DNA(시토신-5)-메틸전달효소 3A

DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A
DNMT3A
Protein DNMT3A PDB 2QRV.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭DNMT3A, DNMT3A2, M.HsaIIIA, TBRS, DNA(사이토신-5----메틸전달효소 3 알파, DNA메틸전달효소 3 알파, HESJAS)
외부 IDOMIM: 602769 MGI: 1261827 호몰로진: 7294 GeneCard: DNMT3A
직교체
종인간마우스
엔트레스

1788

13435

앙상블

ENSG00000119772

ENSMUSG00000020661

유니프로트

Q9Y6K1

O88508

RefSeq(mRNA)

NM_001271753
NM_007872
NM_153743

RefSeq(단백질)

NP_001258682
NP_031898
NP_714965

위치(UCSC)Cr 2: 25.23 – 25.34MbChr 12: 3.81 – 3.91Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

DNA(cytosine-5)-메틸전달효소 3A는 DNA 내 특정 CpG 구조물에 대한 메틸 그룹의 전달을 촉진하는 효소로, DNA 메틸화라고 불리는 과정이다.이 효소는 DNMT3A 유전자에 의해 인간으로 암호화된다.[5][6]null

이 효소는 데 노보 DNA 메틸화를 담당한다.이러한 기능은 유전 후유전적 패턴의 복제의 충실성을 보장하는 유지관리 DNA 메틸레이션과 구별되어야 한다.DNMT3A는 DNA 메틸전달효소 계열의 일부를 구성하며, 이는 주인공 DNMT1, DNMT3A 및 DNMT3B로 구성된다.[5][6]null

de novo DNA methylation은 모체가 자손에게 전달하는 정보를 수정하지만, 세포 분화와 배아 발달, 전사 조절, 이형색체 형성, X-비활성화, 각인, 게놈 안정성 등의 과정에 필수적인 주요 후생유전학적 수정을 가능하게 한다.[7]null

유전자

DNMT3A는 인간의 2p23 염색체에서 발견된 23개의 엑손에 의해 인코딩된 130 kDa 단백질이다.[8]인간과 어두운 동음이의 사이에는 98%의 동음이의어가 존재한다.[6]null

스플라이싱으로 인해 Dnmt3a1과 Dnmt3a2라는 두 가지 주요 뮤린 RNA 이소폼이 존재한다.이러한 등소형태는 다른 세포형태로 존재한다.[9]null

단백질 구조

DNMT3A는 Pro-Trp-Trp-Pro(PWWP) 도메인, ATRX-DNMT3-DNMT3L(ADD) 도메인, 촉매메틸전달효소 도메인 등 3가지 주요 단백질 도메인으로 구성된다.ADD 도메인은 DNMT3A가 그것의 노보 메틸화 활동을 위해 히스톤 3 (H3K4me0)의 수정되지 않은 리신 4에 결합될 때까지 메틸전달효소 도메인의 억제제 역할을 한다.[9]따라서 이 단백질은 히스톤을 대상으로 메틸레이션만을 위한 내장 제어 메커니즘을 가지고 있는 것으로 보인다.마지막으로, 메틸전달효소 도메인은 원핵생물들 사이에서도 매우 보존된다![10]null

함수

DNMT1은 DNA 메틸화의 유지보수를 담당하고 DNMT3A와 DNMT3B는 DNMT1의 오류 수정 및 디노보 DNA 메틸화의 유지보수를 모두 수행한다.인간 암세포에서 DNMT1 녹아웃 후, 이 세포들은 유전된 메틸화 패턴을 유지하는 것으로 밝혀졌는데,[11] 이는 표현된 DNMT3에 의한 유지 관리 활동을 암시한다.DNMT3는 비메틸화 및 헤미메틸화 DNA 기질에[11] 대해 동일한 친화력을 보이는 반면, DNMT1은 헤미메틸화 DNA에 대해 10배에서 40배의 선호도를 가지고 있다.[12][13]DNMT3는 양식에 모두 바인딩될 수 있으므로 유지보수 및 노보 수정 작업을 모두 수행할 수 있다.null

De novo methylation은 DNMT3A의 주요 인정된 활동으로, 도입 단락에서 언급된 것과 같은 프로세스에 필수적이다.유전적 각인은 포유류에서 처녀생식을 방지하고,[14] 따라서 성적인 번식과 그것이 유전학과 계통생식에 미치는 여러 가지 결과를 강요한다.DNMT3A는 유전적 각인에 필수적이다.[15]null

동물학

생쥐에서 이 유전자는 노화 동물에서 발현이 감소하여 인지 장기 기억력 감퇴를 일으킨다는 것을 보여주었다.[16]null

Dnmt3a-/- 마우스에서는 HSC 자가 재생과 관련된 많은 유전자가 발현 증가하며 일부는 분화 중에 적절하게 억제되지 않는다.[17]이는 조혈모세포(HSC)의 분화가 사라지고 대신 자가 재생세포 분열이 증가했음을 시사한다.실제로 Dnmt3a-/- HSCs가 자기재생 세포분열에 참여하는 β-카테닌에 대한 Ctnb1 녹다운-Ctnb1 코드를 추가로 경험했을 경우 분화가 부분적으로 구조된 것으로 밝혀졌다.[9]null

임상 관련성

이 유전자는 암에서 자주 변이되는데, 암 게놈 아틀라스 프로젝트에서[18] 확인된 127개의 자주 변이된 유전자 중 하나이다. DNMT3A 돌연변이는 급성 골수성 백혈병(AML)에서 가장 흔하게 관찰되었다. 이 돌연변이는 25%가 조금 넘는 사례에서 발생했다.이러한 돌연변이는 단백질 내 위치 R882에서 가장 자주 발생하며 이 돌연변이는 기능 상실을 일으킬 수 있다.[19]DNMT3A 돌연변이는 전반적인 생존이 부실한 것과 연관되어 있어 치명적인 질병을 일으킬 수 있는 AML 세포의 잠재력에 중요한 공통적인 영향을 미친다는 것을 시사한다.[20]또한 DNMT3A 교합된 세포 라인은 등가성 야생형 세포에 비해 RNA 스플라이싱이 훨씬 더 잘못되었다는 점에서 성적 불안정을 보이는 것으로 밝혀졌다.[21]이 유전자의 돌연변이는 과도한 성장 장애인 타톤-브라만 증후군과도 관련이 있다.null

상호작용

DNMT3A는 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

모형 유기체

모델 유기체는 DNMT3A 기능의 연구에 사용되어 왔다.Wellcome Trusttm1a(KOMP)Wtsi Sanger Institute에서 Dnmt3a라는 조건부 녹아웃 마우스 라인이 생성되었다.[28]수컷과 암컷은 삭제 효과를 판단하기 위해 표준화된 표현식 화면을[29] 거쳤다.[30][31][32][33]수행된 추가 화면: - 심층 면역 표현식[34]

Dnmt3a 녹아웃 마우스 표현형

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000119772 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000020661 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b Okano M, Xie S, Li E (1998). "Cloning and characterization of a family of novel mammalian DNA (cytosine-5) methyltransferases". Nat. Genet. 19 (3): 219–20. doi:10.1038/890. PMID 9662389. S2CID 256263.
  6. ^ a b c Xie S, Wang Z, Okano M, Nogami M, Li Y, He WW, Okumura K, Li E (1999). "Cloning, expression and chromosome locations of the human DNMT3 gene family". Gene. 236 (1): 87–95. doi:10.1016/S0378-1119(99)00252-8. PMID 10433969.
  7. ^ Jia, Yuanhui; Li, Pishun; Fang, Lan; Zhu, Haijun; Xu, Liangliang; Cheng, Hao; Zhang, Junying; Li, Fei; Feng, Yan (2016-04-12). "Negative regulation of DNMT3A de novo DNA methylation by frequently overexpressed UHRF family proteins as a mechanism for widespread DNA hypomethylation in cancer". Cell Discovery. 2: 16007. doi:10.1038/celldisc.2016.7. PMC 4849474. PMID 27462454.
  8. ^ Robertson KD, Uzvolgyi E, Liang G, Talmadge C, Sumegi J, Gonzales FA, Jones PA (June 1999). "The human DNA methyltransferases (DNMTs) 1, 3a and 3b: coordinate mRNA expression in normal tissues and overexpression in tumors". Nucleic Acids Research. 27 (11): 2291–8. doi:10.1093/nar/27.11.2291. PMC 148793. PMID 10325416.
  9. ^ a b c Yang L, Rau R, Goodell MA (2015). "DNMT3A in haematological malignancies". Nature Reviews. Cancer. 15 (3): 152–65. doi:10.1038/nrc3895. PMC 5814392. PMID 25693834.
  10. ^ Xu F, Mao C, Ding Y, Rui C, Wu L, Shi A, Zhang H, Zhang L, Xu Z (2010-01-01). "Molecular and enzymatic profiles of mammalian DNA methyltransferases: structures and targets for drugs". Current Medicinal Chemistry. 17 (33): 4052–71. doi:10.2174/092986710793205372. PMC 3003592. PMID 20939822.
  11. ^ a b Rhee I, Jair KW, Yen RW, Lengauer C, Herman JG, Kinzler KW, Vogelstein B, Baylin SB, Schuebel KE (April 2000). "CpG methylation is maintained in human cancer cells lacking DNMT1". Nature. 404 (6781): 1003–7. doi:10.1038/35010000. PMID 10801130. S2CID 4425037.
  12. ^ Pradhan S, Bacolla A, Wells RD, Roberts RJ (November 1999). "Recombinant human DNA (cytosine-5) methyltransferase. I. Expression, purification, and comparison of de novo and maintenance methylation". The Journal of Biological Chemistry. 274 (46): 33002–10. doi:10.1074/jbc.274.46.33002. PMID 10551868.
  13. ^ Pradhan S, Talbot D, Sha M, Benner J, Hornstra L, Li E, Jaenisch R, Roberts RJ (November 1997). "Baculovirus-mediated expression and characterization of the full-length murine DNA methyltransferase". Nucleic Acids Research. 25 (22): 4666–73. doi:10.1093/nar/25.22.4666. PMC 147102. PMID 9358180.
  14. ^ Reik W, Walter J (January 2001). "Genomic imprinting: parental influence on the genome". Nature Reviews Genetics. 2 (1): 21–32. doi:10.1038/35047554. PMID 11253064. S2CID 12050251.
  15. ^ Kaneda M, Okano M, Hata K, Sado T, Tsujimoto N, Li E, Sasaki H (June 2004). "Essential role for de novo DNA methyltransferase Dnmt3a in paternal and maternal imprinting". Nature. 429 (6994): 900–3. doi:10.1038/nature02633. PMID 15215868. S2CID 4344982.
  16. ^ Oliveira AM, Hemstedt TJ, Bading H (August 2012). "Rescue of aging-associated decline in Dnmt3a2 expression restores cognitive abilities". Nature Neuroscience. 15 (8): 1111–3. doi:10.1038/nn.3151. PMID 22751036. S2CID 10590208.
  17. ^ Challen GA, Sun D, Jeong M, Luo M, Jelinek J, Berg JS, Bock C, Vasanthakumar A, Gu H, Xi Y, Liang S, Lu Y, Darlington GJ, Meissner A, Issa JP, Godley LA, Li W, Goodell MA (January 2012). "Dnmt3a is essential for hematopoietic stem cell differentiation". Nature Genetics. 44 (1): 23–31. doi:10.1038/ng.1009. PMC 3637952. PMID 22138693.
  18. ^ Kandoth C, McLellan MD, Vandin F, Ye K, Niu B, Lu C, et al. (October 2013). "Mutational landscape and significance across 12 major cancer types". Nature. 502 (7471): 333–9. doi:10.1038/nature12634. PMC 3927368. PMID 24132290.
  19. ^ Shih AH, Abdel-Wahab O, Patel JP, Levine RL (September 2012). "The role of mutations in epigenetic regulators in myeloid malignancies". Nature Reviews. Cancer. 12 (9): 599–612. doi:10.1038/nrc3343. PMID 22898539. S2CID 20214444.
  20. ^ Ley TJ, Ding L, Walter MJ, McLellan MD, Lamprecht T, Larson DE, et al. (December 2010). "DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia". The New England Journal of Medicine. 363 (25): 2424–33. doi:10.1056/NEJMoa1005143. PMC 3201818. PMID 21067377.
  21. ^ Banaszak, LG; Giudice, V; Zhao, X; Wu, Z; Gao, S; Hosokawa, K; Keyvanfar, K; Townsley, DM; Gutierrez-Rodrigues, F; Ibanez, MdPF; Kajigaya, S; Young, NS (2018). "Abnormal RNA splicing and genomic instability after induction of DNMT3A mutations by CRISPR/Cas9 gene editing". Blood Cells, Molecules and Diseases. 69: 10–22. doi:10.1016/j.bcmd.2017.12.002. PMC 6728079. PMID 29324392.
  22. ^ a b Kim GD, Ni J, Kelesoglu N, Roberts RJ, Pradhan S (August 2002). "Co-operation and communication between the human maintenance and de novo DNA (cytosine-5) methyltransferases". The EMBO Journal. 21 (15): 4183–95. doi:10.1093/emboj/cdf401. PMC 126147. PMID 12145218.
  23. ^ a b c d Ling Y, Sankpal UT, Robertson AK, McNally JG, Karpova T, Robertson KD (2004). "Modification of de novo DNA methyltransferase 3a (Dnmt3a) by SUMO-1 modulates its interaction with histone deacetylases (HDACs) and its capacity to repress transcription". Nucleic Acids Research. 32 (2): 598–610. doi:10.1093/nar/gkh195. PMC 373322. PMID 14752048.
  24. ^ Lehnertz B, Ueda Y, Derijck AA, Braunschweig U, Perez-Burgos L, Kubicek S, Chen T, Li E, Jenuwein T, Peters AH (July 2003). "Suv39h-mediated histone H3 lysine 9 methylation directs DNA methylation to major satellite repeats at pericentric heterochromatin". Current Biology. 13 (14): 1192–200. doi:10.1016/s0960-9822(03)00432-9. PMID 12867029. S2CID 2320997.
  25. ^ a b Fuks F, Burgers WA, Godin N, Kasai M, Kouzarides T (May 2001). "Dnmt3a binds deacetylases and is recruited by a sequence-specific repressor to silence transcription". The EMBO Journal. 20 (10): 2536–44. doi:10.1093/emboj/20.10.2536. PMC 125250. PMID 11350943.
  26. ^ Brenner C, Deplus R, Didelot C, Loriot A, Viré E, De Smet C, Gutierrez A, Danovi D, Bernard D, Boon T, Pelicci PG, Amati B, Kouzarides T, de Launoit Y, Di Croce L, Fuks F (January 2005). "Myc represses transcription through recruitment of DNA methyltransferase corepressor". The EMBO Journal. 24 (2): 336–46. doi:10.1038/sj.emboj.7600509. PMC 545804. PMID 15616584.
  27. ^ Fuks F, Hurd PJ, Deplus R, Kouzarides T (May 2003). "The DNA methyltransferases associate with HP1 and the SUV39H1 histone methyltransferase". Nucleic Acids Research. 31 (9): 2305–12. doi:10.1093/nar/gkg332. PMC 154218. PMID 12711675.
  28. ^ Gerdin AK (2010). "The Sanger Mouse Genetics Programme: high throughput characterisation of knockout mice". Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. doi:10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
  29. ^ a b "International Mouse Phenotyping Consortium".
  30. ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, Mujica AO, Thomas M, Harrow J, Cox T, Jackson D, Severin J, Biggs P, Fu J, Nefedov M, de Jong PJ, Stewart AF, Bradley A (June 2011). "A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function". Nature. 474 (7351): 337–42. doi:10.1038/nature10163. PMC 3572410. PMID 21677750.
  31. ^ Dolgin E (June 2011). "Mouse library set to be knockout". Nature. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038/474262a. PMID 21677718.
  32. ^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (January 2007). "A mouse for all reasons". Cell. 128 (1): 9–13. doi:10.1016/j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
  33. ^ White JK, Gerdin AK, Karp NA, Ryder E, Buljan M, Bussell JN, et al. (July 2013). "Genome-wide generation and systematic phenotyping of knockout mice reveals new roles for many genes". Cell. 154 (2): 452–64. doi:10.1016/j.cell.2013.06.022. PMC 3717207. PMID 23870131.
  34. ^ a b "Infection and Immunity Immunophenotyping (3i) Consortium".

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