트란스티레틴

Transthyretin
TTR
Transthyretin.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스TTR, CTS, CTS1, HEL111, HsT2651, PALB, TBPA, transthyretin, ATTN
외부 IDOMIM : 176300 MGI : 98865 HomoloGene : 317 GenCard : TTR
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

7276

22139

앙상블

ENSG00000118271

ENSMUSG000061808

유니프로트

P02766

P07309

RefSeq(mRNA)

NM_000371

NM_013697

RefSeq(단백질)

NP_000362

NP_038725

장소(UCSC)Chr 18: 31.56 ~31.6 MbChr 18: 20.8~20.81 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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트란스티레틴(TTR 또는 TBPA)은 갑상선 호르몬 티록신(T4)과 레티놀을 간으로 운반하는 혈장 및 뇌척수액의 운반 단백질이다.이것이 트란스티레틴이 티록신과 레티놀을 운반하는 방법이에요.간은 혈액으로 TTR을 분비하고 맥락막 신경총은 뇌척수액으로 TTR을 분비합니다.

TTR은 원래 전기영동겔에서 알부민보다 빨리 작동하기 때문에 프리알부민[5](또는 티록신 결합 프리알부민)으로 불렸다.

트란스티레틴 단백질은 18번째 염색체에 위치한 TTR 유전자에 의해 암호화된다.

결합 친화성

그것은 혈청에서 두 개의 다른 갑상선 호르몬 결합 단백질과 함께 기능합니다.

단백질 결합 강도 혈장 농도
티록신결합글로불린(TBG) 가장 높은 최저의
트랜스스티레틴(TTR 또는 TBPA) 더 낮게 더 높은
알부민 가장 가난한 훨씬 더 높은

뇌척수액에서 TTR은 T의4 1차 운반체이다. TTR은 혈액 및 CSF에서 레티놀 결합 단백질(RBP)과의 관련성을 통해 레티놀(비타민 A)의 운반체로서도 작용한다.TTR의4 T 결합 부위의 1% 미만이 혈액에 점유되어 있으며, 이는 TTR의 해리, 잘못된 접힘 및 집적을 방지하기 위해 이용되며, 이는 후유기성 조직의 변성으로 이어진다.

티록신 결합 부위에는 많은 천연물(예: 레스베라트롤), 약물(타파미디스 [6]또는 빈다켈), 디플루니살,[7][8][9] 플루페남산,[10] 독성물질(PCB[11])을 포함한 수많은 다른 작은 분자들이 결합하는 것으로 알려져 있습니다.

구조.

TTR은 간, 맥락막총 및 망막색소상피에서 각각 혈류, 뇌척수액 및 눈으로 분비하기 위해 합성되는 이합체 4차 구조의 이합체 55kDa 호모테트라머입니다.각 단량체는 베타 시트 구조가 풍부한 127-레지드 폴리펩타이드이다.엣지 베타스트랜드를 통한 두 단량체의 결합은 확장된 베타샌드위치를 형성한다.이들 2개의 이합체를 면대면상으로 더욱 관련짓는 것으로 호모테트라미어 구조를 생성해, 1개의 사량체 당 2개의 티록신 결합 부위를 생성한다.2개의4 T결합 부위로 이루어진 이합체-이합체 계면은 약한 이합체 계면이며, 사분자 [12]해리 과정에서 가장 먼저 분리되는 계면이다.

질병에서의 역할

TTR의 오접힘 및 집적은 야생형 트란스티레틴 아밀로이드증,[14] 유전성 트란스티레틴 아밀로이드증,[15] 가족성 아밀로이드 다발신경증(FAP)[16][17] 및 가족성 아밀로이드 심근증(FAC)[18]을 포함한 아밀로이드 질환과 관련이[13] 있는 것으로 알려져 있다.

TTR 사량체 해리는 아밀로이드 섬유화 [19][20][21]형성을 위한 속도 제한으로 알려져 있다.단, TTR이 잘못 조립되기 위해서는 단량체도 부분적으로 변성되어야 하며, 아밀로이드 [22]섬유를 포함한 다양한 골재 구조로 이어집니다.

이 유전자에 질병을 일으키는 변이가 적어도 114개 발견되었다.[23]야생형 TTR은 해리, 오접힘 및 응집되어 SSA(고령 전신 아밀로이드증)를 일으킬 수 있지만, TTR 내의 점 돌연변이는 돌연변이 및 야생형 TTR 서브유닛으로 이루어진 4량체를 불안정하게 하여 보다 쉽게 해리 및/또는 오접힘 및/또는 아밀로이드 [24]형성을 촉진하는 것으로 알려져 있다.위치 30(TTR V30M)에서 메티오닌에 의한 발린의 치환은 FAP와 [25]가장 일반적으로 관련된 돌연변이이다.발린을 이소류신(TTR V122I)에 치환한 위치 122는 아프리카계 미국인 인구의 3.9%가 담당하며 [18]FAC의 가장 일반적인 원인이다.SSA는 [14]80세 이상 인구의 25% 이상이 영향을 받는 것으로 추정된다.질병의 심각도는 돌연변이에 따라 크게 달라지며, 일부 돌연변이는 생후 첫 10년 또는 두 번째 10년 동안 질병을 유발하고 다른 돌연변이는 더 양성이다.TTR 아밀로이드의 퇴적은 일반적으로 세포 밖에서 관찰되지만, TTR 퇴적은 심장의 심근세포 내에서 명확하게 관찰된다.

가족성 TTR 아밀로이드 질환의 치료는 역사적으로 유전자 [26]치료의 조잡한 형태로서 간이식에 의존해 왔다.TTR은 주로 간에서 생성되기 때문에 돌연변이 TTR 유전자를 포함한 간을 정상 유전자로 치환함으로써 체내 돌연변이 TTR 수치를 이식 전 수준의 5% 미만으로 낮출 수 있다.그러나 특정 돌연변이는 CNS 아밀로이드증을 유발하며, 맥락총에 의한 생성으로 인해 CNS TTR 아밀로이드 질환은 간 이식에 의한 유전자 치료에 반응하지 않는다.

2011년 유럽 의약품청은 FAP 개선을 위해 Tafamidis 또는 Vyndaqel을[6] 승인했다.Vyndaqel은 TTR의 사량체를 동태적으로 안정화시켜 자율신경계[27] 및/또는 말초신경계 및/[21]또는 심장의 TTR 아밀로이드 형성 및 열화에 필요한 사량체 해리를 방지한다.

TTR은 또한 악명 높은 베타 아밀로이드 단백질에 결합함으로써 유익한 부작용을 가지고 있는 것으로 생각되며, 따라서 알츠하이머병의 초기 단계와 관련된 플라크에 베타 아밀로이드가 축적되는 것을 방지한다.플라크 형성을 막는 것은 세포가 이 독성 단백질 형태를 스스로 제거할 수 있게 하고,[28] 따라서 질병을 예방하고 치료하는데 도움을 줄 것으로 생각됩니다.

현재는 아밀로이드 섬유 형성 과정이 FAP 및 가능한 FAC 및 SSA를 유발하는 유사체 후 조직의 변성으로 이어진다는 강력한 유전자[29][30] 및 약리학적 데이터(Tafamidis 임상시험 결과에 대한 유럽 의약품청 웹사이트 참조)가 있다.증거는 아밀로이드 유발성이 관찰된 단백질 독성으로 이어지는 과정에서 [31][32]생성된 올리고머를 가리킵니다.

뇌척수액의 트란스티레틴 수치는 또한 [33]정신분열증과 같은 일부 신경생물학적 장애를 가진 환자들에게서 더 낮은 것으로 밝혀졌다.CSF의 트랜스스티레틴의 감소는 정신분열증 환자의 뇌에서 티록신 전달이 더 낮음을 나타낼 수 있다.

트란스티레틴은 Gla 도메인을 포함하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 비타민 K를 필요로 하는 번역 후 변형에 따라 생산에 의존하지만, 비타민 K 상태와 갑상선 기능 사이의 잠재적 연관성은 조사되지 않았다.

트란스티레틴은 부분적으로 맥락총에 의해 만들어지기 때문에 맥락총 유두종과 [citation needed]암종의 면역조직화학적 마커로 사용할 수 있다.

2015년 3월 현재, TTR Amyloidosis에 [34]대한 잠재적 치료법을 평가하기 위해 미국과 전 세계에서 2개의 임상시험이 진행 중이다.

상호 작용

트란스티레틴은 Perlecan과 [35]상호작용하는 것으로 나타났습니다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000118271 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000061808 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ 미국 국립 의학 도서관 의학 주제 제목(MeSH)의 프리알부민
  6. ^ a b Razavi H, Palaninathan SK, Powers ET, Wiseman RL, Purkey HE, Mohamedmohaideen NN, Deechongkit S, Chiang KP, Dendle MT, Sacchettini JC, Kelly JW (June 2003). "Benzoxazoles as transthyretin amyloid fibril inhibitors: synthesis, evaluation, and mechanism of action". Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (24): 2758–61. doi:10.1002/anie.200351179. PMID 12820260.
  7. ^ Sekijima Y, Dendle MA, Kelly JW (December 2006). "Orally administered diflunisal stabilizes transthyretin against dissociation required for amyloidogenesis". Amyloid. 13 (4): 236–49. doi:10.1080/13506120600960882. PMID 17107884. S2CID 32736564.
  8. ^ Adamski-Werner SL, Palaninathan SK, Sacchettini JC, Kelly JW (January 2004). "Diflunisal analogues stabilize the native state of transthyretin. Potent inhibition of amyloidogenesis". J. Med. Chem. 47 (2): 355–74. doi:10.1021/jm030347n. PMID 14711308.
  9. ^ Vilaro M, Arsequell G, Valencia G, Ballesteros A, Barluenga J, Nieto J, Planas A, Almeida R, Saraiva MJ (2007). "Reengineering TTR amyloid inhibition properties of diflunisal". In Seldin DC, Skinner M, Berk JL, Connors LH (eds.). XIth International Symposium on Amyloidosis. Boca Raton: CRC. pp. 205–207. doi:10.1201/9781420043358.ch69. ISBN 978-1-4200-4281-8.{{cite book}}: CS1 maint: 작성자 파라미터 사용(링크)
  10. ^ Baures PW, Oza VB, Peterson SA, Kelly JW (July 1999). "Synthesis and evaluation of inhibitors of transthyretin amyloid formation based on the non-steroidal anti-inflammatory drug, flufenamic acid". Bioorg. Med. Chem. 7 (7): 1339–47. doi:10.1016/S0968-0896(99)00066-8. PMID 10465408.
  11. ^ Purkey HE, Palaninathan SK, Kent KC, Smith C, Safe SH, Sacchettini JC, Kelly JW (December 2004). "Hydroxylated polychlorinated biphenyls selectively bind transthyretin in blood and inhibit amyloidogenesis: rationalizing rodent PCB toxicity". Chem. Biol. 11 (12): 1719–28. doi:10.1016/j.chembiol.2004.10.009. PMID 15610856.
  12. ^ Foss TR, Wiseman RL, Kelly JW (November 2005). "The pathway by which the tetrameric protein transthyretin dissociates". Biochemistry. 44 (47): 15525–33. doi:10.1021/bi051608t. PMID 16300401.
  13. ^ Zeldenrust SR, Benson MD (2010). "Familial and senile amyloidosis caused by transthyretin". In Ramirez-Alvarado M, Kelly JW, Dobson C (eds.). Protein misfolding diseases: current and emerging principles and therapies. New York: Wiley. pp. 795–815. doi:10.1002/9780470572702.ch36. ISBN 978-0-471-79928-3.{{cite book}}: CS1 maint: 작성자 파라미터 사용(링크)
  14. ^ a b Westermark P, Sletten K, Johansson B, Cornwell GG (April 1990). "Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (7): 2843–5. Bibcode:1990PNAS...87.2843W. doi:10.1073/pnas.87.7.2843. PMC 53787. PMID 2320592.
  15. ^ "Familial amyloid polyneuropathy", Wikipedia, 2021-11-02, retrieved 2021-12-05
  16. ^ Andrade C (September 1952). "A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves". Brain. 75 (3): 408–27. doi:10.1093/brain/75.3.408. PMID 12978172.
  17. ^ Coelho T (October 1996). "Familial amyloid polyneuropathy: new developments in genetics and treatment". Curr. Opin. Neurol. 9 (5): 355–9. doi:10.1097/00019052-199610000-00007. PMID 8894411. S2CID 43007619.
  18. ^ a b Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS, Buxbaum JN (February 1997). "Variant-sequence transthyretin (isoleucine 122) in late-onset cardiac amyloidosis in black Americans". N. Engl. J. Med. 336 (7): 466–73. doi:10.1056/NEJM199702133360703. PMID 9017939.
  19. ^ Colon W, Kelly JW (September 1992). "Partial denaturation of transthyretin is sufficient for amyloid fibril formation in vitro". Biochemistry. 31 (36): 8654–60. doi:10.1021/bi00151a036. PMID 1390650.
  20. ^ Lai Z, Colón W, Kelly JW (May 1996). "The acid-mediated denaturation pathway of transthyretin yields a conformational intermediate that can self-assemble into amyloid". Biochemistry. 35 (20): 6470–82. doi:10.1021/bi952501g. PMID 8639594.
  21. ^ a b Hammarström P, Wiseman RL, Powers ET, Kelly JW (January 2003). "Prevention of transthyretin amyloid disease by changing protein misfolding energetics". Science. 299 (5607): 713–6. Bibcode:2003Sci...299..713H. doi:10.1126/science.1079589. PMID 12560553. S2CID 30829998.
  22. ^ Jiang X, Smith CS, Petrassi HM, Hammarström P, White JT, Sacchettini JC, Kelly JW (September 2001). "An engineered transthyretin monomer that is nonamyloidogenic, unless it is partially denatured". Biochemistry. 40 (38): 11442–52. doi:10.1021/bi011194d. PMID 11560492.
  23. ^ Šimčíková D, Heneberg P (December 2019). "Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases". Scientific Reports. 9 (1): 18577. Bibcode:2019NatSR...918577S. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.
  24. ^ Sekijima Y, Wiseman RL, Matteson J, Hammarström P, Miller SR, Sawkar AR, Balch WE, Kelly JW (April 2005). "The biological and chemical basis for tissue-selective amyloid disease". Cell. 121 (1): 73–85. doi:10.1016/j.cell.2005.01.018. PMID 15820680. S2CID 12503292.
  25. ^ Saraiva MJ (1995). "Transthyretin mutations in health and disease". Hum. Mutat. 5 (3): 191–6. doi:10.1002/humu.1380050302. PMID 7599630. S2CID 10124222.
  26. ^ Holmgren G, Ericzon BG, Groth CG, Steen L, Suhr O, Andersen O, Wallin BG, Seymour A, Richardson S, Hawkins PN (May 1993). "Clinical improvement and amyloid regression after liver transplantation in hereditary transthyretin amyloidosis". Lancet. 341 (8853): 1113–6. doi:10.1016/0140-6736(93)93127-m. PMID 8097803. S2CID 26093858.
  27. ^ Ando Y, Suhr OB (December 1998). "Autonomic dysfunction in familial amyloidotic polyneuropathy (FAP)". Amyloid. 5 (4): 288–300. doi:10.3109/13506129809007303. PMID 10036588.
  28. ^ Li X, Buxbaum JN (2011). "Transthyretin and the brain re-visited: is neuronal synthesis of transthyretin protective in Alzheimer's disease?". Mol Neurodegener. 6 (1): 79. doi:10.1186/1750-1326-6-79. PMC 3267701. PMID 22112803.
  29. ^ 코엘류, T., 카르발류, M.J. 사라이바, 알베스, I., 알메이다, M.R. 및 코스타, P.P.(1993)TTR MET 30과 TTR MET 119의 2가지 TTR 돌연변이에 대한 화합물 헤테로 접합체로 판명된 개인에서의 FAP의 현저한 양성 진화. J 류마티톨 20, 179.
  30. ^ Hammarström P, Schneider F, Kelly JW (September 2001). "Trans-suppression of misfolding in an amyloid disease". Science. 293 (5539): 2459–62. Bibcode:2001Sci...293.2459H. doi:10.1126/science.1062245. PMID 11577236. S2CID 39689656.
  31. ^ Sousa MM, Cardoso I, Fernandes R, Guimarães A, Saraiva MJ (December 2001). "Deposition of transthyretin in early stages of familial amyloidotic polyneuropathy: evidence for toxicity of nonfibrillar aggregates". Am. J. Pathol. 159 (6): 1993–2000. doi:10.1016/s0002-9440(10)63050-7. PMC 1850610. PMID 11733349.
  32. ^ Reixach N, Deechongkit S, Jiang X, Kelly JW, Buxbaum JN (March 2004). "Tissue damage in the amyloidoses: Transthyretin monomers and nonnative oligomers are the major cytotoxic species in tissue culture". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (9): 2817–22. Bibcode:2004PNAS..101.2817R. doi:10.1073/pnas.0400062101. PMC 365703. PMID 14981241.
  33. ^ Huang JT, Leweke FM, Oxley D, Wang L, Harris N, Koethe D, Gerth CW, Nolden BM, Gross S, Schreiber D, Reed B, Bahn S (November 2006). "Disease biomarkers in cerebrospinal fluid of patients with first-onset psychosis". PLOS Med. 3 (11): e428. doi:10.1371/journal.pmed.0030428. PMC 1630717. PMID 17090210.
  34. ^ 임상시험번호 NCT01960348 : TTR(Transthyretin) 매개 아밀로이드증 치료를 위한 'APOLO: 조사약, Patisiran(ALN-TTR02)의 임상시험번호 ClinicalTrials.gov
  35. ^ Smeland S, Kolset SO, Lyon M, Norum KR, Blomhoff R (September 1997). "Binding of perlecan to transthyretin in vitro". Biochem. J. 326 (3): 829–36. doi:10.1042/bj3260829. PMC 1218739. PMID 9307034.

추가 정보

외부 링크