O-6-메틸과닌-DNA메틸전달효소

O-6-methylguanine-DNA methyltransferase
MGMT
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭MGMT, Mgmt, AGT, AI267024, Agat, O-6-methylguanine-DNA 메틸전달효소
외부 IDOMIM: 156569 MGI: 96977 HomoloGene: 31089 GeneCard: MGMT
EC 번호2.1.1.63
직교체
종인간마우스
엔트레스

4255

17314

앙상블

ENSG00000170430

ENSMUSG00000054612

유니프로트

P16455

P26187

RefSeq(mRNA)

NM_002412

NM_008598
NM_001377037

RefSeq(단백질)

NP_002403

NP_032624
NP_001363966

위치(UCSC)Chr 10: 129.47 – 129.77MbCr 7: 136.89 – 137.13Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

O-alkylguanine6 DNA 알킬트랜스퍼레이즈(AGT, MGMT 또는 AGAT라고도 함)는 인간에서 O-메틸구아닌6 DNA 메틸트랜스퍼레이즈(MGMT) 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6]O-메틸과닌6 DNA 메틸전달효소는 게놈 안정성을 위해 중요하다.자연적으로 발생하는 돌연변이 DNA 병변 O-메틸구아닌을6 구아닌으로 복구하고 DNA 복제와 전사 과정에서 불일치와 오류를 방지한다.따라서 MGMT의 상실은 알킬링제에 노출된 후 생쥐의 발암 위험을 증가시킨다.[7]두 박테리아 이소자미는 에이다와 오트다.null

기능 및 메커니즘

'오알킬구아닌DNA알킬트랜스퍼레이제6'
식별자
EC 번호2.1.1.63
CAS 번호.77271-19-3
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 입력
엑스퍼시나이스자이메 뷰
케그KEG 입력
메타사이크대사통로
프리암프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum

알킬링 무타겐은 N7 위치에서 구아닌 기지를 우선적으로 수정하지만, 오알킬-과닌은6 DNA에서 발암성 주요 병변이다.이 DNA 인덕트는 S2N 메커니즘을 통해 수리 단백질 O-alkylguanine6 DNA 알킬트랜스퍼레이제에 의해 제거된다.이 단백질은 스토오치메트릭 반응에서 병변에서 알킬 그룹을 제거하고 활성 효소가 알킬화 후 재생되지 않기 때문에 진정한 효소가 아니다(자살 효소라고도 한다).단백질의 메틸 수용체 잔류물은 시스테인이다.[8]null

structural formula of 6-O-Methylguanosinestructural formula of Guanosine

6-O-메틸과노신-과노신 디메틸화

임상적 유의성

뇌종양의 심각한 유형인 교모세포종 환자의 경우 암 치료제 테모졸로마이드가 유전자의 촉진제를 메틸화시킨 환자에게 더 효과적이다.[9]전체적으로 MGMT 메틸화는 임상 예측 모델에서 환자의 생존 장기화와 관련이 있다.[10]임상 환경에서 MGMT 프로모터 메틸레이션 상태 테스트의 경우 면역항생화학 또는 RNA 기반 검사보다 메틸화 특화 폴리머아제 연쇄반응(MS-PCR) 또는 파이로시퀀싱과 같은 DNA 기반 방법을 선호한다.[11]null

MGMT는 또한 유전자 치료 효율을 높이는 유용한 도구인 것으로 밝혀졌다.관심 트랜스젠과 MGMT로 구성된 두 가지 성분 벡터를 사용하여 체내 약물 선택을 활용하여 성공적인 변환 세포를 선택할 수 있다.[12]null

환경,[13] 담배 연기,[14] 식품,[15] 내생 대사 제품뿐만[16] 아니라 무타겐은 알킬레이트 또는 특정 메틸레이트 DNA를 생성하는 반응성 전기생성 종을 생성하여 6-O-메틸과닌(m6G)을 생성한다.null

1985년 야로쉬는 m6G를 가장 돌연변이 유발적이고 발암성이 강한 DNA의 알킬링 베이스로 확립한 초기 작업을 요약했다.[17]1994년 Rasouli-Nia 외 [18]연구진은 DNA에서 8개의 m6Gs가 손상되지 않은 것에 대해 약 1개의 돌연변이가 유도되었다는 것을 보여주었다.돌연변이는 자연선택의 과정에 의해 암으로 발전할 수 있다.[citation needed]null

암에서의 표현

MGMT가 부족한 암
암종류 암의 결핍 빈도 인접 필드 결함의 결여 빈도
자궁경부[19] 61% 39%
콜로렉탈 40%-90%[20][21][22][23][24] 11%-34%[20][21]
미세 위성 불안정성을[25] 가진 대장 70% 60%
식도선상피종 71%-79%[26][27] 89%[27]
식도편평세포암 38%-96%[26][28][29] 65%[29]
촉진제 메틸화에 의한 교모세포종 44%-59%[30][31]
머리와 목의 편평한 세포암 54%[32]
간세포암(뇌염 C 바이러스 관련)[33] 68% 65%
후두 54%-61%[34][35] 38%[35]
위 32%-88%[36][37] 17%-78%[36][37]
갑상선[38] 87%

후생적 억압

DNA 수리 결핍증을 가진 소수의 산발적인 암만이 DNA 수리 유전자에 돌연변이를 가지고 있다.그러나 DNA 수리 결핍증을 가진 산발적인 암의 대부분은 DNA 수리 유전자 발현을 줄이거나 침묵시키는 후생유전적 변화를 한 개 이상 가지고 있다.예를 들어 113개 순차 대장암에 대한 연구에서 DNA 수리 유전자 MGMT에서 오감 변이가 발생한 경우는 4명에 불과했고, MGMT 추진자 부위의 메틸화(후유전적 변화)로 인해 MGMT 발현이 감소된 경우는 대부분이었다.[39]null

MGMT는 여러 가지 방법으로 후생적으로 억제될 수 있다.[40]암에서 MGMT 표현을 억제할 때, 이것은 종종 그것의 촉진자 지역의 메틸화 때문이다.[40]그러나 히스톤 3의[41] 리신 9를 디메틸화하거나 miR-181d, miR-767-3p, miR-603을 포함한 다수의 마이크로RNA를 과다하게 표현하여 표현도 억제할 수 있다.[40][42][43]null

현장결함결함

암과 4개의 용종을 보여주는 막 절제된 결장 부분을 종방향으로 열었다.또한 이 결장 부분에서 발생할 수 있는 장 결함(암 발생에 앞서고 발생하기 쉬운 조직의 영역)을 나타내는 도식도.도표는 종양의 전구체인 서브클론 및 서브클론을 나타낸다.

장 결함은 후생유전적 변화 및/또는 돌연변이에 의해 암의 발달을 지향하도록 전제된 상피의 영역 또는 "장"이다.대장암과 4개의 작은 용종이 같은 부위에 있는 대장 부분의 사진과 도표에도 필드 결함이 묘사되어 있다.루빈이 지적한 바와 같이, "암 연구에서의 대부분의 연구는 체내 종양이나 체외 이산 신소성 집중에 대해 잘 정의된 종양에 대해 행해져 왔다.[44]그러나 돌연변이 표현형 인간 대장종양에서 발견된 체 돌연변이의 80% 이상이 말단 종양 확장 이전에 발생한다는 증거가 있다."[45]마찬가지로 보겔슈타인 등은 종양에서 확인된 체세포 돌연변이의 절반 이상이 겉보기에는 정상세포가 성장하는 동안 (장 결함에서) 신소성 전 단계에서 발생했다고 지적한다.[46]null

위의 표에서 MGMT 결함은 대부분의 암을 둘러싼 장 결함(역사적으로 정상적인 조직)에서 확인되었다.만약 MGMT가 후생적으로 감소하거나 침묵한다면, 그것은 줄기세포에 선택적 우위를 부여하지 않을 것이다.그러나 MGMT의 발현이 감소하거나 없을 경우 돌연변이 발생률이 증가하며, 하나 이상의 돌연변이 유전자가 세포에 선택적 이점을 제공할 수 있다.그런 다음 돌연변이 줄기세포가 확장된 클론을 생성할 때 표현 결핍 MGMT 유전자는 선택적으로 중립적이거나 약간 유해한 승객(히치하이커) 유전자로 함께 운반될 수 있다.후생적으로 억압된 MGMT를 가진 클론의 지속적인 존재는 더 이상의 돌연변이를 계속 발생시킬 것이며, 그 중 일부는 종양을 발생시킬 수 있다.null

외생손상이 있는 결핍증

MGMT 결핍만으로는 암으로 진행하기에 충분하지 않을 수 있다.MGMT에서 균질 돌연변이를 가진 생쥐는 스트레스 없이 자랄 때 야생형 생쥐보다 암이 더 많이 발병하지 않았다.[47]그러나 아조시메탄과 덱스트란 황산염을 가진 생쥐에 대한 스트레스 치료는 MGMT 돌연변이 생쥐당 대장 종양을 4개 이상 유발했지만 야생형 생쥐당 종양은 1개 미만이었다.[48]null

다른 DNA 수리 유전자와 협조하는 억압

암에서는 다수의 DNA 수리 유전자가 동시에 억제되는 경우가 많다.[49]한 예로 MGMT를 포함하여, Jiang 외 [50]연구진은 40개의 아스트로사이토마에서 27개의 DNA 수리 유전자의 mRNA 발현을 비아스트로사이토마 개인으로부터 얻은 정상 뇌조직과 비교하여 평가한 연구를 수행했다.Among the 27 DNA repair genes evaluated, 13 DNA repair genes, MGMT, NTHL1, OGG1, SMUG1, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, MLH1, MLH3, RAD50, XRCC4 and XRCC5 were all significantly down-regulated in all three grades (II, III and IV) of astrocytomas.이 13개의 유전자를 저학년에서뿐만 아니라 고학년에서 억압한 것은 그것들이 초창기뿐만 아니라 후기 아스트로사이토마 단계에서도 중요할 수 있다는 것을 시사했다.또 다른 예에서 키타지마 [51]외 연구진은 위암 135개 검체에서 MGMT와 MLH1 발현에 대한 면역 활성도가 밀접하게 상관되어 있고 MGMT와 hMLH1의 상실이 종양 진행 중에 동시에 가속되는 것으로 보인다는 것을 발견했다.null

다수의 DNA 수리 유전자의 불충분한 발현이 암에서 종종 발견되며,[49] 암에서 주로 발견되는 수천 개의 돌연변이에 기여할 수 있다(암에서 돌연변이 빈도 참조).null

상호작용

O-메틸과닌-DNA 메틸전달효소는 에스트로겐 수용체 알파와 상호작용하는 것으로 나타났다.[52]null

참고 항목

참조

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