이종 이식

Xenotransplantation
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이종 이식
장축심초음파 검사입니다대표적인 장축시 심근경색(MI) 후 4주 후 CMPC/플레이스보 주입 직전 심초음파 촬영.MI에 의한 격막 첨벽의 얇아짐과 악감정을 느낄 수 있다.
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이종 이식 또는 이종 이식은 살아있는 세포[1][2], 조직 또는 장기를 한 종에서 다른 [3]종으로 이식하는 것이다.이러한 세포, 조직 또는 장기는 이종 이식 또는 이종 이식이라고 불립니다.동종이식(동종의 다른 개체로부터), 신게네식 또는 동종이식(동종의 유전적으로 동일한 두 개체 간에 이식된 이식물), 자가이식(동종의 신체 한 부분에서 다른 개체로)[citation needed]과 대조된다.

면역 결핍 생쥐에 대한 인간 종양 세포의 이종 이식은 임상 전 종양학 [4]연구에서 자주 사용되는 연구 기술이다.

인간 이종 이식은 산업화된 세계의 일부 지역에서 심각한 건강 문제인 말기 장기 부전에 대한 잠재적 치료법을 제공합니다.그것은 또한 많은 새로운 의학적,[5] 법적, 윤리적 문제들을 제기한다.지속적인 우려는 돼지와 같은 많은 동물들이 인간보다 수명이 짧다는 것이다. 즉, 그들의 조직이 더 빨리 늙는다는 것을 의미한다. (돼지는 최대 수명은 [6]약 27년이다.) 질병 전염과 동물의 유전자 코드에 대한 영구적인 변화 또한 우려의 원인이다.동물 실험에 대한 반대와 유사하게, 동물 권리 운동가들은 윤리적인 [7]이유로 이종 이식에 반대해왔다.이종 이식에 일시적으로 성공한 몇 가지 사례가 발표되었다.[8]

환자와 의사가 동종이식(인간 대 인간) 또는 이종종이식(동물 대 인간)을 지칭하기 위해 "동종이식"이라는 용어를 부정확하게 사용하는 것은 일반적이지만, 과학 문헌을 검색하거나 읽는 사람들에게는 보다 정확한 사용 구분을 유지하는 것이 과학적으로 도움이 된다.

역사

이종 이식에 대한 첫 번째 심각한 시도는 1905년 토끼의 신장 조각이 만성 신장 [9]질환을 가진 아이에게 이식되었을 때 과학 문헌에 나타났습니다.20세기의 첫 20년 동안, 양, 돼지, 그리고 영장류의 장기를 사용하기 위한 몇 가지 후속 노력이 발표되었습니다.[9]

장기 거부 과정의 면역학적 기초가 설명되었을 때 이종 이식에 대한 과학적 관심은 감소했다.그 주제에 대한 다음 연구의 물결은 면역 억제 약물의 발견과 함께 왔다.1954년 조지프 머레이의 성공적인 신장 이식에 이어 더 많은 연구가 이루어졌고, 과학자들은 처음으로 장기 기증에 대한 윤리적 문제에 직면하면서 인간 [9]장기의 대안을 찾기 위한 노력을 가속화했다.

사람의 신장이 아닌 사람의 신장

1963년, 툴레인 대학의 의사들은 죽음에 가까운 6명의 사람들에게 침팬지 대 인간 신장이식을 시도했다; 그리고 그 후 몇 번의 장기 기증자로 영장류를 사용하려는 시도와 효과적인 시체 조달 프로그램의 개발 이후, 신장 부전을 위한 이종 이식에 대한 관심은 사라졌다.[9]Keith Reemtsma에 의해 수행된 13개의 이식 중, 한 명의 신장 이식자는 9개월을 살았고, 학교 교사로 복직했다.부검 결과 침팬지 신장은 정상으로 나타났으며 급성 또는 만성 [10]거부반응의 징후는 보이지 않았다.

인간에 대한 비인간적인 마음

1984년 개코원숭이 심장을 이식받았을 때 왼쪽 심장 저형성 증후군을 가진 "베이비 페이"로 알려진 한 미국 영아가 이종 이식 수술을 받은 첫 번째 영아였다.수술은 캘리포니아 로마 린다에 있는 로마 린다 대학 의료 센터에서 레오나드 리 베일리에 의해 수행되었다.페는 21일 후 O형 개코원숭이의 희귀성 때문에 피할 수 없는 것으로 여겨지는 ABO 혈액형 불일치에 의한 것으로 생각되는 체액성 이식편 거부반응으로 사망했다.이식은 일시적이었지만 불행히도 적절한 동종이식 대체물을 제때 찾지 못했다.이 시술 자체가 이종 이식의 진전을 앞당긴 것은 아니지만, 유아용 장기의 양이 부족하다는 것을 분명히 했다.그 이야기는 그 당시 [11][10]유아 장기 부족 위기가 개선될 정도로 큰 영향을 미쳤다.

사람의 심장, 폐 및 신장이 아닌 사람의 심장, 폐 및 신장

1996년 12월 중순 인도 아삼주 소나푸르에서 유전자[12][13] 조작되지 않은 돼지의 심장, 폐, 신장을 사람에게 이식하는 첫 사례가 발표돼 1997년 [12]1월 발표됐다.감염자는 말기 환자 푸르노 사이키아(32)였다.다발성 [12][14]감염 수술 직후 사망했다.인도의 흉부외과 의사인 [15]Dani Ram Baruah와 그의 두 명의 동료인 Jonathan Ho Kei-shing과 C.S. James가 수술을 [12]집도했다.바루아는 사이키아가 전통적인 수술에 반응하지 않았으며 환자와 그의 가족이 이 [16]수술에 동의했다고 주장했다.

수술에 관여한 3명 모두 1994년 [12][17]인체 장기 및 조직 이식법 위반 혐의로 1997년 [12]1월 9일 체포됐다.바루아는 의학계에서는 '미친 과학자'로 치부됐고 이 과정은 '호크스'로 불렸다.바루아 자신은 이식을 하지 않았다고 진술서에 서명했지만 자백이 강제로 [16][13]이뤄졌다고 주장했다.그들은 비윤리적인 절차와 과실치사 혐의로 유죄 판결을 받고 40일간 [18]수감되었다.Dani Ram Baruah의 외과 기관 또한 필요한 [19]등록이 없는 것으로 밝혀졌다.

비평가들은 다니 밤 바루아의 주장과 의료 절차가 과학적으로 동료 검토를 [20]받지 못했기 때문에 심각하게 받아들여지거나 과학계에 의해 받아들여지지 않았다고 말했다.바루아와 호가 1992년 동물 조직으로 개발한 심장 판막을 이식했을 때 홍콩에서 수술 중 윤리 위반에 대한 과거 불만이 제기되었다.1년 후, 6명의 환자가 죽었다.Asian Medical News는 "심각한 우려"가 "이행의 절차와 윤리에 대해"[13] 표현되었다고 보도했다.

인간에 대한 유전자 조작 비인간 신장

2021년 9월, 뇌사자에 대한 최초의 유전자 조작 돼지 신장 이식 수술이 뉴욕대 랭곤 헬스(NYU Langone Health)에서 실시되었지만, 즉각적인 거부반응은 없었다(부분적으로는 돼지 흉선도 [21]이식되었기 때문이기도 하다).

인간에 대한 유전자 조작 비인간 심장

2022년 1월, 메릴랜드 대학 의료 센터의 흉부외과 의사 바틀리[22] 그리피스가 이끄는 의사들은 유전자 변형 돼지에서 표준 인간 심장 이식 자격이 없는 말기 환자 데이비드 베넷 시니어에게 심장 이식을 시행했다.이 돼지는 인간에게 과급성 장기 거부반응을 일으키는 당 항원을 생성하는 효소를 제거하기 위해 특정한 유전자 편집을 거쳤다.미국 의료 규제 기관은 동정적 사용 [23]기준에 따라 절차를 수행할 수 있도록 특별 허가를 내렸습니다.이식받은 사람은 이식 [24]후 두 달 만에 사망했다.

잠재적인 용도

세계적으로 임상 이식용 장기가 부족하여 대체 장기가 필요한 환자의 약 20-35%가 대기자 [25]명단에 올라 사망합니다.초기 임상시험에서 조사되고 있는 일부 시술은 암, 당뇨병, 간부전, 파킨슨병과 같은 생명을 위협하고 쇠약하게 하는 질병을 치료하기 위해 다른 종의 세포나 조직을 사용하는 것을 목표로 한다.유리화가 완벽할 수 있다면, 장기 장기, 장기, 세포, 조직 등을 장기 보존할 수 있어 장기 [citation needed]이식을 쉽게 할 수 있을 것이다.

이종 이식은 기증된 장기를 기다리는 수천 명의 환자들을 구할 수 있다.아마도 돼지나 개코원숭이로부터 나온 동물의 장기는 환자의 면역 체계를 속여 자신의 [26]몸의 일부로 받아들이도록 하기 위해 인간의 유전자에 의해 유전적으로 변형될 수 있다.그들은 이용할 수 있는 장기의 부족과 면역체계가 동종 이식을 거부하는 것을 막기 위한 끊임없는 싸움 때문에 다시 나타났다.따라서 이종 이식은 잠재적으로 더 효과적인 [27][28][29]대안이다.

면역 결핍 생쥐에 대한 인간 종양 세포의 이종 이식은 종양학 [30]연구에서 자주 사용되는 연구 기술이다.다양한 암 치료에 대한 이식된 종양의 민감도를 예측하는 데 사용됩니다. 잭슨 [31]연구소를 포함한 여러 회사가 이 서비스를 제공합니다.

인간의 장기는 환자에게 해를 끼치지 않고 인간의 생물학을 연구하기 위한 강력한 연구 기술로 동물에게 이식되었다.이 기술은 또한 향후 [32]인간 환자에게 이식하기 위한 인간 장기의 대체 공급원으로 제안되어 왔다.예를 들어, 가노겐 연구소의 연구원들은 인간의 태아 신장을 생쥐에게 이식했는데, 이것은 생명을 유지시키는 기능과 [4]성장을 보여주었다.

잠재적 동물 장기 기증자

그들은 인간과 가장 가까운 친척이기 때문에, 비인간 영장류는 처음에 인간에 대한 이종 이식을 위한 잠재적인 장기 공급원으로 여겨졌습니다.침팬지는 장기 크기가 비슷하고 혈액형도 인간과 잘 맞아 장기이식 가능성이 있어 당초 최적의 선택지로 꼽혔다.하지만 침팬지가 멸종위기종으로 등재되어 있기 때문에 다른 잠재적 기증자들이 찾아왔다.개코원숭이는 더 쉽게 구할 수 있지만 잠재적 기증자로서는 비현실적이다.문제는 그들의 작은 신체 크기, 혈액형 O형의 빈도, 긴 임신 기간, 그리고 전형적으로 적은 수의 자손을 포함합니다.게다가, 인간이 아닌 영장류의 사용에 있어 가장 큰 문제는 영장류가 [33]인간과 매우 밀접하게 관련되어 있기 때문에 질병 전염의 위험이 높아진다는 것이다.

돼지(Sus scrofa domesticus)는 현재 장기기증을 위한 가장 좋은 후보로 여겨지고 있다.이종 간 질병 전염의 위험은 [1]인간과의 계통 발생학적 거리가 증가하기 때문에 감소한다.돼지는 임신 기간이 비교적 짧고, 새끼를 많이 낳으며, 번식하기 쉬워 쉽게 구할 [34]수 있다.그것들은 값싸고 병원체가 없는 시설에서 유지하기가 쉬우며, 현재의 유전자 편집 도구는 거부반응과 잠재적 [34]동물군과 싸우기 위해 돼지에 적용되었다.돼지의 장기는 해부학적으로 크기가 비슷하고, 새로운 감염원은 여러 [35]세대에 걸쳐 가축화를 통해 인간과 밀접하게 접촉해 왔기 때문에 가능성이 낮다.돼지에게서 유래한 인슐린과 같은 치료법이 당뇨병 환자에게 [36]성공적이라는 것이 입증되었다.점점 더, 유전자 조작 돼지가 표준이 되고 있는데, 이것은 도덕적 거리낌을 증가시키지만,[37] 또한 이식 성공률을 증가시킨다.이종 이식에 대한 현재의 실험은 대부분 돼지를 기증자로, 개코원숭이를 인간 모델로 사용한다.2020년 미국 식품의약국은 돼지가 알파갈당을 [38]생성하지 않도록 유전자 변형을 승인했다.돼지 장기는 [23][21]인간에게 신장과 심장을 이식하는 데 사용되어 왔다.

재생의학 분야에서는 특정 장기를 형성할 수 없는 췌장생성 또는 신발생이 불가능한 돼지 배아는 빈 발달 틈새(아세포보완)[39]에 대한 보상을 통해 대형 동물에서 이원성 다능성 줄기세포로부터 기능성 장기의 생체 내 생성을 위한 실험을 가능하게 한다.이러한 실험은 말기 장기 부전 환자의 삶의 질을 높이기 위해 환자 자신의 세포에서 가축을 사용하여 이식 가능한 인간 장기를 생성하기 위한 배반포 보완의 잠재적 적용 근거를 제공한다.

장벽과 문제

면역학적 장벽

지금까지 어떤 이종 이식 실험도 수용자의 면역 체계 반응에서 발생하는 많은 장애물로 인해 완전히 성공한 적이 없다."제노조노스"는 외래 감염이기 때문에 거부반응에 대한 가장 큰 위협 중 하나입니다.이러한 미생물의 도입은 치명적인 감염과 장기 [40]거부로 이어지는 큰 이슈이다.일반적으로 동종 이식보다 더 극단적인 이 반응은 궁극적으로 이종 이식 거부로 이어지며, 경우에 따라서는 수용자의 즉각적인 사망을 초래할 수 있다.거부 장기 이종 이식에는 과급성 거부, 급성 혈관 거부, 세포 거부, 만성 거부 [citation needed]등 여러 가지 유형이 있습니다.

빠르고, 폭력적이며, 초급성 반응은 숙주 유기체에 존재하는 항체의 결과로 나타난다.이 항체들은 [1]XNA로 알려져 있다.

초급성 거부

이 빠르고 폭력적인 유형의 거부반응은 이식 후 몇 분에서 몇 시간 이내에 발생합니다.기증자 내피에 대한 XNA(건조성 천연 항체)의 결합에 의해 매개되며, 인체 보체계의 활성화를 유발하여 내피 손상, 염증, 혈전증 및 이식의 괴사를 일으킨다.XNA는 세포벽에 갈락토오스 부분이 있는 박테리아에 의해 장이 식민지화된 후 신생아 때 먼저 생성되고 혈액에서 순환하기 시작합니다.이들 항체의 대부분은 IgM 클래스이지만 IgG 및 [35]IgA도 포함한다.

에피토프 XNAs 대상은 α-갈락토실전달효소(alpha-galactosyl transferase)[41]에 의해 생성되는 α-결합 갈락토오스 부분인 갈락토오스-알파-1,3-갈락토오스(α-Gal 에피토프라고도 함)이다.대부분의 비원순산염은 이 효소를 포함하고 있기 때문에 이 에피토프는 기관 상피에 존재하며 갈락토실전달효소 효소가 없는 영장류에 의해 외래 항원으로 인식된다.돼지에서 영장류로의 이종 이식에서 XNA는 인테그린 [35]계열의 돼지 당단백질을 인식한다.

XNA의 결합은 고전적인 보체 경로를 통해 보체 활성화를 개시한다.보체 활성화는 내피세포 파괴, 혈소판 탈과민, 염증, 응고, 섬유소 침착 및 출혈로 이어지는 일련의 사건을 일으킨다.그 결과 이종이식물의 [35]혈전증과 괴사가 발생한다.

초급성 거부 극복

초급성 거부반응은 이종 이식수술의 성공을 가로막기 때문에 이를 극복하기 위한 몇 가지 전략이 검토되고 있습니다.

보체 캐스케이드 중단

  • 수용자의 보체 캐스케이드는 코브라 독 인자(C3을 감소), 수용성 보체 수용체 유형 1, 항C5 항체 또는 C1 억제제(C1-INH)를 사용하여 억제할 수 있습니다.이 접근법의 단점은 코브라 독인자의 독성을 포함하며, 가장 중요한 것은 이러한 치료법이 개인의 기능적 보체 [1]시스템을 박탈할 수 있다는 것이다.

트랜스제닉 장기(유전자공학 돼지)

  • 1,3 갈락토실전달효소 유전자 녹아웃 – 이 돼지들은 면역유전자 gal-α-1,3Gal 부분(α-Gal 에피토프)[42]의 발현을 담당하는 효소를 코드하는 유전자를 포함하지 않습니다.
  • 갈락토실전달효소(α 1,2 fucosyl transferase)와 경쟁하는 효소인 H-transferase(α 1,2 fucosyl transferase)의 발현 증가.실험 결과 α-Gal 발현을 70%[43]까지 감소시키는 것으로 나타났습니다.
  • 보체 [44]캐스케이드를 억제하기 위한 인간 보체 조절기(CD55, CD46 및 CD59)의 발현.
  • 플라스마포레시스(plasmaphoresis)는 1,3 갈락토실전달효소(Galactosyl transferase)를 제거하기 위해 CTL(CD8 T 세포), 상보 경로 활성화 및 지연형 과민증(DTH)과 같은 이펙터 세포의 활성화 위험을 감소시킨다.

급성 혈관 거부반응

지연성 제노액티브 거부라고도 알려진 이 유형의 거부반응은 초급성 거부반응이 방지되면 2~3일 이내에 불일치 제노그래프트에서 발생합니다.그 과정은 극단적 거부반응보다 훨씬 더 복잡하며 현재 완전히 이해되지 않고 있다.급성 혈관 거부반응은 de novo 단백질 합성을 필요로 하며 이식편 내피세포와 숙주 항체, 대식세포 및 혈소판 사이의 상호작용에 의해 구동된다.반응은 대부분 대식세포와 자연 킬러 세포(소수의 T 세포 포함), 혈관 내 혈전증 및 혈관 [41]벽의 섬유소 괴사로 인한 염증 침윤으로 특징지어진다.

앞에서 언급한 XNA가 기증자 내피와 결합하면 내피 자체뿐만 아니라 숙주 대식세포의 활성화로 이어진다.유전자 유도와 단백질 합성이 수반되기 때문에 내피 활성화는 타입 II로 간주된다.XNA의 결합은 궁극적으로 프로응고 상태의 발달, 염증성 사이토카인과 케모카인의 분비, E-셀렉틴, 세포간 접착 분자-1(ICAM-1), 혈관세포 접착 분자-1(VCAM-1)[35] 등의 백혈구 접착 분자의 발현으로 이어진다.

이 반응은 조절 단백질과 그 배위자 사이의 정상 결합으로 응고 및 염증 반응을 조절하는 데 도움이 되는 것으로 더욱 지속된다.그러나 기증자와 수용자(예: 돼지 주요 조직적합성 복합체 분자와 인간 자연살해세포) 사이의 분자 비호환성으로 인해 이러한 [41]현상이 발생하지 않을 수 있다.

급성 혈관 거부반응 극복

그 복잡성으로 인해 급성 혈관거부를 방지하기 위해 다양한 접근법과 함께 면역억제제의 사용이 필요하며, 내피세포의 작용을 방지하기 위해 혈전형성, 항갈락토오스항체(XNA)의 고갈을 조절하는 합성 트롬빈 억제제의 투여를 포함한다.ivion 및 대식세포(CD4+ T 세포에 의해 자극됨) 및 NK 세포(Il-2의 방출에 의해 자극됨)의 활성화를 억제한다.따라서, 활성화에서 MHC 분자와 T세포 반응은 각 [41]종 조합에 대해 재평가되어야 할 것이다.

숙박 시설

과급성 및 급성 혈관 거부를 피할 수 있는 경우, 순환하는 XNA의 존재에도 불구하고 이종 이식편의 생존이다.보체 캐스케이드가 중단되거나 순환 항체가 제거되거나 기능이 바뀌거나 이식편 표면 항원의 발현에 변화가 있을 때 이 이식편은 체액[45] 거부반응에서 벗어나게 된다.이것은 이종이식이 헴 [35]산소 분해효소-1과 같은 손상에 대한 저항성을 돕는 보호 유전자를 상향 조절하고 발현할 수 있게 합니다.

세포거부반응

XNA에 의해 반응이 유도되기 때문에 초급성 및 급성 혈관 거부반응에서 이종 이식이 거부되는 것은 체액성 면역체계의 반응 때문이다.세포거부반응은 세포면역을 기반으로 하며 직접 및 간접적인 이종인식을 통해 MHC 분자에 의해 활성화되는 이종이식물과 T림프구에 축적되어 손상을 주는 자연살해세포에 의해 매개된다.

다이렉트 이종인식에서 이종이식으로부터의 항원 제시 세포는 이종 MHC 클래스 II 분자를 통해 수용체+ CD4 T 세포에 펩타이드를 제시하여 인터류킨 2(IL-2)를 생성한다.간접적인 이종인식은 CD4 T세포에 세포를+ 제시하는 수용체 항원에 의해 이종 이식으로부터 항원을 제시하는 것을 포함한다.식세포 이식편 세포의 항원은 숙주의 클래스 I MHC 분자에 의해 CD8+ T [1][46]세포에 제시될 수 있다.

이종이식물의 세포거부 강도는 불확실하지만, 동물들 간의 펩타이드의 차이로 인해 동종이식물에 비해 더 강할 것으로 예상된다.이것은 잠재적으로 외국으로 인식되는 더 많은 항원을 유발하여, 더 큰 간접적인 외국인 [1]유발 반응을 이끌어낸다.

세포 거부반응 극복

세포 거부를 피하기 위해 제안된 전략은 조혈성 [26]키메라증을 사용하여 기증자의 비반응을 유도하는 것이다.기증자 줄기세포는 기증자의 골수에 도입되어 기증자의 줄기세포와 공존한다.골수줄기세포는 조혈과정을 통해 모든 조혈계열의 세포를 생성한다.림프성 전구 세포는 이 과정에 의해 생성되고 흉선으로 이동하며, 여기서 음성 선택은 자기에 반응하는 것으로 밝혀진 T 세포를 제거한다.기증자의 골수에 기증자 줄기세포가 존재하면 기증자 반응성 T세포가 자기 세포로 간주되어 아포토시스를 [1]겪게 된다.

만성 거부

만성 거부반응은 느리고 진행적이며, 대개 초기 [41]거부반응 단계에서 살아남은 이식수술에서 발생합니다.과학자들은 여전히 만성 거부반응이 정확히 어떻게 작용하는지 불분명하지만, 이종 이식물이 초기 급성 거부반응 단계를 지나 생존하는 경우는 거의 없기 때문에 이 분야의 연구는 어렵다.그러나 XNA와 보체계는 주로 [41]관여하지 않는 것으로 알려져 있다.이종이식물의 섬유화는 면역 반응, 사이토카인(섬유아세포를 자극하는), 또는 치유(급성 거부반응의 세포 괴사 후)의 결과로 발생합니다.아마도 만성 거부반응의 주된 원인은 동맥경화일 것이다.이전에 이식편 혈관벽에 있는 항원에 의해 활성화되었던 림프구는 대식세포를 활성화하여 평활근 성장 인자를 분비한다.이로 인해 혈관 벽에 평활근세포가 형성되어 이식편 내의 혈관이 경화되고 좁아집니다.만성 거부반응은 장기의 병리학적 변화를 가져오며,[46] 이것이 장기이식을 그렇게 오랜 시간 후에 대체해야 하는 이유이다.또한 만성 거부반응은 이종 이식에 대해 [47]동종 이식보다 더 공격적일 것으로 예상된다.

조절 불량 응고

α1,3이 없는 녹아웃 마우스를 만들기 위한 노력이 성공적으로 이루어졌다.GT; 고면역원성 αGal 에피토프의 감소로 인해 과급성 거부반응이 감소했지만, 응고장애로 알려진 조절불량 [48]응고장애와 같은 이종 이식에 대한 다른 장벽은 제거되지 않았다.

다른 장기 이종이식물은 응고에서 다른 반응을 일으킨다.예를 들어, 신장 이식은 심장 이식에 비해 높은 수준의 응고증 또는 응고 장애를 초래하는 반면, 간 이종이식은 심각한 혈소판 감소증을 초래하여 [48]출혈로 인해 며칠 안에 수용자가 사망하게 됩니다.대체 응고 장애인 혈전증은 단백질 C 항응고제에 영향을 미치는 기존 항체에 의해 개시될 수 있다.이러한 효과 때문에 돼지 공여자는 이식 전에 광범위한 검사를 받아야 한다.연구에 따르면 일부 돼지 이식 세포는 인간 조직 인자 발현을 유도할 수 있으며, 따라서 이종 이식 장기 주변의 혈소판 및 단구 집적을 자극하여 심각한 [49]응고를 일으킨다.또한 자발적인 혈소판 축적은 피그 폰 윌브랜드 [49]인자와의 접촉에 의해 발생할 수 있다.

α1,3G 에피토프가 이종 이식의 주요 문제인 것처럼 조절 불량 응고도 우려의 원인이다.이식된 특정 장기에 기초한 다양한 응고제 활성을 조절할 수 있는 트랜스제닉 돼지는 이종 이식을 그들이 필요로 [49]하는 장기나 조직의 인간 기증을 받지 못하는 연간 70,000명의 환자들에게 더 쉽게 이용할 수 있는 해결책으로 만들 것이다.

생리학

동물 장기가 인간 장기의 생리 기능을 대체할 수 있는지 여부를 결정하기 위해서는 광범위한 연구가 필요하다.많은 쟁점들은 크기 – 장기 크기의 차이가 이종 이식을 받을 수 있는 사람의 범위를 제한한다; 수명 – 대부분의 돼지의 수명은 약 15년이고, 현재 이종이식이 그보다 더 오래 지속될 수 있을지는 알려져 있지 않다; 호르몬과 단백질의 차이 – 일부 단백질은 분자적으로 호환되지 않을 것이다.중요한 규제 프로세스의 오작동을 일으킬 수 있습니다.이후 간 그렇게 많은 단백질의 생산에 중요한 역할을 한다 이 차이는 또한 간 이식의 전망 유망하지 않은,;[1]환경 – 예를 들어, 돼지 심장 다른 해부학적 사이트와 다른 정수압 인간의 뇌보다 아래에 근무[41]온도 – 돼지의 체온 있다.39°C(인체의 평균 체온보다 2°C 높음).이러한 차이가 중요한 효소의 활성에 미치는 영향은 현재 [1]알려져 있지 않다.

Xenozoonosis

제노조노시스 또는 제노시스라고도 알려진 제노조노시스는 제노조노시스를 통해 종 간에 전염되는 전염병이다.동물에서 인간으로의 감염은 일반적으로 드물지만 과거에 발생한 적이 있다.조류독감은 조류에서 사람에게 A형 바이러스가 전염된 사례다.[50]이종 이식은 세 가지 이유로 질병 전염의 가능성을 증가시킬 수 있다. (1) 이식 시 일반적으로 질병 전염을 막는 데 도움이 되는 물리적 장벽을 위반하고 (2) 이식 대상자는 심각한 면역 억제를 받게 되며 (3) 인간 보체 조절제(CD46, CD55, CD59)는 유전자 변형 돼지로 발현된다.en은 바이러스 수용체 역할을 하며, [51]또한 보체 시스템의 공격으로부터 바이러스를 보호하는 데 도움을 줄 수 있습니다.

돼지가 옮기는 바이러스의 예로는 돼지 헤르페스 바이러스, 로타바이러스, 파르보바이러스, 서코바이러스가 있다.돼지 헤르페스 바이러스와 로타바이러스는 선별을 통해 기증자 풀에서 제거될 수 있지만, 다른 것들(파르보 바이러스, 서코 바이러스 등)은 음식과 신발을 오염시킨 후 무리를 다시 감염시킬 수 있습니다.따라서, 장기 기증자로 사용될 돼지는 엄격한 규제 하에 사육되어야 하며 정기적으로 세균과 병원균 검사를 받아야 한다.알려지지 않은 바이러스뿐만 아니라 동물에게 해롭지 않은 바이러스도 [51]위험을 초래할 수 있다.돼지 게놈에 내장된 수직 전달 미생물인 PERVS(Porcine 내인성 레트로바이러스)가 특히 우려된다.이질병의 위험은 두 가지인데, 이는 개인이 감염될 수 있을 뿐만 아니라 새로운 감염이 인간 인구에서 전염병을 일으킬 수 있기 때문이다.이러한 위험 때문에 FDA는 이종 이식 이식 대상자는 평생 면밀하게 관찰해야 하며, 만약 그들이 이종 [52]이식의 징후를 보인다면 격리해야 한다고 제안했다.

개코원숭이와 돼지는 자연 숙주에 무해한 무수한 전염성 물질을 지니고 있지만, 인간에게 매우 독성이 있고 치명적입니다.HIV는 원숭이에서 사람으로 옮겨간 것으로 알려진 질병의 한 예이다.연구자들은 또한 전염병의 발생이 일어날 수 있는지, 그리고 그들이 통제 수단을 가지고 있음에도 불구하고 그 발생을 막을 수 있는지 알지 못한다.이종 이식에 직면한 또 다른 장애물은 면역체계가 이물질을 거부하는 것이다.이 항원들(이물질)은 종종 강력한 면역억제 약물로 치료되는데, 이는 결국 환자를 다른 감염에 취약하게 만들고 실제로 질병을 도울 수 있다.이것이 바로 장기가 환자의 DNA에 맞도록 변형되어야 하는 이유입니다.

2005년 호주 국립보건의료연구위원회(NHMRC)는 동물 바이러스의 환자와 더 넓은 지역 사회로의 전염 위험이 [53]해결되지 않았다고 결론짓고 모든 동물 대 인간 이식에 대한 18년간의 모라토리엄을 선언했다.이는 2009년 NHMRC [54]검토에서 "적절하게 규제될 경우 잠재적 편익을 고려할 때 위험은 최소이며 허용될 수 있다"고 명시한 후 폐지되었다.

돼지 내인성 레트로바이러스

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상세 정보:돼지내인성 레트로바이러스

내인성 레트로바이러스는 고대 바이러스 감염의 잔해로, 전부는 아니더라도 대부분의 포유류 종의 게놈에서 발견된다.염색체 DNA에 통합되어,[47] 그것들은 유전을 통해 수직으로 전달된다.시간이 지남에 따라 축적되는 많은 결손과 돌연변이로 인해, 그것들은 보통 숙주 종에서는 감염되지 않지만, 바이러스는 다른 [35]종에서는 감염될 수 있습니다.PERVS는 원래 배양된 돼지 신장 [55]세포에서 방출된 레트로바이러스 입자로 발견되었다.대부분의 돼지 품종은 그들의 [56]DNA에 약 50개의 PERV 게놈을 가지고 있다.비록 이들 중 대부분이 결함이 있을 가능성이 있지만, 일부는 감염성 바이러스를 생산할 수 있기 때문에 모든 프로바이러스 게놈은 어떤 것이 위협적인지를 식별하기 위해 배열되어야 한다.또한 보완과 유전자 재조합을 통해 결함이 있는 PERV 게놈 2개가 감염성 바이러스를 [57]발생시킬 수 있다.감염성 PERV에는 3개의 서브그룹(PERV-A, PERV-B 및 PERV-C)이 있습니다.실험은 PERV-A와 PERV-B가 [56][58]배양된 인간 세포를 감염시킬 수 있다는 것을 보여주었다.지금까지 어떤 실험적인 이종 이식도 PERV 전염을 증명하지 않았지만, 이것은 인간의 PERV 감염이 [51]불가능하다는 것을 의미하지는 않는다.돼지 세포는 CRISPR Cas9 게놈 편집 [59]기술을 이용해 게놈 내 62개의 PERV를 모두 불활성화하도록 설계돼 [60][61][62]돼지에서 배양 중인 인간 세포로의 감염을 없앴다.

윤리

이종 이식수술은 처음 시도된 이래로 논란이 많은 절차였다.동물 보호 단체를 포함한 많은 사람들은 인간의 [63]사용을 위해 장기를 채취하기 위해 동물을 죽이는 것을 강력히 반대한다.1960년대에 많은 장기가 침팬지로부터 왔고, 치명적인 병에 걸린 사람들에게 옮겨졌고,[64] 그 후 오래 살지 못했다.이종 이식을 지지하는 현대 과학자들은 사회에 대한 잠재적 이득이 위험보다 더 크다고 주장하여 이종 이식을 추구하는 것을 [65]도덕적 선택으로 만든다.주요 종교 중 누구도 생명을 구하는 [66]이식을 위해 유전자 변형 돼지 장기를 사용하는 것에 반대하지 않는다.그러나 불교와 자이나교와 같은 종교는 오랫동안 모든 [37]생명체에 대한 비폭력을 지지해 왔다.일반적으로, 인간의 돼지와 소의 조직 사용은 약간의 종교적 믿음과 철학적 반대를 제외하고는 거의 저항하지 않았다.과거에는 그렇지 않았지만 이제는 동의 없는 실험이 행해지고 있으며, 이는 에큐메니컬 가이드라인에 대한 새로운 의학 연구로 이어질 수 있다."[67]공통 규칙"은 2011년 현재 미국의 생명윤리 명령이다.

윤리학에서의 이종 이식의 역사

이종 이식에 대한 연구가 막 시작되었던 20세기 초에는, 동물의 도덕성에 의문을 제기하는 사람은 거의 없었고,[68] 동물을 동종이식물의 "자연적인" 대안으로 이용했다.풍자극이 Serge Voronoff와 같은 외국인 작가를 조롱하고, Voronoff가 그들의 고환을 빼앗은 감정적으로 혼란한 영장류들을 보여주는 몇몇 이미지들이 등장했지만, 동물 권리에 [68]대한 우려에 기초한 과학에 대한 진지한 질문은 아직 이루어지지 않았다.이종 이식은 적어도 20세기 [68]전반기에는 프랑스에서 심각하게 받아들여지지 않았다.

1984년 베이비 페 사건이 계기가 되면서, 동물 권리 운동가들은 항의하기 시작했고, 언론의 관심을 모았고, 일부 사람들이 아픈 사람의 [68]생명을 보존하기 위해 장기를 사용하는 것이 비윤리적이고 동물 자신의 권리를 침해한다고 느꼈다는 것을 증명했다.동물을 인간의 의지에 따라 도살하기 위한 단순한 도구로 취급하는 것은 그들이 [68]선호하지 않는 세계로 이어질 것이다.이식을 지지하는 사람들은 인간의 생명을 구하는 [68]것은 동물의 희생을 정당화한다고 주장하며 반발했다.대부분의 동물 권리 운동가들은 예를 들어 [68]돼지보다 영장류 장기를 사용하는 것이 더 비난받아 마땅하다고 생각했다.Peter Singer 등으로서.표현했듯이, 많은 영장류들은 정신적으로 결함이 있는 인간과 [69]유아들보다 더 큰 사회 구조, 의사소통 기술, 그리고 애정을 보인다.그럼에도 불구하고, 동물의 고통이 규제 당국에 이종 [37]이식을 막기 위한 충분한 자극을 제공할 가능성은 매우 낮다.

환자의 사전동의

이종 이식의 미래 사용을 고려할 때 자율성과 정보에 입각한 동의가 중요하다.이종 이식을 받는 환자는 절차를 완전히 알고 [70]있어야 하며 선택에 영향을 미치는 외부의 힘이 없어야 합니다.환자는 이러한 이식의 위험과 이점을 이해해야 한다.그러나 이식 후 질병과 바이러스가 사람에게 전이될 가능성이 있어 이식 후 파장이 크기 때문에 친구나 가족들도 동의해야 한다고 제안되어 왔다.가까운 접촉자는 이러한 감염의 위험이 있습니다.또한 이질화(Xenozoonosis)가 발생하지 않도록 하기 위해 긴밀한 관계를 모니터링해야 할 수도 있습니다.문제는 환자의 자율성이 친구나 가족의 동의여부에 따라 제한되는가, 그리고 비밀유지의 원칙이 깨지는가 하는 것이다.

공중 보건의 안전은 [71]고려해야 할 요소이다.만약 이식수술로 인한 발병으로 인해 대중에게 위험이 조금이라도 있다면, 대중을 보호하기 위한 절차가 마련되어야 한다.이식을 받는 사람은 위험과 이점을 이해해야 할 뿐만 아니라 사회도 그러한 합의를 이해하고 동의해야 한다.

국제 이종 이식 협회의 윤리 위원회는 한 가지 주요한 윤리적 문제를 지적하고 있는데, 그것은 그러한 [72]절차에 대한 사회적 반응이다.이식 대상자는 평생 모니터링을 받도록 요구되며, 이는 대상자가 언제든지 모니터링을 종료할 수 없도록 하는 것으로, 이는 헬싱키 선언과 미국 연방 규정 강령에 정면으로 반대된다.2007년에는 아르헨티나, 러시아, 뉴질랜드를 제외한 모든 국가에서 이종 이식이 윤리적인 이유로 금지되었다.이후 인슐린 주사 대신 제1형 당뇨병 치료만 실시됐다.

4대 생명윤리 원칙의 적용은 실험실의 [73]도덕행위에 표준화 되어 있기 때문에 어디에나 있는 것으로 밝혀졌다.네 가지 원칙은 정보에 입각한 동의, 해를 끼치지 않겠다는 히포크라테스 선서, 다른 사람을 돕기 위해 자신의 기술을 적용하고,[74] 다른 사람의 권리를 양질의 의료에 보호하는 것을 강조한다.

이종 이식의 문제는 이것이 미래의 의학적인 이점을 가지고 있지만,[75] 전염병을 인간에게 전파하고 전파할 심각한 위험도 가지고 있다는 것이다.감염병 [75]감시 기반을 마련하기 위해 정부가 마련한 가이드라인이 있다.영국에서 도입된 가이드라인은 첫째, "역학적 목적을 위해 보관되는 신체 샘플의 주기적 제공" 둘째, "사망 시 사후 분석, 사후 검체 보관 및 가족과의 합의 공개" 셋째, "BLO 기증 금지"라고 명시되어 있다.od, 조직 또는 장기, 넷째, "성관계를 할 때 장벽 피임 사용", 다섯째, 이름과 현재 주소를 모두 등록하고 해외로 이동할 때 관련 보건당국에 통지한다.", 마지막으로 "연구자에게 이종 이식 수령자 지위를 포함한 기밀 정보를 제공한다."전문 서비스를 원하는 전문 의료인과 현재와 미래의 성관계 [75]파트너와 같은 가까운 관계입니다."이 지침을 시행하면 환자는 평생 또는 정부가 공중보건 [75]안전요원이 필요하지 않다고 판단할 때까지 이러한 규칙을 준수해야 한다.

미국의 이종 이식 가이드라인

미국 식품의약국(FDA)은 또한 만약 이식이 이루어진다면 받는 사람은 평생 동안 모니터링을 받아야 하며 철회할 권리를 포기해야 한다고 밝혔다.평생 모니터링이 필요한 이유는 급성 감염 위험이 있기 때문입니다.FDA는 수동적 선별 프로그램이 구현되어야 하며,[76] 수령자의 수명까지 연장되어야 한다고 제안한다.

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외부 링크

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