앙코라페니브

Encorafenib
앙코라페니브
LGX818 structure.svg
임상자료
상명브크라토비
기타 이름LGX818
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a618040
라이센스 데이터
경로:
행정		구강
마약류항소성제
ATC 코드
법적현황
법적현황
식별자
  • 메틸 [(2S)-1-{[4-(3-{5-{5-클로로-2-플루오로-3-[(메틸술폰닐)아미노]페닐}-1-이소프로필-1H-피라졸-4-yl)-2-피리미디닐}-2-프로파닐]카르바메이트
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C22H27CLFN7O4S
어금질량540.01 g·2010−1
3D 모델(JSmol)
  • C[C@@H](CNC1nccc(n1)c2cn(cc(c3F)NS(=O)Cl)C(C)NC(=O)OC
  • InChI=1S/C22H27ClFN7O4S/c1-12(2)31-11-16(17-6-7-25-21(28-17)26-10-13(3)27-22(32)35-4)20(29-31)15-8-14(23)9-18(19(15)24)30-36(5,33)34/h6-9,11-13,30H,10H2,1-5H3,(H,27,32)(H,25,26,28)/t13-/m0/s1
  • 키:CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCKSA-N

엔코라페니브(무역명 브크라토비)는 특정 멜라노마(melanomas)를 치료하는 약이다.MAPK 신호 경로의 주요 효소를 표적으로 하는 작은 분자 BRAF 억제제다.이 경로는 흑색종과 대장암을 포함한 많은 다른 암에서 발생한다.[2]이 물질은 노바티스와 어레이 바이오파마가 개발하고 있었다.2018년 6월에는 FDA로부터 비절개성 또는 전이성 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이 양성 흑색종 환자에 대한 치료를 위해 비니메티닙과 결합하여 승인받았다.[3][4]

약물결합을 받은 환자에게서 가장 많이 나타나는 부작용은 피로, 메스꺼움, 설사, 구토, 복통, 관절염이었다.[3]

약리학

엔코라페니브는 ATP 경쟁적 RAF 키나아제 억제제 역할을 하여 ERK 인산화를 감소시키고 CyclinD1의 다운-조절 작용을 한다.[5]이것은 G1단계에서 세포주기를 체포하여 사멸 없이 노화를 유도한다.[5]따라서 전체 멜라노마의 50%를 차지하는 BRAF 돌연변이를 가진 멜라노마에만 효과가 있다.[6]앙코라페니브의 혈장 제거 반감기는 약 6시간이며, 주로 시토크롬 P450 효소를 통한 신진대사를 통해 발생한다.[1]

임상시험

단독으로 또는 MEK 억제제 MEK162와 조합하여 LGX818의 여러 임상시험이 실행되고 있다.[7]성공적인 Ib/II 임상시험의 결과로, 현재 3단계 임상시험이 개시되고 있다.[8]

역사

미국에서 엔코라페니브의 승인은 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이 양성 또는 전이성 흑색종이 있는 577명의 환자를 대상으로 무작위화, 능동 제어, 개방형 다중점 실험(COLumbus; NCT01909453)에 근거했다.[3]환자들을 무작위로 (1:1:1:1) 1일 2회, 엔코라페니브 450mg, 1일 1회, 엔코라페니브 300mg, 또는 1일 2회 베무라페니브 960mg을 투여했다.[3]질병의 진행이나 용납할 수 없는 독성이 생길 때까지 치료는 계속되었다.[3]

주요 유효성 측정은 RECIST 1.1 대응 기준을 이용한 진행 없는 생존(PFS)으로, 독립적 중앙 검토를 맹목적으로 실시하여 평가하였다.[3]중앙 PFS는 비니메티닙 + 엔코라페니브를 받는 환자의 경우 14.9개월, 베무라페니브 단일요법 암의 경우 7.3개월(위험비 0.54%, CI 95%: 0.41, 0.71, p<0.0001)이었다.[3]이 재판은 유럽, 북미 및 전 세계 여러 나라의 162개 현장에서 진행됐다.[4]

참조

  1. ^ a b Koelblinger P, Thuerigen O, Dummer R (March 2018). "Development of encorafenib for BRAF-mutated advanced melanoma". Current Opinion in Oncology. 30 (2): 125–133. doi:10.1097/CCO.0000000000000426. PMC 5815646. PMID 29356698.
  2. ^ Burotto M, Chiou VL, Lee JM, Kohn EC (November 2014). "The MAPK pathway across different malignancies: a new perspective". Cancer. 120 (22): 3446–56. doi:10.1002/cncr.28864. PMC 4221543. PMID 24948110.
  3. ^ a b c d e f g "FDA approves encorafenib and binimetinib in combination for unresectable or metastatic melanoma with BRAF mutations". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 27 June 2018. Archived from the original on 18 December 2019. Retrieved 28 June 2018. Public Domain 이 글은 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트를 통합한다..
  4. ^ a b "Drug Trial Snapshot: Braftovi". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 16 July 2018. Archived from the original on 19 December 2019. Retrieved 18 December 2019. Public Domain 이 글은 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트를 통합한다..
  5. ^ a b Li Z, Jiang K, Zhu X, Lin G, Song F, Zhao Y, Piao Y, Liu J, Cheng W, Bi X, Gong P, Song Z, Meng S (January 2016). "Encorafenib (LGX818), a potent BRAF inhibitor, induces senescence accompanied by autophagy in BRAFV600E melanoma cells". Cancer Letters. 370 (2): 332–44. doi:10.1016/j.canlet.2015.11.015. PMID 26586345.
  6. ^ Hodis E, Watson IR, Kryukov GV, Arold ST, Imielinski M, Theurillat JP, et al. (July 2012). "A landscape of driver mutations in melanoma". Cell. 150 (2): 251–63. doi:10.1016/j.cell.2012.06.024. PMC 3600117. PMID 22817889.
  7. ^ "18 Studies found for: LGX818". Clinicaltrials.gove.
  8. ^ 임상시험 번호 NCT01909453 ClinicalTrials.gov에서 "LGX818 플러스 MEK162와 LGX818 모나테라피 대 BRAF 돌연변이 멜라노마(COLumbus)의 베무라페니브 비교 연구"

외부 링크

  • "Encorafenib". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.