아스프로신

Asprosin
피브릴린 1
식별자
기호.FBN1
NCBI유전자2200
HGNC3603
옴134797
참조NP_000129
유니프로트P35555
기타 데이터
궤적제15장 문제 21.1

아스프로신은 간에서 포도당을 혈류로 방출하도록 자극하는 (흰색 지방) 조직에서 포유류에 의해 생성되는 단백질 호르몬이다.아스프로신은 단백질 프로파이버린의 일부로서 유전자 FBN1에 의해 부호화되어 특정 단백질 분해에 의해 후자의 C 말단에서 방출된다.간에서 아스프로신은 고리형 아데노신 일인산(cAMP) 의존 경로를 통해 [1]포도당 방출을 촉진한다.

검출

아스프로신은 Dr.에 의해 처음 확인되었다.Atul Chopra와 Baylor College of Medicine의 동료들은 FBN1 유전자 생성물 profiberin의 C 말단 분열 산물로써.그들은 선천성 부분지방영양증과 프로제로이드 [1][2]외모를 가진 두 명의 환자에서 FBN1 유전자의 돌연변이를 발견했다.그 두 환자는 리지 벨라스케스와 [3][4]애비 솔로몬이었다.이러한 환자들의 FBN1 단백질의 절단은 단백질 생산에 돌연변이/절단 피브릴린 단백질과 매우 낮은 혈장 아스프로신 수치(가설된 지배적 음성 효과)[1][5][6]의 두 가지 결과를 가져오는 것으로 나타났다.그 후 이 질환은 마르파노이드-프로게로이드-리포디스트로피 증후군 또는 신생아 프로게로이드 증후군(NPS)[7]으로 명명되었다.

Profiberin 분해 및 아스프로신 분비물

아스프로신 메커니즘은 프로파이버린의 분열에서 시작된다.프로피세프린 분해의 특정 세포 위치는 거의 알려지지 않았지만, 이는 골지 통과 네트워크와 세포 표면 사이 또는 섬유질-1 분비에 의해 발생하는 것으로 추측된다.퓨린은 C 말단 도메인 내의 R-C-K/R-R 모티브에서 아스프로신을 분해한다.이 분열 이벤트는 세포외 기질에 섬유질-1을 포함시키는 데 필요하기 때문에 중요하다.퓨린은 과다한 세포주 및 조직에서 발현되기 때문에, 이 효소의 유무는 아스프로신 분비의 가능한 위치를 좁히지 않는다.

증거는 아스프로신이 사람 몸무게의 5~50%를 차지하며 이미 렙틴과 아디포넥틴과 같은 아디포킨을 분비하는 것으로 알려진 백색 지방 조직에서 분비된다는 것을 암시한다.FBN1은 많은 조직에서 발현되지만 인간과 쥐 모두에서 가장 높은 발현은 흰색 지방이다.그러나 FBN1(그리고 아스프로신)은 많은 인체 조직에서 널리 발현되기 때문에 백색 아디포스가 혈장 아스프로신의 유일한 공급원이 아닐 수 있다.야생형 인간 피부 섬유아세포의 아스프로신 분비가 [1]피부에서 분비될 수 있다는 증거가 있다.또한 MIN6 췌장 β세포와 β세포를 포함한 인간 1차 섬이 아스프로신을 분비하고 용량 의존적인 방식으로 [8]팔미틴산염에 의해 분비가 유도된다는 사실도 밝혀졌다.아스프로신은 타액 샘플에서도 검출되었습니다.

기능.

일단 순환이 되면 아스프로신은 간과 뇌를 목표로 한다.

간기능

간은 인슐린에 반응하여 식후 글리코겐 형태로 여분의 포도당을 저장합니다.식사 사이에 (또는 단식 중에) 간은 포도당을 방출하기 위해 이 글리코겐을 분해하도록 자극되고 또한 새로운 포도당을 합성합니다; 이 포도당은 에너지를 위해 포도당을 태우는 뇌와 다른 기관의 정상적인 기능을 유지하기 위해 혈류로 방출됩니다.글리코겐 분해와 포도당 합성은 간세포의 순환 AMP 경로를 활성화하는 글루카곤과 같은 호르몬에 의해 자극되며, 이 cAMP는 포도당 생성 및 방출로 이어지는 대사 효소의 활성화를 촉진한다. 아스프로신은 이와 같은 [9][10]조절 시스템을 이용하는 것으로 보인다.

아스프로신은 간세포에서 포도당 방출을 자극하는 것으로 보고되었으며, 비만 고지방 먹인 생쥐에서 아스프로신의 혈장 수치는 거의 [1]두 배로 증가한 것으로 보고되었다.그러나 2019년 한 연구에서 한 제약 복제 그룹이 여러 형태의 재조합 아스프로신을 사용하여 이 두 가지 핵심 관찰을 복제할 수 없다고 보고하여 시약 순도 문제가 초기 아스프로신 [11]연구에서 관찰된 효과의 원인이었을 수 있음을 시사했다.그럼에도 불구하고, 세 번째 그룹은 2019년에 간세포에 발현되는 후각 수용체 패밀리 GPCR인 아스프로신의 수용체를 확인했으며, 공복과 고지방 식단과 함께 혈장 아스프로신 수치가 증가했으며, 아스프로신이 정상 생쥐에서 포도당 방출을 자극했다고 보고했다.이 수용체가 없는 모자 생쥐는 [12]포도당을 방출함으로써 아스프로신에 반응할 수 없었다.아스프로신의 간 수용체는 OR4M1이다. 이후 세 가지 추가 연구에서 아스프로신의 포도당 유발 [13][14][15]기능이 확인되었다.

뇌의 기능

아스프로신은 또한 뇌에서 기능을 하기 위해 혈류를 빠져나가 혈액-뇌 장벽을 넘을 수 있다.아스프로신이 혈장 단백질일 뿐만 아니라 뇌척수액(CSF) 단백질이라는 첫 번째 징후는 혈장보다 5~10배 낮은 농도에서 쥐의 CSF에서 아스프로신을 관찰한 것이다.또한, 정맥에 주입된 아스프로신은 혈액-뇌 장벽을 넘어 [2]CSF로 들어가는 극적인 능력을 보였다.

식욕조절의 중심기구는 시상하부의 활 모양의 핵에서 광석유전성 AgRP 뉴런과 식욕유전성 POMC 뉴런을 통해 이루어진다.아스프로신은 직접 광석유전성 AgRP 뉴런을 활성화하고 신경전달물질 GABA를 이용하여 간접적으로 무식생 POMC [2]뉴런을 억제한다.

아스프로신의 광석유전 효과는 단백질 티로신 포스파타아제 수용체 델타(PTPRD)[16]와의 결합을 통해 매개되며, PTPRD의 유전적 절제는 극도의 군살과 식욕 상실을 초래한다.좀 더 구체적으로 말하면, 식이요법에 의한 비만에 대한 저항은 AgRP 뉴런의 PTPRD의 상실을 통해 발생할 수 있다.아스프로신이 PTPRD에 결합하면 Stat3의 탈인산화 및 불활성화로 이어진다.PTPRD는 뇌 전체, 특히 소뇌와 소뇌 반구에서 매우 높게 발현된다.PTPRD는 관상동맥, 대동맥 및 난소에서도 많이 발현됩니다.

분류

아스프로신은 단백질 호르몬이지만 세포외 기질 단백질의 C 말단 분열 생성물로서 그 생성에서 독특하다.그러므로, 그것은 새로운 단백질 호르몬 하위 등급인 caudamins에 속한다고 가정되어 왔다.그것은 호르몬인 엔도스타틴, 엔도트로핀, 플라센신과 [17]함께 이 아류에 속했다.이 클래스의 구성원은 기능적으로 관련이 없는 훨씬 더 큰 비호르몬 단백질을 생성하는 분열 사건에서 파생됩니다.아강은 '꼬리'를 뜻하는 라틴어 cauda에서 caudamins로 명명되었다.

임상적 의의

아스프로신

비만은 지방질이 전반적으로 증가하는 것이 특징이며, 아스프로신이 지방조직에 의해 분비된다는 것을 감안할 때, 비만인 사람과 생쥐 모두 대조군 피험자에 비해 병적으로 높은 아스프로신 수치를 보이는 것은 놀랄 일이 아니다.인슐린 저항성과 비만이 있는 환자는 아스프로신의 [1]혈청 수치가 증가하며, 다낭포성 난소 증후군 여성 환자는 특히 혈청 [18]수치가 높다.체중 감량을 위해 비만 수술을 받는 환자들은 수술 [19]후 혈청에서 아스프로신 수치가 감소했음을 보여준다.

따라서 아스프로신 유도성 과식증과 간 포도당 생산은 대사증후군의 [20]발생을 촉진하는 메커니즘이 될 수 있다.

피브릴린-1

피브릴린-1은 결합조직에서 탄성섬유의 형성에 중요하며 FBN1 유전자의 돌연변이가 있는 환자는 [21]마르판증후군을 보인다.Marfanoid-progeroid-lipodystrophy 증후군(MPL)을 가진 개인은 프로파이버딘-1 단백질의 카르복시 말단에 영향을 미치는 돌연변이와 섬유질-1 및 아스프로신으로의 [1][22]처리로 인해 아스프로신이 결핍된다.

치료 가능성

동물에서의 약리학적 아스프로신 고갈 테스트에서, 예비 결과는 치료적으로 제2형 당뇨병과 [23]비만을 치료하는데 그것이 사용될 가능성을 제기했다.예를 들어, 초프라와 동료들은 아스프로신을 목표로 하는 항체를 당뇨병 생쥐에 주입했을 때 혈당과 인슐린 수치가 [1][5]개선되는 것을 관찰했다.

모노클로널항아스프로신항체

Mishra와 동료들은 항아스프로신 mAbs(단일클로널 항체)가 대사증후군의 두 가지 핵심 축인 영양과 혈장 포도당 부담을 목표로 하는 이중 효과 치료법이라는 것을 입증했다. 구체적으로는 항아스프로신 mAbs는 다양한 환경 및 유전적 모에서 혈당, 식욕 및 체중을 감소시키는 것으로 나타났다.대사증후군입니다이러한 발견으로 인해 [24]임상 등급의 항아스프로신 mAb를 사람에게 사용할 수 있도록 최적화하고 개발하려는 노력이 이루어졌습니다.

아스프로신은 또한 배고픔과 포만감을 조절하는 것으로 알려진 뇌 시상하부의 뉴런을 조절하기 위해 혈액-뇌 장벽을 넘는 것으로 보고되었고, 비만 생쥐의 아스프로신을 억제하는 것은 먹이를 줄이고 체중 [2][25]감소로 이어졌다.

레퍼런스

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추가 정보

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