리시바탄

Lixivaptan
리시바탄
Lixivaptan structure.svg
임상 데이터
ATC 코드
  • 없음.
식별자
  • N-[3-클로로-4-(6,11-디히드로피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-카르보닐)페닐]-5-플루오로-2-메틸벤조아미드
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.126.016 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C27H21클론FN3O2
몰 질량473.93 g/g−1/sqm
3D 모델(JSmol)
  • C1c2ccn2Cc3cc3N1C(=O)c4cc(cc4Cl)NC(=O)c5cc(F)cc5C
  • InChI=1S/C27H21ClFN3O2/c1-17-8-9-19(29)13-23(17)26(33)30-20-10-11-22(28)14-20)27(34)32-16-216-4-12-31)-217-185-2
  • 키: PPHTXRNHTVLQED-UHFFFAOYSA-N ☒N
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

Lixivaptan(VPA-985)은 Centessa Pharmacuticals plc.의 자회사인 Palladio Biosciences, Inc.(Palladio)에 의해 조사 약물로 개발되고 있는 경구 활성, 비펩타이드, 선택적 바소프레신 2 수용체 길항제이다.2021년 12월 현재, lixivaptan은 다낭포성 신장 질환의 가장 일반적인 형태인 상염색체 우성 다낭포성 신장 질환(ADPKD)의 치료를 위한 3상 임상 개발 중이다.미국 식품의약국(FDA)은 ADPKD 치료를 위해 리시밥탄에 고아 약물을 지정했다.

작용 메커니즘

Lixivaptan은 강력한 비펩타이드, 선택적 바소프레신 수용체 길항제이다.그것은 vaptan 클래스의 마약의 일원이다.

저나트륨혈증

V수용체 안타고니스트는2 신장관상피세포에서 아르기닌 바소프레신이 바소프레신 수용체22(VR)에 결합하는 것을 억제하여 수액 즉 전해질 프리워터 [1]배설의 순효과를 가진다.vaptans의 이러한 특성은 그들이 euvolemic과 고혈당성 저나트륨혈증을 [2]치료하기 위한 치료법으로 사용되는 것을 설명한다.

ADPKD

V2 수용체 길항제들은 ADPKD의 치료제로서 효용을 가질 수 있다.ADPKD와 관련된 유전자 돌연변이는 세포 내 순환 아데노신 일인산(cAMP) 수치 증가를 유발하며,[3] 이는 신장의 세포 증식과 낭종 형성 및 확장을 증가시킨다.낭종의 성장은 정상적인 신장 조직을 대체하고 파괴하여 네프론의 수와 기능을 감소시킨다.세포내 cAMP는 VR(바소프레신 수용체 2)에2 작용하는 바소프레신의 2차 메신저이기 때문에2 V수용체 길항제들은 세포내 cAMP의 정상 수준을 회복할 수 있어 낭종 성장을 지연시킬 수 있다.특정2 V 수용체 길항제 치료를 통해 [4][5]PKD의 동물 모델에서 신장 크기와 낭종 부피가 감소하였다.특히, 리시밥탄은 ADPKD의 랫드 및 마우스 모델에서 낭포성 질환 진행에 유익한 효과를 보였다.[6][7]

조사.

ADPKD의2 V 수용체 길항제

ADPKD를 치료하기 위한 V 수용체 길항제들의 유효성2 증명은 리시밥탄과 [8]동일한 약물 등급의 바소프레신 길항제인 톨밥탄을 사용한 임상 시험에서 입증되었다.임상연구에서 ADPKD 환자의 질병 진행률이 현저하게 감소하여 미국,[9] EU, 일본, 캐나다, 호주, 한국 등 많은 국가에서 ADPKD 치료제로 Tolvaptan에 대한 규제 승인이 이루어졌습니다.그러나 ADPKD [10]환자의 경우 톨바탄 치료는 생명을 위협하는 간 독성과 관련이 있다.간독성의 위험 때문에 미국에서는 제한된 유통 프로그램(Risk Evaluation and Mitiation Strategies(REMS 프로그램))에 따라 ADPKD에만 Tolvaptan을 사용할 수 있다.FDA가 승인한 ADPKD용 톨바탄 처방 정보에는 심각한 간 [11]독성의 위험에 대한 경고 상자가 포함되어 있습니다.

임상 연구

저나트륨혈증

Lixivaptan은 이전에 Cardiokine, Inc.[1]가 후원하는 저나트륨혈증 치료를 위한 이전 임상 개발 프로그램의 일환으로 36개 임상 연구에 걸쳐 1600개 이상의 피험자를 대상으로 투여되었습니다.이러한 연구를 통해 리시밥탄은 소변 삼투압성, 혈장 코펩틴, 추정 사구체 여과율(eGFR)[12]과 같은 약리학적 마커 변화에 의해 측정되는 바소프레신 V2 수용체의 장기 억제를 보였다.저나트륨혈증 징후를 위한 리시밥탄 개발은 더 이상 진행 중이 아니다.

ADPKD

Paladio는 31명의 ADPKD 환자를 대상으로 lixivaptan과 함께 ELiSA Phase II 연구를 수행했다.본 연구에서, 완전한 바소프레신2 V 수용체 억제와 일치하는 소변 삼투압 반응을 보인 연구 대상자의 비율은 질적, 양적으로 톨바탄으로 [13]수행된 임상 연구에서 나타난 발표 효과와 유사했다.

ADPKD 치료에 안전하고 효과적인지를 조사하기 위한 팔라디오의 3단계 연구는 [14]2021년 10월에 시작되었다.lixivaptan을 사용하는 단계 III 프로그램은 진행 중인 두 가지 임상 시험, 즉 ACTION 및 ALERT 연구로 구성됩니다.

ACTION 연구

ACTION[14] 연구는 ADPKD 환자에서 lixivaptan의 3상 등록을 가능하게 하는 중요한 임상 시험입니다.전 세계 20개국 이상에서 1350명의 환자가 등록될 것으로 예상된다.ACTION 연구가 성공하면 ADPKD 치료를 위한 lixivaptan의 잠재적 안전성과 유효성을 뒷받침하는 주요 임상 증거를 제공할 것입니다.

ACTION 평가판은 크게 두 [14]부분으로 구성됩니다.연구의 1부에서, 검사, 런인 및 적정 기간을 완료한 후, 연구 대상자는 두 팔로 이루어진 이중 블라인드, 위약 통제, 무작위화 기간으로 들어가 12개월 동안 리시밥탄 또는 위약을 받게 된다.이 시험에서는 두 그룹 간의 추정 사구체 여과율(eGFR) 측정의 변화를 비교하여 신장 기능의 저하를 늦추는 리시밥탄의 효과를 조사합니다.그 후 제2부에서는 제1부를 완료한 모든 연구 참가자가 추가로 12개월 동안 단일 암 오픈 라벨 단계에서 리시밥탄을 받게 됩니다.제2부는 신장 기능에 대한 리시밥탄의 영향이 시간이 지남에 따라 계속 축적되는지 여부를 조사할 것이다.적정 기간을 포함하여, ACTION 연구의 참가자들은 최소 1년 동안 lixivaptan을 포함하여 2년 이상 연구 약물을 복용하게 됩니다.Part 1은 2025년 2월까지, Part 2는 2026년 [14]4월까지 진행될 예정이다.

ALERT 연구

Lipxivaptan을 사용한 두 번째 Phase III 연구는 ALERT [15]연구입니다.이 연구의 목표는 이전에 톨밥탄 치료를 받았으나 간 독성으로 인해 톨밥탄 치료를 영구적으로 중단해야 했던 ADPKD 환자들에게 리시밥탄을 안전하게 사용할 수 있는지 조사하는 것이다.본 연구에서는 최적의 용량에 대한 적정 후 ADPKD를 가진 최대 50명의 환자를 등록하고 52주 동안 lixivaptan으로 치료합니다.그들은 리시밥탄을 복용하는 동안 간 독성의 징후를 자주 관찰할 것이다.52주의 유지보수 기간이 완료되면 환자들은 오픈 라벨 연장 연구로 리시밥탄을 계속 받을 수 있습니다.

DILIsym 시뮬레이션

Tolvaptan은 DILIsym®에서 연구되었다. DILIsym®은 최신 멀티스케일 계산 모델로서 약물이 특이한 간 [16]독성을 유발할 수 있는지 여부를 예측하기 위해 비약물 및 임상 약물 데이터를 사용했다.DILIsym® 임상 [17]연구에서 톨바탄에서 관찰된 간 독성을 정확하게 복제했습니다.반대로, Lixivaptan을 사용한 DILIsym® 연구의 결과는 Lixivaptan이 이 모델링 [18]시스템 내에서 특이성 간 독성을 유발할 가능성이 낮다는 것을 시사합니다.이 결과가 Lixivaptan의 간 손상 위험을 확실하게 예측하는지 여부는 더 많은 임상 안전성 데이터가 필요하며, 이는 현재 진행 중인 두 가지 임상 연구의 일부로 수집될 것이다.

레퍼런스

  1. ^ a b Bowman BT, Rosner MH (2013). "Lixivaptan - an evidence-based review of its clinical potential in the treatment of hyponatremia". Core Evidence. 8: 47–56. doi:10.2147/CE.S36744. PMC 3712664. PMID 23874242.
  2. ^ Verbalis JG, Grossman A, Höybye C, Runkle I (July 2014). "Review and analysis of differing regulatory indications and expert panel guidelines for the treatment of hyponatremia". Current Medical Research and Opinion. 30 (7): 1201–1207. doi:10.1185/03007995.2014.920314. PMID 24809970.
  3. ^ Chebib FT, Sussman CR, Wang X, Harris PC, Torres VE (August 2015). "Vasopressin and disruption of calcium signalling in polycystic kidney disease". Nature Reviews. Nephrology. 11 (8): 451–464. doi:10.1038/nrneph.2015.39. PMC 4539141. PMID 25870007.
  4. ^ Gattone VH, Wang X, Harris PC, Torres VE (October 2003). "Inhibition of renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2 receptor antagonist". Nature Medicine. 9 (10): 1323–1326. doi:10.1038/nm935. PMID 14502283.
  5. ^ Wang X, Gattone V, Harris PC, Torres VE (April 2005). "Effectiveness of vasopressin V2 receptor antagonists OPC-31260 and OPC-41061 on polycystic kidney disease development in the PCK rat". Journal of the American Society of Nephrology. 16 (4): 846–851. doi:10.1681/ASN.2004121090. PMID 15728778.
  6. ^ Wang X, Constans MM, Chebib FT, Torres VE, Pellegrini L (2019). "Effect of a Vasopressin V2 Receptor Antagonist on Polycystic Kidney Disease Development in a Rat Model". American Journal of Nephrology. 49 (6): 487–493. doi:10.1159/000500667. PMC 6647848. PMID 31117065.
  7. ^ Di Mise A, Wang X, Ye H, Pellegrini L, Torres VE, Valenti G (October 2021). "Pre-clinical evaluation of dual targeting of the GPCRs CaSR and V2R as therapeutic strategy for autosomal dominant polycystic kidney disease". FASEB Journal. 35 (10): e21874. doi:10.1096/fj.202100774R. PMID 34486176.
  8. ^ Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Perrone RD, Koch G, et al. (November 2017). "Tolvaptan in Later-Stage Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease". The New England Journal of Medicine. 377 (20): 1930–1942. doi:10.1056/NEJMoa1710030. PMID 29105594.
  9. ^ "Otsuka's JYNARQUE™ (tolvaptan) Approved by U.S. FDA as the First Treatment to Slow Kidney Function Decline in Adults at Risk of Rapidly Progressing Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)". Otsuka press release. Retrieved 12 November 2021.
  10. ^ Watkins PB, Lewis JH, Kaplowitz N, Alpers DH, Blais JD, Smotzer DM, et al. (November 2015). "Clinical Pattern of Tolvaptan-Associated Liver Injury in Subjects with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: Analysis of Clinical Trials Database". Drug Safety. 38 (11): 1103–1113. doi:10.1007/s40264-015-0327-3. PMC 4608984. PMID 26188764.
  11. ^ "진나르크-톨밥탄 키트-진나르크-톨밥탄 태블릿"DailyMed. 2020년 3월 31일2021년 11월 12일 취득
  12. ^ Ku E, Nobakht N, Campese VM (May 2009). "Lixivaptan: a novel vasopressin receptor antagonist". Expert Opinion on Investigational Drugs. 18 (5): 657–662. doi:10.1517/13543780902889760. PMID 19379124.
  13. ^ Shusterman NH, Hogan LC, Pellegrini L (2019). Results of ELiSA, a Phase 2 Clinical Study with Lixivaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. ASN Kidney Week 2019 Abstract supplement. Journal of the American Society of Nephrology. Vol. 30. p. 339. Poster PO844.
  14. ^ a b c d 임상시험번호 NCT04064346 - "상염색체 우성 다낭포성 신장질환(ACTION) 치료 시 Lixivaptan의 효율성과 안전성" (ClinicalTrials.gov )
  15. ^ 임상시험번호 NCT04152837 - "상염색체우성다낭포성신장질환(ALERT)에 대해 Tolvaptan으로 이전에 치료받은 대상자의 Lixivaptan 안전성" (ClinicalTrials.gov )
  16. ^ Woodhead JL, Brock WJ, Roth SE, Shoaf SE, Brouwer KL, Church R, et al. (January 2017). "Application of a Mechanistic Model to Evaluate Putative Mechanisms of Tolvaptan Drug-Induced Liver Injury and Identify Patient Susceptibility Factors". Toxicological Sciences. 155 (1): 61–74. doi:10.1093/toxsci/kfw193. PMC 5216653. PMID 27655350.
  17. ^ Watkins PB (March 2019). "The DILI-sim Initiative: Insights into Hepatotoxicity Mechanisms and Biomarker Interpretation". Clinical and Translational Science. 12 (2): 122–129. doi:10.1111/cts.12629. PMC 6440570. PMID 30762301.
  18. ^ Woodhead JL, Pellegrini L, Shoda LK, Howell BA (January 2020). "Comparison of the Hepatotoxic Potential of Two Treatments for Autosomal-Dominant Polycystic Kidney DiseaseUsing Quantitative Systems Toxicology Modeling". Pharmaceutical Research. 37 (2): 24. doi:10.1007/s11095-019-2726-0. PMC 6944674. PMID 31909447.