하는 것으로 알려져 있다.이러한 미세 환경의 연성은 조직 유형에 따라 다릅니다.뇌, 근육 및 뼈 조직을 둘러싸고 있는 ECM은 부드러운 것부터 딱딱한 것까지 다양합니다.줄기세포가 이러한 세포 유형으로 변환되는 것은 케모카인 신호와 세포 대 세포 신호 전달에 의해서만 지시되는 것이 아니다.미세 환경의 탄력성은 또한 골수에서 유래한 중간엽 줄기세포(MSC)의 분화에 영향을 줄 수 있다.MSC가 뇌, 근육 및 뼈 ECM과 동일한 강성의 기판에 배치되면 MSC는 각각의 세포 유형의 특성을 [44]취합니다.매트릭스 센싱은 셀이 초점 접착 시 매트릭스에 반대 방향으로 당겨야 하며, 셀 기계 변환기가 매트릭스를 변형시키는 데 필요한 힘을 알려주는 신호를 생성하도록 트리거합니다.MSC에서 매트릭스 탄성 기반 계통 규격의 핵심 관계자를 결정하기 위해 서로 다른 매트릭스 미세 환경을 모방했다.이러한 실험에서 MSC의 초점 접착은 매트릭스 탄성의 차이를 감지하는 세포 기계 전달기라는 결론을 얻었다.비근육 myosin IIa-c 등소형식은 세포 내에서 초기 투입 마커 신호 전달을 유도하는 힘을 생성한다.비근육 myosin IIa는 비근육 myosin IIc로 증가하는 가장 작은 힘을 발생시킨다.또한 세포에는 브레비스타틴과 같이 비근육 마이오신 II를 억제하는 인자가 있다.이로 인해 셀은 주변 [44]매트릭스에 대해 효과적으로 보이지 않게 됩니다.연구자들은 확산 인자를 [45]사용하지 않고 부드러운 매트릭스를 제공함으로써 HEK 239 세포에서 줄기세포와 같은 특성을 유도하는 데 어느 정도 성공했다.줄기세포의 특성은 세포의 액틴 네트워크의 장력과 관련이 있는 것으로 보인다.매트릭스 유도 분화의 확인된 메커니즘 중 하나는 긴장 유도 단백질이며, 이는 기계적 [46]스트레칭에 반응하여 크로마틴을 개조한다.RhoA 경로도 이 [citation needed]과정에 관여합니다.

진화사

참고 항목: Bangiomorpha

두 종류의 세포를 가진 10억 년 된 홀로조아 원생인 Bicellum Brasieri는 동물 계통의 분화된 다세포의 진화가 적어도 10억 년 전에 일어났으며,[47][48][49][clarification needed] 주로 바다가 아닌 담수호에서 일어났음을 보여준다.

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