지방독성

Lipotoxicity

지방독성은 비아디포스 조직에 지질 매개체가 축적돼 세포 기능장애와 사망으로 이어지는 대사증후군이다.일반적으로 영향을 받는 조직에는 신장, 간, 심장 및 골격근육이 포함된다.지방독성은 심부전, 비만, 당뇨병 등에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 미국 성인 인구의 약 25%에 영향을 미치는 것으로 추정된다.[1]

원인

정상적인 세포 작동에서, 지질의 생산과 그들의 산화 또는 운반 사이에는 균형이 있다.지질독성 세포에서는 생산되는 지질의 양과 사용되는 양의 불균형이 있다.세포의 입구에서 지방산은 저장하기 위해 다른 종류의 지질로 변환될 수 있다.트라이아실글리세롤은 글리세롤 분자에 묶인 3개의 지방산으로 구성되며 가장 중성적이고 무해한 형태의 세포내 지질 저장소로 간주된다.대신에 지방산은 디아실글리세롤, 세라마이드, 지방 아킬-코아스와 같은 지질 매개체로 변환될 수 있다.이러한 지질 매개체는 세포 기능을 손상시킬 수 있는데, 이를 지방독성이라고 한다.[2]

일반적으로 신체의 지질 저장소로 기능하는 세포인 아디프모세포는 과도한 지질들을 다루기 위해 잘 갖추어져 있다.그러나 너무 많은 양이 이 세포들을 과부하시키고 필요한 저장 공간이 없는 비아디포스 세포로 유출시킬 것이다.비아디포스 세포의 저장 용량을 초과하면 세포 기능 장애 및/또는 사망이 발생한다.지방독성이 죽음과 기능 장애를 일으키는 메커니즘은 잘 이해되지 않는다.세포 기능 장애의 원인과 정도는 영향을 받는 세포의 종류와 양뿐만 아니라 과다한 지질의 종류와 양과도 관련이 있다.[3]케임브리지 연구자들은 지방독성의 발달과 막 글리세로인스포리피드/스핀홀리피드 동토스타시스의 섭동 및 그와 관련된 신호 전달 사건에 관련된 이론을 제시했다.[4]

현재, 왜 특정 개인이 지방독성으로 고통 받는지에 대해 보편적으로 받아들여지는 이론은 없다.유전적 원인에 대한 연구가 진행 중이지만 개별 유전자가 원인 물질로 지목된 사례는 없다.지방독성에서 비만의 원인적 역할은 논란의 여지가 있다.일부 연구자들은 비만이 과도한 지질을 저장할 수 있는 지방질 조직을 추가로 생성하기 때문에 지방독성에 대한 보호 효과를 가지고 있다고 주장한다.다른 이들은 비만이 지방독성의 위험요소라고 주장한다.양측은 고지방 식이요법이 환자를 지독성 세포에 대한 위험을 증가시킨다는 것을 인정한다.지방세포의 수가 많은 개인은 대개 렙틴과 인슐린 저항성을 모두 경험한다.그러나 이러한 상관관계에 대한 원인 메커니즘은 발견되지 않았다.[5]

서로 다른 장기에 미치는 영향

신장

신장 지방독성은 신장 및 근위부 관상세포에 과다한 긴 사슬 비에스테르화 지방산이 저장될 때 발생한다.이러한 지방산은 혈청 알부민을 통해 신장으로 전달된다고 여겨진다.이 질환은 경미한 경우 관간막염과 섬유증으로 이어지며, 심한 경우 신장 기능 상실과 사망으로 이어진다.현재 신장세포의 지방독성 치료는 섬유질 치료와 집중적인 인슐린 치료법이다.[6]

간

간세포에 남아 있는 유리지방산의 과잉은 비알코올성 지방간질환(NAFLD)의 역할을 한다.간에서 지방산 효과의 정도를 결정하는 것은 양이 아니라 지방산의 유형이다.간세포에서는 단불포화지방산과 포화지방산의 비율이 세포사멸과 간손상으로 이어진다.과잉 지방산이 세포 사망과 손상을 일으킬 수 있는 몇 가지 잠재적인 메커니즘이 있다.그들은 사망 수용체를 활성화하거나, 세포사멸 경로를 자극하거나, 세포 스트레스 반응을 내소포체 망막에서 시작할 수 있다.이러한 지방독성 효과는 간세포 내에 과잉 중성지방이 존재함으로써 예방되는 것으로 나타났다.[7]

하트

심장 조직의 지방독성은 과잉 포화 지방산 탓이다.그 뒤에 나타나는 사멸은 소포체 망막에서 펼쳐진 단백질 반응에 의해 발생하는 것으로 생각된다.연구자들은 이 지방산 효과를 막기 위해 심장 내 이러한 지방산의 산화를 증가시킬 수 있는 치료법을 연구하고 있다.[8]

췌장

지방독성은 베타 세포에서 과다한 유리 지방산이 발견되면 췌장에 영향을 미쳐 기능장애와 사망을 초래한다.지방독성의 효과는 렙틴 요법과 인슐린 감작제로 치료된다.[9]

골격근

골격근은 혈당 후 전신 포도당 흡수량의 80% 이상을 차지하며, 따라서 포도당 동점근육에 중요한 역할을 한다.골격근 지질 수준(IMCL)은 좌상 모집단의 인슐린 민감도와 부정적으로 상관되므로 인슐린 저항성 및 비만 관련 인슐린 저항성에 대한 예측으로 간주되었다.그러나 지구력 운동선수들은 인슐린 민감도가 높음에도 불구하고 높은 IMCL 수치를 가지고 있는데, 이것은 인슐린 신호에 부정적인 영향을 미치는지를 결정하는 것이 아니라 이 세포내 축적된 IMCL의 특성이 결정한다는 것을 나타낸다.[2]세포내 지질들은 주로 지방 저장을 위한 유기체인 지질 방울에 저장된다.최근의 연구는 예를 들어 지질 방울 코팅 단백질의 풍부함을 증가시킴으로써 세포 내 중성 지방 저장 용량을 창출하는 것이 골격근에서 비만과 관련된 인슐린 저항성을 막아준다는 것을 보여준다.

예방 및 치료

지방독성을 예방하고 치료하는 방법은 크게 세 가지로 나뉜다.

첫 번째 전략은 비아디포스 조직의 지질 함량을 줄이는 데 초점을 맞춘다.이것은 지질의 산화를 증가시키거나, 지질의 분비량과 운반량을 증가시킴으로써 이루어질 수 있다.현재의 치료법은 극심한 체중 감소와 렙틴 치료를 포함한다.[11]

또 다른 전략은 과다한 지질을 비아디포스 조직에서 멀리 떨어뜨리고 지방 조직을 향하도록 하는 데 초점을 맞추고 있다.이것은 지질대사를 담당하는 핵수용체 단백질을 활성화시키는 약품 그룹인 티아졸리디네디온으로 이루어진다.[12]

마지막 전략은 세포핵 경로를 억제하고 폭포를 신호화하는 데 초점을 맞춘다.이는 경로가 기능하는 데 필요한 특정 화학 물질의 생산을 억제하는 약물을 사용하여 달성된다.이것이 세포사멸에 대한 가장 효과적인 보호로 증명될 수 있지만, 그것은 또한 약물에 요구되는 특수성 때문에 가장 많은 연구와 개발이 필요할 것이다.[3]

참고 항목

참조

  1. ^ Garbarino, Jeanne; Stephen L. Sturley (2009). "Saturated with fat: new perspectives on lipotoxicity". Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 12 (2): 110–116. doi:10.1097/mco.0b013e32832182ee. PMID 19202381. S2CID 7169311.
  2. ^ a b c Bosma M, Kersten S, Heselink MKC 및 Schrauwen P. 골격근에서 지방독성 유발자 재평가:인슐린 민감성과 교내 지질대사 관련.Prog Lipid Res 2012; 51: 36-49 doi=10.1016/j.plipres.2011.11.003
  3. ^ a b Schaffer, Jean (June 2003). "Lipotoxicity: when tissues overeat". Current Opinion in Lipidology. 14 (3): 281–287. doi:10.1097/00041433-200306000-00008. PMID 12840659.
  4. ^ Rodriguez-Cuenca, S.; Pellegrinelli, V.; Campbell, M.; Oresic, M.; Vidal-Puig, A. (2017). "Sphingolipids and glycerophospholipids - The "ying and yang" of lipotoxicity in metabolic diseases". Progress in Lipid Research. 66: 14–29. doi:10.1016/j.plipres.2017.01.002. ISSN 1873-2194. PMID 28104532.
  5. ^ Unger, Roger (June 2010). "Gluttony, Sloth and the Metabolic Syndrome: A Roadmap to Lipotoxicity". Trends in Endocrinology & Metabolism. 21 (6): 345–352. doi:10.1016/j.tem.2010.01.009. PMC 2880185. PMID 20223680.
  6. ^ Weinberg, J.M (2006). "Lipotoxicity". Kidney International. 70 (9): 1560–1566. doi:10.1038/sj.ki.5001834. PMID 16955100.
  7. ^ Alkhouri, Naim; Dixon and Feldstein (August 2009). "Lipotoxicity in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Not All Lipids Are Created Equal". Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. 3 (4): 445–451. doi:10.1586/egh.09.32. PMC 2775708. PMID 19673631.
  8. ^ Wende, Adam (March 2010). "Lipotoxicity in the Heart". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1801 (3): 311–319. doi:10.1016/j.bbalip.2009.09.023. PMC 2823976. PMID 19818871.
  9. ^ Leitão, Cristiane (March 2010). "Lipotoxicity and Decreased Islet Graft Survival". Diabetes Care. 33 (3): 658–660. doi:10.2337/dc09-1387. PMC 2827526. PMID 20009097.
  10. ^ Bosma, M.; Sparks, L. M.; Hooiveld, G.; Jorgensen, J.; Houten, S. M.; Schrauwen, P.; Hesselink, M. K. C. (2013). "Overexpression of PLIN5 in skeletal muscle promotes oxidative gene expression and intramyocellular lipid content without compromising insulin sensitivity". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1831 (4): 844–52. doi:10.1016/j.bbalip.2013.01.007. PMID 23353597.
  11. ^ Unger, Roger (January 2005). "Longevity, lipotoxicity and leptin: the adipocyte defense against feasting and famine". Biochimie. 87 (1): 57–64. doi:10.1016/j.biochi.2004.11.014. PMID 15733738.
  12. ^ Smith, U; Hammarstedt (March 2010). "Antagonistic effects of thiazolidinediones and cytokines in lipotoxicity". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1801 (3): 377–380. doi:10.1016/j.bbalip.2009.11.006. PMID 19941972.