세멜라노타이드

Setmelanotide
세멜라노타이드
Setmelanotide.svg
임상자료
상명임시브리
기타 이름RM-493; BIM-22493; IRC-022493; N2-Acetyl-L-arginyl-L-cysteinyl-D-alanyl-L-histidyl-D-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophyl-L-cysteinamide, cyclic (2-8)-disulfide
라이센스 데이터
경로:
행정		피하지방
ATC 코드
법적현황
법적현황
식별자
  • (4R,7S,10S,13R,16S,19R,22R)-22-[[(2S)-2-Acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-13-benzyl-10-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-16-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-7-(1H-indol-3-ylmethyl)-19-methyl-6,9,12,15,18,21-hexaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20-hexazacyclotricosane-4-carboxamide
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
켐벨
화학 및 물리적 데이터
공식C49H68N18O9S2
어금질량1117.32 g·1911−1
3D 모델(JSmol)
  • C[C@@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N)Cc2c[nH]c3c2cccc3)CCCN=C(N)Cccccc4)Cc5cnc[nH]5
  • InChI=1S/C49H68N18O9S2/c1-26-41(70)63-37(20-30-22-55-25-59-30)46(75)64-35(18-28-10-4-3-5-11-28)44(73)62-34(15-9-17-57-49(53)54)43(72)65-36(19-29-21-58-32-13-7-6-12-31(29)32)45(74)66-38(40(50)69)23-77-78-24-39(47(76)60-26)67-42(71)33(61-27(2)68)14-8-16-56-48(51)52/h3-7,10-13,21-22,25-26,33-39,58H,8-9,14-20,23-24H2,1-2H3,(H2,50,69)(H,55,59)(H,60,76)(H,61,68)(H,62,73)(H,63,70)(H,64,75)(H,65,72)(H,66,74)(H,67,71)(H4,51,52,56)(H4,53,54,57)/t26-,33+,34+,35-,36+,37+,38+,39+/m1/s1
  • 키:HDHDTKMUACZDAA-PHNIDTBTSA-N

세멜라노티드(Setmelanotide)는 임시브리라는 상표명으로 판매되며 유전적 비만 치료에 사용되는 약이다.[1][2][3]

가장 흔한 부작용으로는 주사부위 반응, 피부과잉(주변 피부보다 어두운 피부 패치), 두통과 위장 부작용(메스꺼움, 설사, 복통 등) 등이 있다.[2]남성의 자발적인 음행성 발작과 여성의 불리한 성적 반응이 치료와 함께 일어났다.[2]우울증과 자살 충동이 세멜라노타이드와 함께 일어났다.[2]

세멜라노티드는 2020년 11월 미국에서,[4][5] 2021년 7월 유럽연합(EU)에서 의료용 허가를 받았다.[3]미국 식품의약국(FDA)은 이를 1급 의약품으로 보고 있다.[6][5]

의학적 용법

세멜라노티드는 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 결핍증, 프로프로테민 서브틸리신/케신 1형(PCSK1) 결핍증, 유전자로 확인된 렙틴수용체(LEPR) 결핍증 등 3가지 희귀 유전질환으로 비만인 6세 이상에서 만성 체중관리(최소 1년 이상 체중감량 및 체중유지)가 필요하다.POMC, PCSK1 또는 LEPR 유전자에서 병원성(유발성 질환), 가능한 병원성 또는 불확실한 유의성으로 간주되는 변형을 입증하는 시험.[1][2][3]세멜라노티드(Setmelanotide)는 이러한 유전적 조건에 대해 FDA가 승인한 첫 번째 치료법이다.[2]

세멜라노티드(Setmelanotide)는 양성(질병을 유발하지 않음)으로 분류된 변종이 있는 POMC, PCSK1 또는 LEPR 결핍이 의심되거나 다른 유전적 신드롬 및 일반(폴리게닉) 비만과 관련된 비만을 포함한 양성 또는 기타 유형의 비만이 될 가능성이 있어 비만에 대해 승인되지 않는다.[2]

약리학

세멜라노티드(Setmelanotide)는 시상하부의 두정실핵(PVN)과 식욕 조절에 관련된 부분인 횡하중실영역(LHA)에서4 MC 수용체와 결합하고 활성화하며, 이러한 작용이 식욕억제 효과를 뒷받침한다고 생각된다.[7]세멜라노티드는 식욕을 줄이는 것 외에도 비만 동물과 인간 모두의 휴식 에너지 지출을 증가시킨다.[8]중요한 것은 LY-2112688과 같은 다른 MC4 수용체 작용제와 달리 세멜라노티드는 심박수나 혈압의 증가를 유발하는 것으로 발견되지 않았다.[9]

세멜라노타이드의 활동 프로필(cAMP, EC50)은4 MC(0.27nM) > MC3(51.3nM) > MC5(5.8nM) > MC(1600nM) ≟ MC2 (>1000nM)([10]19.6배)로43 보고되었다.

역사

Setmelanotide는 Jesse Z에 의해 입센에서 발명되었다.동.[11] 처음에는 BIM-22493으로 알려졌고, 그 다음에는 RM-493과 IRC-022493으로 알려져 있었다.그것은 두 번의 1년 임상 연구로 평가되었다.[2]첫 번째 연구는 비만을 가진 참가자들을 등록시켰고, POMC나 PCSK1 결핍을 확인하거나 의심했고, 두 번째 연구는 비만을 가진 참가자들을 등록했고 LEPR 결핍을 확인하거나 의심했다. 모든 참가자들은 6세 이상이었다.[2]세멜라노타이드의 효과는 치료 1년 후 체중의 10% 이상을 감량한 참가자의 수에 의해 결정되었다.[2]

세멜라노타이드의 효과는 1차 연구에서 10명, 2차 연구에서는 11명으로 21명의 참가자를 대상으로 평가되었다.[2]1차 연구에서는 POMC나 PCSK1 결핍증을 가진 참가자의 80%가 체중의 10% 이상을 감량했다.[2]2차 연구에서는 LEPR 결핍을 가진 참가자의 46%가 체중의 10% 이상을 감량했다.[2]

이 연구는 또한 12세 이상 참가자들의 11점 만점을 이용하여 이전 24시간 동안 16명의 참가자들의 최대 배고픔을 평가했다.[2]두 연구 모두에서, 전체는 아니지만 일부 참가자의 주간 평균 최대 기아 점수는 연구 시작 시 점수에 비해 크게 감소했다.[2]참가자들 사이에서는 변화의 정도가 매우 다양했다.[2]

미국 식품의약국(FDA)은 세멜라노티드 고아 질병 지정, 획기적인 치료법 지정, 우선 검토 등의 신청을 허가했다.[2]FDA는 임시브리의 승인을 리듬 제약사에 승인했다.[2][4]

사회와 문화

법적현황

세멜라노타이드(Setmelanotide)는 2020년 11월 미국에서 의료용으로 승인된 바 있다.[4][5]

세멜라노티드는 2021년 7월 유럽연합(EU)에서 의료용 허가를 받았다.[3]

리서치

세멜라노티드(Setmelanotide)는 MC4 수용체의 선택적 작용제 역할을 하는 펩타이드 약물과 조사성 비만방지 약물로 최근 바운드 콤플렉스의 구조가 결정됐다.[12][9][13]그것의 펩타이드 순서는 Ac-Arg-Cys(1)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(1)-NH2이다.입센에서 처음 발견되었으며, 비만과 당뇨병 치료를 위해 리듬제약에 의해 개발되고 있다.[12]이와 함께 리듬제약은 MC4 수용체 결핍증, 과도한 식욕·비만 등 관련 증상 등이 포함된 유전질환인 프라더윌리증후군(PWS) 치료를 위해 세멜라노티드 실험을 진행하고 있다.[14]2014년 12월 현재 이 약은 비만과 PWS를 위한 임상 2상이다.[12][15][16][needs update]지금까지 프리더-윌리 증후군의 세멜라노티드의 효능이 예비 데이터에 나타나지 않았다.[17]

참조

  1. ^ a b c "Imcivree- setmelanotide solution". DailyMed. Retrieved 25 December 2020.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s "FDA approves first treatment for weight management for people with certain rare genetic conditions". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 27 November 2020. Retrieved 27 November 2020. Public Domain 이 글은 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트를 통합한다..
  3. ^ a b c d e "Imcivree EPAR". European Medicines Agency (EMA). 19 May 2021. Retrieved 22 July 2021. 본문은 유럽 의약청인 이 출처로부터 복사되었다.출처가 인정되면 재생산은 허가된다.
  4. ^ a b c "Drug Approval Package: Imcivree". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 23 December 2020. Retrieved 18 January 2021.
  5. ^ a b c "FDA approves first treatment for weight management". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 30 September 2021. Retrieved 12 February 2022.
  6. ^ "New Drug Therapy Approvals 2020". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 31 December 2020. Retrieved 17 January 2021.
  7. ^ Kim GW, Lin JE, Blomain ES, Waldman SA (January 2014). "Antiobesity pharmacotherapy: new drugs and emerging targets". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 95 (1): 53–66. doi:10.1038/clpt.2013.204. PMC 4054704. PMID 24105257.
  8. ^ Chen KY, Muniyappa R, Abel BS, Mullins KP, Staker P, Brychta RJ, et al. (April 2015). "RM-493, a melanocortin-4 receptor (MC4R) agonist, increases resting energy expenditure in obese individuals". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 100 (4): 1639–45. doi:10.1210/jc.2014-4024. PMC 4399297. PMID 25675384.
  9. ^ a b Kievit P, Halem H, Marks DL, Dong JZ, Glavas MM, Sinnayah P, et al. (February 2013). "Chronic treatment with a melanocortin-4 receptor agonist causes weight loss, reduces insulin resistance, and improves cardiovascular function in diet-induced obese rhesus macaques". Diabetes. 62 (2): 490–7. doi:10.2337/db12-0598. PMC 3554387. PMID 23048186.
  10. ^ Muniyappa R, Chen K, Brychta R, Abel B, Mullins K, Staker P, et al. (June 2014). "A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Study to Evaluate the Effect of a Melanocortin Receptor 4 (MC4R) Agonist, RM-493, on Resting Energy Expenditure (REE) in Obese Subjects" (PDF). Endocrine Reviews. Rhythm Pharmaceuticals. 35 (3). Retrieved 2015-05-21.
  11. ^ 미국 특허청 8,039,435 B2, "멜라노코르틴 수용체 리간즈", 2011년 10월 18일, 발명가: 정신동, 자크-피에르 모로
  12. ^ a b c Lee EC, Carpino PA (2015). "Melanocortin-4 receptor modulators for the treatment of obesity: a patent analysis (2008-2014)". Pharmaceutical Patent Analyst. 4 (2): 95–107. doi:10.4155/ppa.15.1. PMID 25853469.
  13. ^ Israeli, Hadar; Degtjarik, Oksana; Fierro, Fabrizio; Chunilal, Vidicha; Gill, Amandeep Kaur; Roth, Nicolas J.; Botta, Joaquin; Prabahar, Vadivel; Peleg, Yoav; Chan, Li F.; Ben-Zvi, Danny (2021-05-21). "Structure reveals the activation mechanism of the MC4 receptor to initiate satiation signaling". Science. 372 (6544): 808–814. Bibcode:2021Sci...372..808I. doi:10.1126/science.abf7958. ISSN 0036-8075. PMID 33858992. S2CID 233260097.
  14. ^ "Obesity and Diabetes Caused by Genetic Deficiencies in the MC4 Pathway". Rhythm Pharmaceuticals. Retrieved 2015-05-21.
  15. ^ Jackson VM, Price DA, Carpino PA (August 2014). "Investigational drugs in Phase II clinical trials for the treatment of obesity: implications for future development of novel therapies". Expert Opinion on Investigational Drugs. 23 (8): 1055–66. doi:10.1517/13543784.2014.918952. PMID 25000213. S2CID 23198484.
  16. ^ "RM-493: A First-in-Class, Phase 2-Ready MC4 Agonist: A New Drug Class for the Treatment of Obesity and Diabetes". Rhythm Pharmaceuticals. Archived from the original on 2015-06-14. Retrieved 2015-05-21.
  17. ^ Duis J, van Wattum PJ, Scheimann A, Salehi P, Brokamp E, Fairbrother L, et al. (March 2019). "A multidisciplinary approach to the clinical management of Prader-Willi syndrome". Molecular Genetics & Genomic Medicine. 7 (3): e514. doi:10.1002/mgg3.514. PMC 6418440. PMID 30697974.

외부 링크