FTO유전자

FTO gene
FTO
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭FTO, ALKBH9, GDFD, BMIQ14, 지방질량 및 비만 관련, 알파-케토글루타레이트 의존성 다이옥시제네제
외부 IDOMIM: 610966 MGI: 1347093 호몰로진: 8053 GeneCard: FTO
직교체
종인간마우스
엔트레스

79068

26383

앙상블

ENSG00000140718

ENSMUSG00000055932

유니프로트

Q9C0B1

Q8BGW1

RefSeq(mRNA)

NM_001080432

NM_011936

RefSeq(단백질)

NP_036066

위치(UCSC)Cr 16: 53.7 – 54.16MbChr 8: 91.31 – 91.67Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

지방질량과 비만 관련 단백질은 알파-케토글루타레이트 의존성 디옥시제네아제 FTO로도 알려져 있으며, 인간에서 16번 염색체에 위치한 FTO 유전자에 의해 암호화된 효소다. 알크비 계열 단백질의 한 호몰로로서 mRNA 데메틸아제가 확인된 것은 이번이 처음이다.[5] FTO 유전자의 어떤 알레르기는 인간의 비만과 상관관계가 있는 것으로 보인다.[6][7]

함수

전사 FTO 단백질의 아미노산 염기서열은 산화성 데메틸화 DNA를 분해하는 효소 알크B와 높은 유사성을 보인다.[8][9]FTO는 heme 철분 함유 단백질인 알파-케토글루타레이트 의존 히드록실라아제 슈퍼 계열의 일원이다. 재조합형 FTO 단백질은 단일 가닥 DNA에서 3-메틸시민, 단일 가닥 RNA에서 3-메틸루리딘의 데메틸화를 촉매로 하여 효율성이 낮은 것으로 처음 밝혀졌다.[8] 그 후 RNA의 풍부한 변형인 뉴클레오사이드 N6-메틸아데노신(m6A)[5][10]이 FTO의 주요 기질로 밝혀졌다. FTO 유전자 발현 역시 식품부족 후 쥐의 시상하부에서 현저하게 상향조정되며, 식품 섭취 자극에 관여하는 광유전질 갈라닌 유사펩타이드의 발현과 강하게 부정적으로 상관관계가 있는 것으로 나타났다.[11]

FTO의 저팔라믹 발현 증가는 에너지 섭취 규제와 관련이 있지만 보상을 주는 것은 아니다.[12]

rs9939609 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 위험 알레르기의 두 사본을 가진 사람들은 fMRI를 통해 음식 이미지에 대해 서로 다른 신경 반응을 보였다.[13] 그러나 rs9939609의 FTO와의 연관성은 논란이 되고 있으며, 실제로 이로쿼이 홈오박스 단백질 3(IRX3)이라는 또 다른 유전자에 영향을 줄 수도 있다.[14]

FTO 데메틸레이트 RNA

FTO has been demonstrated to efficiently demethylate the related modified ribonucleotide, N6,2'-O-dimethyladenosine, and to an equal or lesser extent, m6A, in vitro .[5][15] FTO knockdown with siRNA led to increased amounts of m6A in polyA-RNA, whereas overexpression of FTO resulted in decreased amounts of m6A in human cells.[10] FTO는 핵에서 mA가6 FTO의 기질이 될 수 있다는 개념을 뒷받침하는 핵 반점과 부분적으로 공동 국지화한다. FTO의 기능은 사전 mRNA, 다른 핵 RNA 또는 둘 모두의 처리에 영향을 미칠 수 있다. RNA의 FTO 매개 산화제 디메틸화의 발견은 RNA의 가역성 화학적 변형에 기초한 생물학적 규제와 FTO가 가장 친화력이 높은 RNA 기판의 식별에 관한 추가 조사를 시작할 수 있다.[5][10][15]

FTO는 mA를6 산화시켜 중간 수정으로 N6 - 하이드록시메틸아데노신(hmA6)을, 포유류 세포에서 추가로 산화시킨 제품으로 N6 - 포밀라데노신(fA6)을 생성할 수 있다.[16]

식물은 FTO의 직교체를 운반하지 않으며 FTO 트랜스젠의 인위적인 도입은 실질적이고 광범위한 RNA 디메틸화를 유발한다. 가공된 쌀과 감자 식물은 재앙적인 규제를 해제하는 대신 수확량이 상당히 증가하고(50%) 가뭄에 더 내성이 있다.[17]

조직 분포

FTO 유전자는 태아와 성인 조직 둘 다에서 광범위하게 표현된다.[18]

임상적 유의성

비만

지방질량 및 비만관련(FTO) 단백질

38,759명의 유럽인들은 FTO 비만 위험 알레르기의 변형들에 대해 연구되었다.[18] 특히 알레르기의 1개 사본은 무본인보다 평균 1.2kg(2.6lb) 더 무게가 나갔다. 2부(대상자의 16%)의 운반체는 무게가 3kg(6.6lb) 더 나가며, 무부과자에 비해 비만율이 1.67배 높았다. 그 협회는 7세 이상에서 관찰되었다. 이 유전자는 당뇨병과 직접 관련이 없지만, 체지방의 증가는 또한 제2형 당뇨병의 발병 위험을 증가시킨다.[19]

동시에, 영향을 받은 2,900명의 개인과 5,100명의 프랑스 혈통을 통제하는 연구와 500명의 트리오(인구 층화와 무관한 연관성을 확인)를 통해 FTO(rs1421085)의 바로 같은 지역에서 SNP의 연관성을 발견했다.[20] 저자들은 이러한 변화, 또는 이러한 변동에 따른 강한 LD의 변화가 모집단 BMI 변동의 1%와 비만 위험으로 인한 인구의 22%를 설명한다는 것을 발견했다. 이 연구의 저자들은 비만이 이미 (쌍둥이의 연구로부터) 유전적 요소를 가지고 있는 것으로 알려져 있지만, 이전 연구에서 복제된 어떤 연구도 인류에게 그렇게 흔했던 비만 위험 문제를 규명하지 못했다고 주장한다. 위험 알레르기는 rs9939609라고 불리는 FTO의 첫 번째 인트론에서 10개의 단일 뉴클레오티드 다형성 군집이다. 합맵에 따르면 서유럽·중부유럽인 45%, 요루반인(서아프리카 원주민) 52%, 중국어·일본인 14%의 인구 주파수를 갖고 있다. 게다가, 병적인 비만은 FTO와 INSIG2 단일 뉴클레오티드 다형성의 조합과 연관되어 있다.[21]

2009년에는 체질량지수(BMI)에 대한 두 개의 매우 큰 게놈 와이드 연관 연구에서 FTO 유전자의 변형들이 비만과 연관되어 있는 것으로 추가로 확인되었다.[22][23]

성인 인간의 경우, 위험 AT와 AA를 가진 성인은 보호 TT 유전자형을 가진 성인의 경우보다 매일 500 - 1250 kJ를 더 많이 소비하는 rs9939609로 나타났다(하루 섭취량이 125 - 280 kcal과 동일).[24] 같은 연구는 다형성이 에너지 지출에 미치는 영향은 없다는 것을 보여주었다. rs9939609 다형성이 음식 섭취나 포만감에 미치는 영향에 대한 이러한 발견은 후속 5개 연구(발표 순서)에서 독립적으로 복제되었다.[25][26][27][28][29] 또한 이러한 후속 연구 중 3건은 휴식 에너지 지출을 측정하여 rs9939609 로쿠스의 다형성 변화가 에너지 지출에 미치는 영향이 없다는 원래의 결과를 확인하였다. 다른 연구에서는 FTO 유전자(rs17817449 및 rs1421085)에서 서로 다른 두 SNP의 변동 효과를 조사하여 순환 렙틴 수준과 에너지 지출에 영향을 미칠 수 있다고 제안했지만, 후자의 효과는 신체 구성의 차이로 인해 지출이 정규화되면서 사라졌다.[30] 따라서 7가지 독립적인 연구에 걸쳐 축적된 데이터는 인간의 FTO 유전자가 음식 섭취에는 직접적인 영향을 미치지만 에너지 소비에는 영향을 미치지 않는 것으로 분명히 나타난다.

FTO SNPs rs1421085 또는 rs8050136에서 비만-위해성 변동을 가진 개인에서 파생된 인간 저발성 뉴런은 보호 변동을 가진 개인에 비해 인접한 유전자 RPGRIP1L의 낮은 수준을 나타낸다.[31] 전사 인자 CUX1은 보호 변동의 존재에서 rs1421085 또는 rs8050136에서 DNA를 결합하고, FTO 비만 관련 SNP가 인근 유전자의 발현을 변화시키는 잠재적 분자 메커니즘을 제안하는 RPGRIP1L 발현을[32][33] 촉진한다. 마우스에서 RPGRIP1L의 발현이 감소하면 인체 연구에서 축적된 데이터와 일치하여 에너지 지출의 변화가 [34][35][36]없는 음식 섭취 증가로 체중이 증가하게 된다. RPGRIP1L은 체중 조절에 중요한 세포기관인 1차 섬에서 발견되는 단백질이다. 쥐 뇌에서 RPGRIP1L 발현 감소, 즉 인간에게서 파생된 세포는 먹이 섭취를 억제하는 호르몬 렙틴에 대한 민감도를 낮출 뿐만 아니라 음식 섭취를 조절하는 시상하부의 형태학도 변화시킨다.[31][34][35] 이러한 연구들은 FTO SNP의 비만-위험 변이가 주변의 유전자의 기능에 영향을 미침으로써 음식 섭취의 증가를 촉진하는 잠재적인 메커니즘을 제공한다.

FTO 유전자 내의 비만 관련 비코딩 부위는 홈오박스 유전자 IRX3와 또 다른 홈오박스 유전자 IRX5의 촉진자와 직접 상호작용한다. FTO의 비코딩 영역은 인간, 마우스, 제브라피쉬에서 IRX3와 FTO의 프로모터와 상호작용한다. 결과는 IRX3와 IRX5가 비만과 연관되어 있으며 체질량 및 성질을 결정한다는 것을 시사한다. 이는 시토신이 티민으로 대체되는 비만 관련 단일 뉴클레오티드 다형성증이 인간의 뇌에서 IRX3와 IRX5(FTO가 아닌)의 발현에 관여한다는 사실에서 더욱 뒷받침된다. 이러한 단일 뉴클레오티드 변경에 따른 IRX3와 IRX5의 강화된 표현은 에너지 분해 베이지색 아디프세포에서 에너지 집약형 백색 아디프세포로의 전환을 촉진하고 이후 미토콘드리아 열생식을 5배 감소시켰다.[37][38] Another study found indications that the FTO allele associated with obesity represses mitochondrial thermogenesis in adipocyte precursor cells in a tissue-autonomous manner, and that there is a pathway for adipocyte thermoregulation which involves the proteine ARID5B, the single-nucleotide variant rs1421085, and the IRX3 and IRX5 genes.[39]

알츠하이머병

최근 연구는 일반적인 FTO 유전자 다형성 매개체가 뇌의[40] 전두엽 부피 감소와 언어 유창성 저하 모두를 보인다는 것을 밝혀냈다.[41] 그에 걸맞게, 스웨덴의 한 인구 기반 연구는 FTO rs9939609 A alle의 운반자들이 알츠하이머 사고에 대한 위험성을 증가시킨다는 것을 발견했다.[42]

기타질병

FTO rs9939609 A 알레글의 존재는 또한 더 높은 단식 인슐린, 포도당, 트리글리세라이드를 포함한 대사증후군의 다른 증상들과 긍정적으로 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나 체질량지수의 증가를 교정한 후 연관성이 발견되지 않았기 때문에 이 모든 효과는 체중 증가에 부수적인 것으로 보인다.[43] 마찬가지로, 퇴행성 디스크 질환의 위험 증가와 함께 rs11076008 G의 연관성이 보고되었다.[44]

모형 유기체

모델 유기체는 FTO 기능 연구에 사용되어 왔다. 인간 삭제의 발견과는 대조적으로, 쥐에서 Fto 유전자의 분석 결과 기능 상실은 에너지 섭취의 차이는 없지만 에너지 지출의 증가와 관련이 있으며, 이것은 체중과 지방을 감소시킨다.[45] 게다가 최근의 연구는 뇌의 FTO가 해마의 도파민성 중간 뇌 회로, [46]기억 과정, 그리고 불안과 같은 행동을 조절할 수 있다는 것을 증명했다.[47]

Ftotm1a(EUCOMM)Wtsi 표현형

Fto라고tm1a(EUCOMM)Wtsi[53][54] 불리는 또 다른 조건부 녹아웃 마우스 라인은 International Kockout Mouse Consortium 프로그램의 일환으로 생성되었는데, 이것은 관심 있는 과학자들에게 질병의 동물 모델을 만들어 배포하는 고투입 돌연변이 유발 프로젝트였다.[55][56][57] 이 계열의 수컷과 암컷은 삭제 효과를 판단하기 위해 표준화된 표현식 화면을 거쳤다.[51][58] 돌연변이 생쥐에 대해 25건의 검사를 실시했으며 척추후만과 비정상적인 척추 횡축 과정 등 중대한 골격 이상만 관찰됐으며 암컷 동형 돌연변이 동물에 한해 관찰됐다.[51]

인간과 쥐의 다른 라인의 FTO 표현형의 차이점은 현재 불확실하다. 그러나 에너지 균형 조절에 관련된 다른 많은 유전자들은 섭취와 지출 모두에 영향을 미친다.

이름의 유래

엑손 트래핑으로 피터스 외 연구진(1999)은 생쥐 'fused tees' 돌연변이에 의해 삭제된 수백 kb의 지역에서 새로운 유전자를 복제했다. 그들은 이 유전자의 크기가 크기 때문에 '뚱보'(Fto)라는 이름을 붙였다.[59][60]

참조

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