MECP2

MECP2
사용 가능한 구조물 PDB 직교 검색: PDBe RCSB PDB ID 코드 목록 1QK9, 3C2I
식별자.
별칭	MECP2, AUTSX3, MRX16, MRX79, MRXS13, MRXSL, PPMX, RTS, RTT, 메틸-CpG 결합 단백질 2
외부 ID	OMIM: 300005 MGI: 99918 HomoloGene: 3657 GeneCard: MECP2
유전자 위치(인간) 쳇. X염색체(인간)[1] 밴드 엑스큐28 시작 154,021,573 bp[1] 끝 154,137,197 bp[1]
유전자 위치(마우스) 쳇. X염색체(쥐)[2] 밴드 X A7.3 X 37.63 cM 시작 74,026,592 bp[2] 끝 74,135,363 bp[2]
RNA 표현 패턴 뷔지 표현된 상단 소뇌 진피 수근신경 브로드만 영역 10 상전두회 핏덩어리 골수 아킬레스건 메타네프릭 글로머룰루스 소뇌 추가 참조 표현식 데이터 바이오GPS 추가 참조 표현식 데이터
유전자 온톨로지 분자함수 이중 가닥 메틸화 DNA 결합 GO:0001106 전사 코어프레스터 활동 단백질 영역별 결합 단백질 N단자 결합 GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA 결합 전사 계수 활성 전사 계수 바인딩 siRNA 바인딩 mRNA 바인딩 염색질 제본 GO:0001948 단백질 결합 DNA 결합 GO:0001078, GO:0001214, GO:0001206 DNA 결합 전사 억제제 활성, RNA 중합효소 II 특이 RNA 결합 메틸-CpG 바인딩 셀룰러 컴포넌트 시냅스 후 세포질 미토콘드리온 핵의 이염색체질 세포외 공간 감마관 복합체 센트로놈의 시토솔 염색질 핵종의 생물학적 과정 뉴런 세포절제 과정에 대한 부정적인 규제 스트레스에 대한 다세포 유기체의 반응 이노시톨 대사 과정 미토콘드리아 전자 운송, 유비쿼터스니놀에서 사이토크롬까지 c 후기 개발 학문의 자기감각 뉴런 투영 발달 유전자 각인에 의한 유전자 발현 조절 전사 규정, DNA-템플링 병태생식 신경근육 과정 제어 자세 성인 기관차 행동 기억력 전사, DNA-템플릿 심실 계통 발달 뉴런 성숙 전사의 양성적 조절, DNA-템플링 글루타민 대사 과정 신경근 작용 아세틸화 히스톤 흥분성 시냅스 후 전위 전신 동맥 혈압 조절과 관련된 신경계 과정 사회적 행동 시냅스 조립체 화학 시냅스 전달 히스톤 메틸화의 부정적인 규제 깜짝 반응 글루코코르티코이드 대사 과정 덴드라이트 개발 RNA 중합효소 II에 의한 전사의 음성 조절 행동 공포 반응 호흡기에 의한 호흡기 가스 교환 소뇌 발달 시냅스 가소성의 조절 심돌리핀 대사 과정 뉴런 분화 유전자 발현 조절 고통에 대한 감각적 지각 전사의 음성적 조절, DNA-템플링 인지질콜린 대사 과정 시각 학습 단백질 국산화 저산소증에 대한 반응 유전자 발현 조절, 후생유전학 세포 생체인아민 대사 과정 신경계 과정에 의한 호흡기 가스 교환 조절 두뇌 발달 장기 기억력 히스톤 메틸화 히스톤 아세틸화의 부정적인 규제 카테콜아민 분비물 장기 시냅스 강세 시냅스 조립체의 양성 규제 부드러운 근육 세포 분화의 부정적인 조절 히스톤 H3-K9 트리메틸화의 양성 조절 부드러운 근육 세포 분화에 관여하는 RNA 중합효소 II 촉진자로부터 전사에 대한 부정적인 규제 GO:0043148 유사 스핀들 조직 기관차적인 행동 세포 인구 증식에 대한 긍정적인 규제 방사능에 대한 반응 유사 세포 주기의 G2/M 전환에 대한 양성 조절 미세관 핵의 양성 조절 RNA 중합효소 II 프로모터의 전사 개시 유전자 발현에 대한 부정적인 규제 혈관신생을 부정적으로 규제하는 것 혈관 내피 세포 이동에 대한 부정적인 규제 DNA 메틸화의 양성 조절 출처:아미고 / 퀵고
직교체
종	인간	마우스
엔트레스	4204	17257
앙상블	ENSG00000169057	ENSMUSG00000031393
유니프로트	P51608	Q9Z2D6
RefSeq(mRNA)	NM_001110792 NM_004992 NM_001316337 NM_001369391 NM_001369392 NM_001369393 NM_001369394 NM_001386137 NM_001386138 NM_001386139	NM_001081979 NM_010788
RefSeq(단백질)	NP_001104262 NP_001303266 NP_004983 NP_001356320 NP_001356321 NP_001356322 NP_001356323	NP_001075448 NP_034918
위치(UCSC)	Cr X: 154.02 – 154.14Mb	Cr X: 74.03 – 74.14Mb
PubMed 검색	[3]	[4]
위키다타
인간 보기/편집 마우스 보기/편집

MECP2(메틸 CpG 결합 단백질 2)는 단백질 MECP2를 인코딩하는 유전자다^[5].^[6] MECP2는 신경세포의 정상적인 기능에 필수적인 것으로 보인다. 단백질은 높은 수준으로 존재하는 성숙한 신경 세포에 특히 중요한 것으로 보인다. MECP2 단백질은 여러 다른 유전자의 전원을 차단("억압" 또는 "침묵")하는 데 관여할 가능성이 있다. 이것은 유전자가 필요하지 않을 때 단백질을 만드는 것을 막는다. 최근의 연구는 MECP2가 다른 유전자를 활성화시킬 수 있다는 것을 보여주었다.^[7] MECP2 유전자는 밴드 28("Xq28")의 X 염색체의 긴 (q) 팔에 위치하며, 베이스 쌍은 152,808,110부터 베이스 쌍은 152,878,611까지이다.

MECP2는 DNA 메틸화의 중요한 독자다. MBD(메틸-CpG-binding) 도메인은 5-mC 영역을 인식하고 바인딩한다. MECP2는 X-연결이 되며 X 불활성화의 대상이 된다. MECP2 유전자 돌연변이는 진행성 신경 발달장애로 여성들에게 인지장애를 일으키는 가장 흔한 원인 중 하나인 레트 증후군의 대부분의 사례의 원인이다.^[8] 이 유전자에서 적어도 53개의 질병을 유발하는 돌연변이가 발견되었다.^[9]

함수

MECP2 단백질은 맥락을 따라 뇌를 포함한 체내 모든 세포에서 전사적 억제제 및 활성제의 역할을 한다. 그러나 MECP2가 활동자로서 기능한다는 생각은 비교적 새로운 것이어서 여전히 논란거리로 남아 있다.^[10] 뇌에서는 뉴런의 고농축에서 발견되며 중추신경계(CNS)의 성숙과 시냅스 접점을 형성하는 것과 관련이 있다.^[11]

작용기전

메CP2 단백질은 메틸화 된 DNA의 형태에 결합된다. 그리고 나서 MeCP2 단백질은 유전자를 끄는 콤플렉스를 형성하기 위해 다른 단백질과 상호작용한다. 메CP2는 특정 DNA 서열인 "CpG"에서 발생할 때 Cytosine(C)에 만들어진 화학적 변화로 게놈의 사이트에 결합하는 것을 선호한다. 이것은 DNA 메틸화의 한 형태다. 많은 유전자가 CpG 섬을 가지고 있는데, 이 섬은 유전자의 시작 근처에 자주 발생한다. MECP2는 메틸화되지 않기 때문에 대부분의 경우 이러한 섬에 바인딩되지 않는다. 몇몇 유전자의 발현은 CpG섬의 메틸화를 통해 조절될 수 있으며, MECP2는 이들 중 일부에서 역할을 할 수 있다. 연구원들은 어떤 유전자가 메CP2 단백질의 표적이 되는지 아직 밝혀내지 못했지만, 그러한 유전자는 아마도 중추신경계의 정상적 기능에 중요할 것이다. 그러나 뉴런에 MECP2 결합 사이트를 최초로 대규모로 매핑한 결과 결합 사이트의 6%만이 CpG섬에 있으며, MECP2 결합 촉진자의 63%가 적극적으로 표현되고 6%만이 메틸화가 높은 것으로 나타나 MECP2의 주요 기능은 무음메틸화 촉진자 이외의 것임을 알 수 있다.^[12]

일단 바인딩되면 MeCP2는 염색질 구조를 응축하거나 히스톤 디아세틸라제(HDAC)로 콤플렉스를 형성하거나 직접 전사 인자를 차단한다. 보다 최근의 연구에 따르면, 전사 계수 CREB1을 모집함으로써 MeCP2가 전사 활성제 역할도 할 수 있다는 것이 입증되었다. 이것은 MeCP2가 유전자 발현에서 잠재적으로 이중 역할을 할 수 있는 핵심 전사적 조절기라는 것을 암시하는 예상치 못한 발견이었다. 실제로 메CP2에 의해 조절되는 대부분의 유전자는 억압되기보다는 활성화되어 보인다.^[13] 그러나 MeCP2가 이러한 유전자를 직접 규제하는지, 아니면 이러한 변화가 본질적으로 이차적인 것인지에 대해서는 여전히 논란의 여지가 남아 있다.^[10] 추가 연구들은 MeCP2가 어떤 경우에는 직접 비메틸화 DNA에 결합할 수 있다는 것을 보여주었다.^[14] MeCP2는 UBE3A와 DLX5를 포함하는 각인 유전자와 로키 규제에 관여해왔다.^[15]

메cp2+/- 신경줄기세포에서 MECP2의 발현이 감소하면 노쇠의 증가, 증식능력 손상, 그리고 손상되지 않은 DNA 손상이 누적된다.^[16] 메cp2+/- 세 개의 서로 다른 DNA 손상제 중 하나로 메cp2+/- 세포를 치료한 후, 세포는 제어 세포보다 더 많은 DNA 손상을 축적했고 세포 사망에 더 쉽게 이르렀다.^[16] MECP2 발현 감소는 DNA를 수리할 수 있는 용량이 감소하고 이는 신경학적 감소의 원인이 될 가능성이 높다고 결론지었다.^[16]

구조

MECP2는 메틸-CpG 결합 도메인 단백질(MBD) 계열의 일부지만, 그룹과 구별되는 고유한 차이를 가지고 있다. 두 가지 기능 영역을 가지고 있다.

• 85개의 아미노산으로 구성된 메틸-사이토신 바인딩 영역(MBD)
• 104개의 아미노산으로 구성된 전사적 억제 영역(TRD)

MBD 도메인은 쐐기를 형성하고 DNA 가닥의 메틸화 CpG 사이트에 부착된다. 그런 다음 TRD 영역은 SIN3A와 반응하여 히스톤 디아세틸라제(HDAC)를 모집한다.^[17] 카복실 종단부에서도 특이하고 반복적인 시퀀스가 발견된다. 이 부위는 아미노산 수준에서 포크 헤드 계열과 밀접한 관련이 있다.^[18]

질병에서의 역할

질병에서 MECP2의 역할은 주로 레트 증후군에서와 같이 MECP2 유전자의 기능 상실(표현 중)이나 MECP2 중복 증후군에서와 같이 기능상실(과잉표현)과 관련이 있다. 많은 돌연변이가 MECP2 유전자의 발현 상실과 연관되어 있으며, 레트 증후군 환자들에게서 확인되었다. 이러한 돌연변이는 단일 DNA 염기쌍(SNP), MECP2 유전자의 DNA 삽입 또는 삭제, 유전자 정보가 단백질로 처리되는 방식에 영향을 미치는 변화(RNA 스플라이싱)를 포함한다. 유전자의 돌연변이는 메CP2 단백질의 구조를 바꾸거나 단백질의 양을 감소시킨다. 그 결과, 단백질은 DNA에 결합하거나 다른 유전자를 켜거나 끌 수 없게 된다. MeCP2에 의해 통상적으로 억제되는 유전자는 그들의 제품이 필요하지 않을 때 활성 상태를 유지한다. MeCP2에 의해 정상적으로 활성화된 다른 유전자들은 유전자 생산의 부족으로 인해 비활성 상태로 남아있다. 이 결함은 아마도 신경세포의 정상적인 기능을 방해하여 레트 증후군의 징후와 증상으로 이어질 것이다.

레트 증후군은 주로 만 명당 1명 정도의 유병률을 보이는 소녀들에게서 발견된다. 환자들은 장애의 징후를 찾기가 매우 어려운 상태로 태어나지만 약 6개월에서 1년 반 정도 지나면 언어능력과 운동기능능력이 떨어지기 시작한다. 이것은 발작, 성장지체, 인지 및 운동장애가 뒤따른다.^[19] MECP2 로쿠스는 X-연계형이며 질병을 유발하는 알레르기가 지배적이다. 여성들에게 널리 퍼졌기 때문에, 그것은 남성의 치사율이나 부성 X 염색체와의 지배적인 전달과 연관되어 있다. 그럼에도 불구하고, 드문 경우 일부 남성들도 레트 증후군의 영향을 받을 수 있다.^[20] Xq28 지점의 MECP-2 유전자 복제가 있는 수컷들도 유아기에 재발하는 감염과 뇌막염의 위험에 처해 있다.

MECP2 유전자의 돌연변이는 중추신경계에 영향을 미치는 몇 가지 다른 장애를 가진 사람들에게서도 확인되었다. 예를 들어, MECP2 돌연변이는 보통에서 심각한 X 연계 정신지체의 일부 사례와 관련이 있다. 유전자의 돌연변이는 또한 어린 시절까지만 사는 심각한 뇌기능장애(신생뇌병증)를 가진 수컷에게서도 발견되었다. 또한 레트 증후군과 엔젤만 증후군(정신지체, 운동장애, 부적절한 웃음과 흥분성으로 특징지어지는 질환)의 특징을 가진 여러 사람이 MECP2 유전자에 돌연변이를 가지고 있다. 마지막으로, MECP2의 돌연변이나 유전자의 활동 변화가 자폐증(소통과 사회적 상호작용에 영향을 미치는 발달장애)의 일부 사례에서 보고되었다.^[21]

보다 최근의 연구는 전신 루푸스 에리테마토수스(SLE) 환자들의 MeCP2 유전자에 유전적 다형성이 있다고 보고했다.^[22] SLE는 여러 장기에 영향을 줄 수 있는 전신 자가면역질환이다. MeCP2 다형성증은 지금까지 유럽에서 유래된 루푸스 환자와 아시아 루푸스 환자들에게 보고되었다.

MECP2의 유전적 손실은 노라드레날린 내경의 배타적 근원을 대뇌피질과 해마로 바꾸는 것으로 확인되었다.^[23]

연구자들은 "이 뉴런들은 뇌계와 전뇌에 걸쳐 노레피네프린의 중추적 공급원이며 호흡과 인지 등 레트 증후군에 교란된 다양한 기능의 조절에 관여하기 때문에 로쿠스 세룰루스는 MECP2의 손실이 CNS dy로 귀결되는 중요한 부위라는 가설을 세웠다.sfunction."^[23]

대화형 경로 지도

관련 기사를 방문하려면 아래의 유전자, 단백질, 대사물을 클릭하십시오. ^{[§ 1]}

상호작용

MECP2는 SKI 단백질^[24] 및 핵수용체 공동압축기 1과 상호작용하는 것으로 나타났다.^[24] 신경 세포에서 MECP2 mRNA는 miR-132와 상호작용하는 것으로 생각되며, 이것은 단백질의 발현을 침묵시킨다. 이것은 뇌의 MECP2 수치를 조절할 수 있는 동태적 메커니즘의 일부를 형성한다.^[25]

메CP2와 호르몬

발달하는 쥐의 뇌에서 메CP2는 성적으로 이형적인 방식으로 중요한 사회발전을 조절한다. 편도체와 시상하부 내에서 생후 24시간 동안 발달하는 쥐의 뇌에서 메CP2 수치는 남성과 여성 간에 다르지만, 이 차이는 태어난 지 10일 후에 더 이상 관찰되지 않는다. 구체적으로 수컷은 암컷보다 MeCP2를 적게 표현하며,^[26] 이는 신생아 쥐 뇌의 스테로이드 민감 기간과 일치한다. 생애 첫 며칠 동안 작은 간섭 RNA(Small Interruption RNA)를 가진 메CP2의 감소는 남성 수준의 청소년 사회 놀이 행동을 여성의 전형적인 수준으로 감소시키지만, 여성 청소년 놀이 행동에는 영향을 미치지 않는다.^[27]

MeCP2는 랫드 편도체의 발달 과정에서 호르몬과 관련된 행동과 성 차이를 조직하는데 중요하다. 메CP2는 수컷 랫드에서는 아르기닌 바소프레신(AVP)과 안드로겐 수용체(AR) 생성을 규제하는 것으로 나타나지만 암컷에서는 그렇지 않다. 바소프레신은 쌍둥이와^[28] 사회적 인식을 포함한 많은 사회적 행동을 규제하는 것으로 알려져 있다.^[29] 수컷 쥐는 보통 편도체에서 더 높은 수준의 바소프레신을 가지고 있지만,^[30] 생후 3일 동안의 MeCP2 감소는 성인기까지 지속된 이 뇌 부위의 전형적인 여성 수준으로 바소프레신을 지속적으로 감소시킨다. 메CP2 수치가 감소한 수컷 랫드도 투약 후 2주 만에 AR이 크게 감소하는 모습을 보이나, 성년이 되면 이런 효과가 사라진다.^[31]

조기생활 스트레스

MeCP2는 초기 생활 스트레스에 대한 반응을 감시한다. 초기의 생활 스트레스는 시상하부의 파심실핵에 있는 MeCP2 단백질의 초인산화와 상관관계가 있다.^[32] 따라서 AVP 유전자의 촉진자 지역에서 MeCP2의 점유율이 감소하고, 따라서 AVP의 수준이 높아진다. 바소프레신은 스트레스의 처리와 반응을 조절하는 뇌의 연결성인 저혈당-피투아체-아드레날린 축에 관여하는 1차 호르몬이다. 따라서 MeCP2 단백질의 기능 저하는 신경 응력 반응을 조절한다.

참조

추가 읽기

외부 링크

• 국제 레트 증후군 재단
• Ret UK 지원 및 연구 자선단체
• 레트 증후군 연구 신탁
• 앙상블 유전자 참조하다 단백질 참조하다
• 진카드
• RetbASE: IRSA MECP2 변동 데이터베이스
• MECP2 관련 장애의 GeneReview/NIH/UW 항목
• MECP2 중복 증후군에 대한 GeneReviews/NCBI/NIH/UW 항목
• MECP2의 영향을 받는 가족을 위한 영국 사이트.
• MECP2의 영향을 받는 가족을 위한 사이트.
• 사이트 오피셜 프랑수아즈르 라 중복 MeCP2