시트르산 회로

Citric acid cycle
시트르산 회로 개요

시트르산 회로(Crebs cycle, Szent-Györgii-Krebs cycle, 또는 TCA cycle(트리카르복실산 회로)[1][2]는 탄수화물, 지방 및 단백질에서 유래된 아세틸-CoA의 산화를 통해 저장된 에너지를 방출하는 일련의 화학 반응입니다.크렙스 사이클은 혐기성 호흡 또는 호기성 호흡에 의해 에너지를 생성하기 위해 호흡하는 유기체에 의해 사용됩니다.게다가, 이 사이클은 수많은 다른 반응에 사용되는 환원제 NADH 뿐만 아니라 특정 아미노산의 전구체를 제공합니다.많은 생화학적 경로에 대한 그것의 중심적인 중요성은 그것이 신진대사의 초기 구성요소 중 하나였음을 암시합니다.[3][4]시트르산 회로의 적어도 3개의 대체 세그먼트가 인정되었으며, '사이클'로 브랜드화되어 있지만 대사 물질이 특정 경로를 따를 필요는 없습니다.[5]

이 대사 경로의 이름은 시트르산(이온화된 형태가 생물학적 pH에서[6] 우세하기 때문에 종종 시트르산이라고 불리는 트리카르복실산)에서 유래되었으며, 이는 소비된 후 이 일련의 반응에 의해 재생되어 사이클을 완성합니다.사이클은 아세틸-CoA 형태의 아세틸-CoA와 물을 소비하고 NAD를+ NADH로 환원시켜 이산화탄소를 방출합니다.시트르산 회로에 의해 생성된 NADH는 산화적 인산화(전자 수송) 경로로 공급됩니다.밀접하게 연결된 이 두 경로의 최종 결과는 ATP의 형태로 사용 가능한 화학 에너지를 생산하기 위한 영양소의 산화입니다.

진핵세포에서 시트르산 회로는 미토콘드리아 기질에서 일어납니다.미토콘드리아가 부족한 박테리아와 같은 원핵 세포에서 시트르산 회로 반응 서열은 ATP 생성을 위한 양성자 구배가 미토콘드리아의 내막이 아닌 세포 표면(플라즈마 막)을 가로질러 있는 세포질에서 수행됩니다.

각 피루브산 분자(해당과정으로부터)의 경우, 시트르산 회로로부터 에너지를 함유하는 화합물의 전체 수율은 3개의 NADH, 1개의 FADH2 및 1개의 GTP입니다.[7]

디스커버리

시트르산 회로의 몇 가지 구성 요소와 반응은 1937년에 특히 회로의 구성 요소인 푸마르산과 관련된 발견으로 노벨 생리학·의학상을 받은 알베르트 sz기의 연구에 의해 1930년대에 확립되었습니다.그는 비둘기 가슴 근육을 연구함으로써 이 발견을 했습니다.이 조직은 라타피 공장에서 분해되어 수용액에서 방출된 후에도 산화 능력을 잘 유지하기 때문에 비둘기의 유방 근육은 산화 반응 연구에 매우 적합했습니다.[9]시트르산 회로 자체는 1937년 셰필드 대학교에서 한스 아돌프 크렙스와 윌리엄 아서 존슨에 의해 최종적으로 확인되었으며,[10] 이는 1953년 노벨 생리학·의학상을 받았으며, 때때로 이 회로를 "크렙스 회로"라고 명명하기도 합니다.[11]

개요

아세틸-CoA의 구조도:왼쪽에 있는 파란색 부분은 아세틸기이고 검은색 부분은 조효소 A입니다.

시트르산 회로는 탄수화물, 지방, 단백질 대사를 연결하는 대사 경로입니다.사이클의 반응은 아세틸-CoA의 형태인 아세틸-CoA를 이산화탄소와 물의 두 분자로 완전히 산화시키는 8개의 효소에 의해 수행됩니다.당, 지방 및 단백질의 이화작용을 통해 시트르산 회로로 들어가는 2탄소 유기 생성물 아세틸-CoA가 생성됩니다.사이클의 반응은 또한 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD)+의 3개 당량을 환원된 NAD+(NADH)의 3개 당량으로, 플라빈 아데닌 다이뉴클레오티드(FAD)의 1개 당량을2 FADH의 1개 당량으로 전환합니다.구아노신 2인산(GDP)과 무기인산(Pi) 각각 하나의 당량을 구아노신 3인산(GTP)과 동등한 1당량의 구아노신 3인산(GTP).시트르산 회로에 의해 생성된 NADH와 FADH는2 다시 산화적 인산화 경로에 의해 에너지가 풍부한 ATP를 생성하는 데 사용됩니다.

아세틸-CoA의 주요 공급원 중 하나는 해당과정에 의해 당이 분해되어 피루브산이 생성되고, 피루브산 탈수소효소 복합체에 의해 탈카복실화되어 다음 반응 방식에 따라 아세틸-CoA가 생성됩니다.

CHC(=O)C(=O)오피루브산 + HSCoA + NAD → CHC(=O)SCoA아세틸-CoA + NADH + CO

이 반응의 생성물인 아세틸-CoA는 시트르산 회로의 시작점입니다.아세틸-CoA는 지방산의 산화로부터 얻어질 수도 있습니다.다음은 사이클의 개략적인 개요입니다.

  • 시트르산 회로는 아세틸-CoA로부터 4탄소 수용체 화합물(옥살로아세테이트)로 2탄소 아세틸기가 전달되어 6탄소 화합물(시트레이트)을 형성하는 것으로 시작됩니다.
  • 시트르산은 화학적 변형을 겪으며, CO로서2 두 개의 카르복실기를 잃게 됩니다.CO로2 인해 손실된 탄소는 아세틸-CoA가 아닌 옥살아세트산이었던 것에서 비롯됩니다.아세틸-CoA에 의해 기증된 탄소는 시트르산 회로의 첫 번째 턴 이후 옥살아세트산 탄소 골격의 일부가 됩니다.CO로서 아세틸-CoA가 기부된 탄소의2 손실은 시트르산 회로의 몇 번의 순환을 요구합니다.그러나, 구연산 회로의 역할 때문에, 많은 구연산 회로 중간체들이 또한 다른 분자들의 생합성을 위한 전구체로서 사용되기 때문에, 그들은 손실되지 않을 수 있습니다.[12]
  • 사이클의 산화적 단계에 의해서 이용 가능해진 대부분의 전자들은 NAD로+ 이동되어 NADH를 형성합니다. 시트르산 사이클에 들어가는 각각의 아세틸기에 대해서, NADH의 분자들은 3개가 생성됩니다.시트르산 회로는 미토콘드리아에서 일련의 산화 환원 반응을 포함합니다.[clarification needed][13]
  • 또한 석신산 산화 단계의 전자는 먼저 석신산 탈수소효소의 FAD 보조인자로 전달되어 FADH로2 환원되고, 결국 미토콘드리아 막의 유비퀴논(Q)으로 환원되어 복합체 III 수준의 전자전달 사슬의 기질인 유비퀴놀(QH2)로 환원됩니다.
  • 시트르산 회로에서 생성되는 모든 NADH 및 FADH에2 대해 각각 2.5 및 1.5 ATP 분자는 산화적 인산화에서 생성됩니다.
  • 각 사이클이 끝날 때마다 4탄소 옥살아세트산이 재생되어 사이클이 계속됩니다.

스텝스

시트르산 회로에는 아래에 설명된 바와 같이 10가지 기본 단계가 있습니다.사이클은 아세틸-CoA 형태의 새로운 탄소와 함께 지속적으로 공급되며, 표의 0단계로 들어갑니다.[14]

반응형 기판 효소 상품들 댓글
0 / 10 알돌 축합 옥살아세트산+아세틸CoA+HO2 시트르산염 합성효소 시트르산염 + CoA-SH 비가역적이고, 4C 옥살아세트산을 6C 분자로 확장합니다.
1 탈수 구연산염 코니타제 시스-아코네이트 + HO2 가역적 이성질화
2 수화 시스-아코네이트 + HO2 이소시트레이트
3 산화 이소시트레이트 + NAD+ 이소시트레이트 탈수소효소 옥살로수치네이트 + NADH + H NADH 생성 (2.5 ATP 상당)
4 탈카복실화 옥살로수치네이트 α-케토글루타르산+CO2 속도 제한, 비가역 단계, 5C 분자를 생성합니다.
5 산화성
탈카복실화 		α-케토글루타르산 + NAD+ + CoA-SH α-케토글루타르산
 탈수소효소, 티아민 피로인산, 리포산, Mg++, 트랜스수치니타제		 석시닐-CoA + NADH + H + CO2 비가역 단계, NADH (2.5 ATP 상당) 생성, 4C 사슬 재생 (CoA 제외)
6 기질 수준의
인산화 		석시닐-CoA + GDPi + P 석시닐-CoA 합성효소 석신산 + CoA-SH + GTP 또는 GDP→GTP 대신 ADP→atp, 1ATP 또는 등가물을 생성합니다.
GDP + P의i 응축 반응과 석시닐-CoA의 가수분해는 균형 방정식에 필요한 HO를2 포함합니다.
7 산화 석신산 + 유비퀴논 (Q) 석신산 탈수소효소 푸마레이트+유비퀴놀(QH2) FAD를 효소의 보철기(반응의 첫 번째 단계에서 FAD→ fadH)로 사용합니다.
이 두 전자는 나중에 ETC의 복합체 II 동안 QH로2 전달되어 1.5 ATP에 해당하는 양을 생성합니다.
8 수화 푸마레이트 + HO2 푸마라세 엘말레이트 C-C 이중결합 수화
9 산화 L-말레이트 + NAD+ 말산탈수소효소 옥살아세트산 + NADH+ + H 가역적(사실 평형은 말산을 선호함), NADH(2.5 ATP 상당)를 생성합니다.
10 / 0 알돌 축합 옥살아세트산+아세틸CoA+HO2 시트르산염 합성효소 시트르산염 + CoA-SH 이는 0단계와 동일하며 사이클을 다시 시작합니다.반응은 비가역적이고 4C 옥살아세트산을 6C 분자로 확장시킵니다.

두 개의 탄소 원자가 CO로2 산화되고, 이러한 반응에서 나온 에너지는 GTP(또는 ATP)를 통해 다른 대사 과정으로 전달되며, NADH와 QH의2 전자로 전달됩니다.시트르산 회로에서 생성된 NADH는 나중에 산화되어 산화 인산화라고 불리는 과정에서 ATP 합성을 촉진할 수 있습니다.[6]FADH는2 산화적 인산화에서 시트르산 회로와 미토콘드리아 전자 수송 사슬에서 모두 기능하는 효소인 석신산 탈수소효소에 공유적으로 결합되어 있습니다.따라서 FADH는2 전자 수송 사슬에서 중간체 역할을 하는 석신산:유비퀴논 산화환원효소 복합체에 의해 촉매되는 반응의 최종 전자 수용체인 조효소 Q로의 전자 전달을 촉진합니다.[15]

인간을 포함한 동물의 미토콘드리아는 GDP로부터 GTP를 생산하는 두 개의 석시닐-CoA 합성효소를 가지고 있고, 식물은 ATP (ADP-형성 석시닐-CoA 합성효소)를 생산하는 유형을 가지고 있습니다.[16][14]사이클의 몇몇 효소들은 미토콘드리아 기질 내의 다효소 단백질 복합체에서 느슨하게 연관되어 있을 수 있습니다.[17]

뉴클레오사이드-인산 키나아제는 GDP-형성 석시닐-CoA 합성효소에 의해 생성된 GTP를 ATP로 생성할 수 있습니다(촉매 반응은 GTP + ADP → GDP + ATP).

상품들

사이클의 첫 번째 턴의 생성물은 1개의 GTP(또는 ATP), 3개의 NADH, 1개의 FADH2 및 2개의 CO입니다2.

각각의 글루코스 분자로부터 두 개의 아세틸-CoA 분자가 생성되기 때문에, 글루코스 분자 당 두 개의 사이클이 필요합니다.따라서 두 사이클의 끝에서 생성물은 GTP 2개, NADH 6개, FADH2 2개, CO2 4개입니다.[18]

묘사 반응물 상품들
시트르산 회로의 모든 반응의 합은 다음과 같습니다. 아세틸-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + P + 2 HOi2 → CoA-SH + 3 NADH + FADH2 + 3 H+ + GTP + 2 CO2
피루브산 산화 과정에서 일어나는 반응과 시트르산 회로에서 일어나는 반응을 결합하면 다음과 같은 전반적인 피루브산 산화 반응을 얻을 수 있습니다. 피루브산 이온 + 4 NAD+ + FAD + GDP + P + 2 HOi2 → 4 NADH + FADH2 + 4 H+ + GTP + 3 CO2
위의 반응을 해당과정에서 일어나는 반응과 결합하면 다음과 같은 전반적인 포도당 산화 반응(호흡 사슬에서의 반응 제외)을 얻을 수 있습니다. 포도당 + 10 NAD+ + 2 FAD + 2 ADP + 2 GDP + 4 P + 2 HOi2 → 10 NADH + 2 FADH2 + 10 H+ + 2 ATP + 2 GTP + 6 CO2

P가i HPO24− 이온, ADP 및 GDP가 각각 ADP2− 및 GDP2− 이온, ATP 및 GTP가 각각 ATP3− 및 GTP3− 이온을 나타낼 경우 위의 반응은 균형을 이룹니다.

해당과정, 시트르산 회로 및 산화적 인산화에서 하나의 포도당이 완전히 산화된 후 얻어지는 ATP 분자의 총 수는 30에서 38 사이인 것으로 추정됩니다.[19]

효율성.

해당과정, 시트르산 회로 및 산화적 인산화에서 포도당 1분자의 산화를 통한 ATP의 이론적 최대 수율은 38(당량 NADH당 ATP 3 몰 당량 및 FADH당2 ATP 2 몰 당량 가정)입니다.진핵생물에서는 세포질에서 일어나는 해당과정에서 NADH의 2가지 당량과 ATP의 2가지 당량이 생성됩니다.말산-아스파르트산 셔틀이 아닌 글리세롤 인산 셔틀을 사용하여 운반할 경우, NADH의 두 당량을 미토콘드리아로 운반하면 ATP의 두 당량을 효과적으로 소비하여 ATP의 순 생산을 36으로 감소시킵니다.또한, 미토콘드리아 막에 걸친 양성자의 누출 및 ATP 합성효소/양성자 펌프의 미끄러짐으로 인한 산화적 인산화의 비효율성은 일반적으로 NADH 및 FADH로부터의2 ATP 수율을 이론적 최대 수율 미만으로 감소시킵니다.[19]따라서 관찰된 수율은 NADH당 ~2.5 ATP 및 FADH당2 ~1.5 ATP에 가까우며, ATP의 총 순 생산을 약 30으로 감소시킵니다.[20]새로 수정된 양성자 대 ATP 비율로 총 ATP 수율을 평가하면 포도당 분자당 29.85 ATP가 추정됩니다.[21]

변화

시트르산 회로는 일반적으로 매우 보존되어 있지만, 상이한[22] 분류군에서 발견되는 효소에는 상당한 가변성이 있습니다(이 페이지의 도표는 포유류 경로 변이체에 특정되어 있음).

진핵생물과 원핵생물 사이에는 약간의 차이가 있습니다.진핵생물에서 NAD 의존적인+ EC 1.1.1.41은 원핵생물이 NADP 의존적인+ EC 1.1.1.42를 사용하는 반면, D-쓰레오-이소시트레이트의 2-옥소글루타르산으로의 전환을 촉매합니다.[23]유사하게, NAD+ 의존적인 EC 1.1.1.37에 의해 진핵생물에서 (S)-말레이트의 옥살아세트산으로의 전환이 촉매되는 반면, 대부분의 원핵생물은 퀴논 의존적인 효소인 EC 1.1.5.4를 사용합니다.[24]

상당한 가변성을 갖는 단계는 석시닐-CoA를 석시네이트로 전환하는 것입니다.대부분의 유기체는 EC 6.2.1.5, 석신산-CoA 결합효소(ADP-형성)를 사용합니다. (그 이름에도 불구하고 효소는 ATP 형성 방향으로 경로에서 작동합니다.)포유동물에서 석신산-CoA 결합효소(GDP-형성)(EC 6.2.1.4)도 작동합니다.각 아이소폼의 활용 수준은 조직에 따라 다릅니다.[25]아세토박터 아세티와 같은 일부 아세테이트 생성 박테리아에서는 완전히 다른 효소가 이러한 전환을 촉매합니다. EC 2.8.3.18, 석시닐-CoA:아세테이트 CoA-전이효소.이 특화된 효소는 TCA 사이클을 이 유기체들의 아세트산 대사와 연결시킵니다.[26]헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)와 같은 일부 박테리아는 이러한 전환을 위한 또 다른 효소인 숙시닐-CoA:아세토아세테이트 CoA-전이효소(EC 2.8.3.5)를 사용합니다.[27]

이전 단계인 2-옥소글루타르산을 숙시닐-CoA로 전환하는 단계에서도 일부 가변성이 존재합니다.대부분의 생물체는 편재된 NAD 의존성+ 2-옥소글루타르산 탈수소효소를 사용하지만, 일부 세균은 페레독신 의존성 2-옥소글루타르산 합성효소(EC 1.2.7.3)를 사용합니다.[28]의무적으로 자가영양 및 메탄영양세균과 고균을 포함한 다른 생물체는 석시닐-CoA를 완전히 우회시키고, EC 4.1.1.71, 2-옥소글루타르산 탈카르복실화효소 및 EC 1.2.1.79, 석시네이트-세미알데히드 탈수소효소를 사용하여, 2-옥소글루타르산을 석시네이트 세미알데히드를 통해 석시네이트로 전환시킵니다.[29]

암에서, 종양 세포의 증식을 보장하기 위해 발생하는 상당한 대사 이상이 존재하며, 결과적으로 대사 이상이 축적될 수 있으며, 이는 대사 이상 물질에 대한 종양 생성을 촉진하는 역할을 합니다.[30]가장 잘 특징지어지는 2-하이드록시글루타르산은 아이소시트레이트 탈수소효소(IDH)(정상적인 상황에서 아이소시트레이트를 옥살로수치네이트로 산화시키는 것을 촉매하는)에서 이형접합성 기능 이득 돌연변이(특히, 신형접합성 돌연변이)를 통해 생성되며, 이는 자발적으로 알파-케토글루트로 탈카복실레이트를 촉매합니다.위에서 논의된 바와 같이, 레이트; 이 경우 2-하이드록시글루타르산을 산출하기 위해 NADPH를 통해 알파-케토글루타르산을 형성한 후에 추가적인 환원 단계가 발생하며, 따라서 IDH는 종양 유전자로 간주됩니다.생리학적 조건에서, 2-하이드록시글루타르산은 오류로서 여러 대사 경로의 작은 생성물이지만 하이드록시글루타르산 탈수소효소(L2HGDH 및 D2HGDH)[31]를 통해 알파-케토글루타르산으로 쉽게 전환되지만 포유동물 세포에서 알려진 생리학적 역할을 하지는 않습니다.2-하이드록시글루타르산은 대장암 세포주의 동위원소 표지 실험에서 알파-케토글루타르산으로의 전환이 측정하기에 너무 낮다는 것을 보여줌에 따라 말단 대사산물일 가능성이 높습니다.[32]암에서, 2-하이드록시글루타르산은 알파-케토글루타르산 의존성 다이옥시제네이스에서 알파-케토글루타르산을 통한 반응을 촉진하는 다수의 효소에 대한 경쟁 억제제 역할을 합니다.이 돌연변이는 세포의 대사에 몇 가지 중요한 변화를 초래합니다.한 가지 예로, NADPH 촉매화된 추가적인 감소가 있기 때문에, 이것은 NADPH의 세포 저장고의 고갈에 기여할 수 있고 또한 세포가 이용할 수 있는 알파-케토글루타르산의 수준을 감소시킬 수 있습니다.특히 NADPH의 고갈은 NADPH가 매우 구획화되어 세포 내 소기관 사이를 자유롭게 확산시킬 수 없기 때문에 문제가 됩니다.그것은 주로 세포질에서 오탄당 인산 경로를 통해 생성됩니다.NADPH의 고갈은 GSH의 생성에 필요한 보조 인자이기 때문에 세포 내에서 증가된 산화 스트레스를 초래하고, 이러한 산화 스트레스는 DNA 손상을 초래할 수 있습니다.또한 히스톤 라이신 탈메틸화효소(KDM)와 텐일레븐 전위(TET) 효소의 기능을 통해 유전적 및 후성유전학적 수준에 변화가 있습니다; 일반적으로 TET는 5-메틸사이토신을 하이드록실화하여 탈메틸화를 위한 프라이밍을 합니다.그러나 알파-케토글루타르산이 없으면 할 수 없으며 따라서 세포의 DNA에 과메틸화가 일어나 상피-중간엽 전이(EMT)를 촉진하고 세포 분화를 억제하는 역할을 합니다.엡실론-아미노 메틸 그룹에서 탈메틸화를 수행하기 위해 하이드록실화가 필요한 KDM의 주몬지 C 계열에서도 유사한 현상이 관찰됩니다.[33]또한 프롤릴 하이드록실화효소가 반응을 촉매할 수 없게 되면 저산소 유도 인자 알파가 안정화되어 후자의 분해를 촉진하는 데 필요합니다(저산소 조건에서는 하이드록실화를 위한 적절한 기질이 없을 것입니다).이것은 혈관신생, 대사 재프로그래밍, 세포 성장 및 이동을 촉진하는 암세포에서 유사 저산소 표현형을 초래합니다.[citation needed]

규정

대사물질에 의한 알로스테릭 조절.시트르산 사이클의 조절은 주로 제품 억제 및 기질 가용성에 의해 결정됩니다.만약 사이클이 제어되지 않고 실행되도록 허용된다면, NADH와 ATP와 같은 감소된 조효소의 과잉 생산에서 많은 양의 대사 에너지가 낭비될 수 있습니다.사이클의 주요 최종 기질은 ATP로 전환되는 ADP입니다.ADP의 감소된 양은 전구체 NADH의 축적을 야기하고, 이는 다시 다수의 효소를 억제할 수 있습니다.석신산 탈수소효소를 제외한 시트르산 회로의 모든 탈수소효소의 생성물인 NADH는 피루브산 탈수소효소, 이소시트레이트 탈수소효소, α-케토글루타르산 탈수소효소 및 시트르산 합성효소를 억제합니다.아세틸-CoA는 피루브산 탈수소효소를 억제하고, 숙시닐-CoA는 알파-케토글루타르산 탈수소효소와 시트레이트 합성효소를 억제합니다.TCA 효소로 시험관 내에서 시험할 때 ATP는 시트르산 합성효소와 α-케토글루타르산 탈수소효소를 억제하지만, ATP 수치는 휴식과 격렬한 운동 사이에 생체 내에서 10% 이상 변하지 않습니다.농도가 10%[6] 미만으로 변화하는 알로스테릭 이펙터로부터 반응 속도의 큰 변화를 설명할 수 있는 알로스테릭 메커니즘은 알려져 있지 않습니다.

시트르산은 피루브산의 전구체인 과당 1,6-이중인산의 형성을 촉매하는 해당과정에 관여하는 효소인 포스포프럭토키네이스를 억제함에 따라 피드백 억제에 사용됩니다.이것은 구연산염의 축적과 효소에 대한 기질의 감소가 있을 때 지속적으로 높은 유속을 방지합니다.[34]

칼슘에 의한 조절.칼슘은 시트르산 회로에서 조절제로도 사용됩니다.세포 활성화 동안 미토콘드리아 기질의 칼슘 수준은 수십 마이크로몰 수준에 이를 수 있습니다.[35]피루브산 탈수소효소 포스파타아제를 활성화시켜 피루브산 탈수소효소 복합체를 활성화시킵니다.칼슘은 또한 이소시트레이트 탈수소효소와 α-케토글루타르산 탈수소효소를 활성화시킵니다.[36]이것은 사이클의 많은 단계의 반응 속도를 증가시키고, 따라서 경로 전체에 걸쳐 플럭스를 증가시킵니다.[citation needed]

전사 규정.최근의 연구는 시트르산 회로의 중간체와 저산소 유발 인자(HIF)의 조절 사이의 중요한 연관성을 입증했습니다.HIF는 산소 항상성 조절에 역할을 하며, 혈관 신생, 혈관 리모델링, 포도당 활용, 철 수송 및 세포 자멸을 목표로 하는 전사 인자입니다.HIF는 구성적으로 합성되며, 2개의 중요한 프롤린 잔기 중 적어도 하나의 하이드록실화는 폰 히펠 린다우 E3 유비퀴틴 리가제의 복합체와의 상호작용을 매개하며, 이는 빠른 분해를 목표로 합니다.이 반응은 프롤릴 4-하이드록실레이스에 의해 촉매됩니다.푸마르산과 석신산은 프롤릴 하이드록실화효소의 강력한 억제제로 확인되어 HIF의 안정화를 이끌었습니다.[37]

시트르산 회로에 수렴하는 주요 대사 경로

몇몇 이화작용 경로는 시트르산 회로에 모입니다.이러한 반응의 대부분은 시트르산 회로에 중간체를 추가하며, 따라서 그리스어로 "채우다"라는 의미에서 아나플레로틱 반응으로 알려져 있습니다.이것은 사이클이 운반할 수 있는 아세틸 CoA의 양을 증가시켜 미토콘드리아가 호흡을 수행하는 능력을 증가시킵니다.사이클에서 중간체를 제거하는 과정을 "캐터플러로틱" 반응이라고 합니다.[38]

이 절과 다음 절에서 시트르산 회로 중간체는 다른 기질 및 최종 생성물과 구별하기 위해 이탤릭체로 표시됩니다.

해당과정에 의해 생성된 피루브산 분자는 미토콘드리아 내막을 가로질러 매트릭스로 능동적으로 운반됩니다.여기서 이들은 정상 주기처럼 산화되어 조효소 A와 결합하여 CO2, 아세틸-CoA, NADH를 형성할 수 있습니다.[39]

그러나 피루브산이 피루브산 카복실화효소에 의해 카복실화되어 옥살아세트산을 형성하는 것도 가능합니다.이 후자의 반응은 시트르산 회로에서 옥살아세트산의 양을 "충만"시키고, 따라서 활동에 의해 조직의 에너지 요구량이 갑자기 증가할 때 아세틸-CoA를 대사하는 회로의 능력을 증가시키는 아나플레로틱 반응입니다.[40]

시트르산 회로에서 모든 중간체(예: 시트르산, 아이소-시트르산, 알파-케토글루타르산, 석신산, 푸마르산, 말산 및 옥살아세트산)는 사이클의 각 턴 동안 재생됩니다.따라서 이러한 중간체 중 하나를 미토콘드리아에 더 많이 추가하는 것은 사이클 내에 추가적인 양이 유지되어 하나가 다른 중간체로 전환될 때 다른 모든 중간체가 증가한다는 것을 의미합니다.따라서 사이클에 그들 중 어느 하나를 추가하는 것은 아나플레로틱 효과를 가지며, 그 제거는 캐터플레로틱 효과를 갖습니다.이러한 아나플레로틱 및 카타플레로틱 반응은 사이클의 과정 동안 아세틸-CoA와 결합하여 시트르산을 형성할 수 있는 옥살아세트산의 양을 증가시키거나 감소시킬 것입니다.이것은 결국 미토콘드리아에 의한 ATP 생성 속도를 증가시키거나 감소시키고, 따라서 세포에 대한 ATP의 가용성을 증가시킵니다.[40]

반면, 피루브산 산화 또는 지방산의 베타 산화로부터 유도되는 아세틸-CoA는 시트르산 회로에 들어가는 유일한 연료입니다.아세틸-CoA의 한 분자는 주기가 바뀔 때마다 미토콘드리아 기질에 존재하는 옥살아세트산의 모든 분자에 대해 소비되며, 결코 재생되지 않습니다.아세틸-CoA의 아세테이트 부분이 산화되어 CO와2 물이 생성되며, 방출된 에너지는 ATP의 형태로 포획됩니다.[40]베타 산화의 세 단계는 TCA 사이클에서 석신산으로부터 옥살아세트산을 생성하는 단계와 유사합니다.아실-CoA는 트랜스-에노일-CoA로 산화되는 반면 FAD는 FADH로2 환원되는데, 이는 석신산이 푸마르산으로 산화되는 것과 유사합니다.다음으로, 트랜스에노일-CoA는 푸마레이트가 말산으로 수화되는 것처럼 베타-하이드록시아실-CoA에 대한 이중 결합에 걸쳐 수화됩니다.마지막으로 베타-하이드록시아실-CoA는 베타-케토아실-CoA로 산화되고 NAD+는 NADH로 환원되며, 이는 말산이 옥살아세트산으로 산화되는 것과 동일한 과정을 따릅니다.[41]

간에서 세포질 피루브산의 미토콘드리아 내 옥살아세트산으로의 카르복실화는 혈중 글루카곤 및/또는 에피네프린의 높은 수준의 영향 하에 [39][40]젖산 및 탈아민 알라닌을 포도당으로 전환하는 글루코네겐성 경로의 초기 단계입니다.[40]여기서 미토콘드리아에 옥살아세트산을 추가하는 것은 순 아나플레로틱 효과를 갖지 않습니다. 왜냐하면 다른 시트르산 회로 중간체(말레이트)가 미토콘드리아에서 즉시 제거되어 세포질 옥살아세트산으로 전환되고, 이는 해당과정의 거의 역과정에서 궁극적으로 포도당으로 전환되기 때문입니다.[40]

단백질 이화작용에서, 단백질은 단백질 분해효소에 의해 구성 아미노산으로 분해됩니다.그들의 탄소 골격(즉, 탈아민 아미노산)은 시트르산 회로에 중간체(예: 글루탐산 또는 글루타민으로부터 유도된 알파-케토글루타르산)로 들어가 사이클에 아나플러로틱 효과를 갖거나, 류신, 이소류신, 라이신, 페닐알라닌, 트립토판 및 티로신의 경우 아세틸-CoA whi로 전환됩니다.ch는 CO와2 물로 연소되거나 케톤체를 형성하는데 사용될 수 있으며, 케톤체는 그것들이 형성되는 간 이외의 조직에서만 연소되거나 소변 또는 숨을 통해 배설될 수 있습니다.[40]따라서 이러한 후자의 아미노산은 "케토제닉" 아미노산이라고 불리는 반면, 시트르산 회로에 중간체로 들어가는 아미노산은 미토콘드리아 밖으로 운반되어 세포질 옥살아세트산으로 전환되고 궁극적으로 포도당으로 전환되는 말산을 통해 포도당신생성 경로에 진입함으로써 촉매적으로 제거될 수 있습니다.이것들은 소위 "글루코겐성" 아미노산입니다.탈아미노화된 알라닌, 시스테인, 글리신, 세린, 트레오닌은 피루브산으로 전환되며, 결과적으로 옥살아세트산(아나플레로틱 반응)으로 시트르산 회로에 들어가거나, CO2 및 물로 처분될 아세틸-CoA로 전환될 수 있습니다.[40]

지방 이화작용에서 중성지방은 가수분해되어 지방산과 글리세롤로 분해됩니다.간에서 글리세롤은 포도당신생합성을 통해 다이하이드록시아세톤 인산과 글리세르알데하이드 3-인산을 통해 포도당으로 전환될 수 있습니다.골격근에서 글리세롤은 글리세롤을 글리세롤-3-인산으로 전환한 다음 디하이드록시아세톤 인산(DHAP)으로 전환한 다음 글리세롤-3-인산으로 전환하여 해당과정에서 사용됩니다.[42]

많은 조직, 특히 심장과 골격근 조직에서 지방산은 베타 산화라고 알려진 과정을 통해 분해되는데, 이는 시트르산 회로에서 사용될 수 있는 미토콘드리아 아세틸-CoA의 생성을 초래합니다.프로피오닐-CoA는 프로피오닐-CoA를 생성하고, 프로피오닐-CoA는 석시닐-CoA로 전환되어 아나플레로틱 중간생성물로서 시트르산 회로에 공급됩니다.[43]

해당과정에 의해 포도당 1개(6탄소) 분자가 완전히 분해되고, 아세틸-CoA 2개 분자가 형성되며, 시트르산 회로에서 이화작용이 일어나며, 산화적 인산화는 진핵생물에서 약 30개의 ATP 분자와 같습니다.지방산 사슬의 6개 탄소 부분의 베타 산화로부터 유도된 ATP 분자의 수는 40개이고, 그 결과 생성된 3개의 아세틸-CoA의 산화는 40개입니다.[citation needed]

시트르산 회로 중간체는 생합성 과정을 위한 기질 역할을 합니다.

이 부제목에서는 앞의 것과 같이 TCA 중간체를 이탤릭체로 식별합니다.

시트르산 회로 중간체 중 몇몇은 중요한 화합물의 합성에 사용되며, 이는 회로에 상당한 캐터필로틱 효과를 줄 것입니다.[40]아세틸-CoA는 미토콘드리아 밖으로 운반될 수 없습니다.시트르산 회로로부터 시트르산을 제거하고 내부 미토콘드리아 막을 통해 세포질로 운반하여 세포질 아세틸-CoA를 얻습니다.그곳에서 ATP 시트르산분해효소에 의해 아세틸-CoA와 옥살아세트산으로 분해됩니다.옥살아세트산은 말산(malate)[44]으로 미토콘드리아로 환원되고, 다시 옥살아세트산으로 전환되어 미토콘드리아 밖으로 더 많은 아세틸-CoA를 전달합니다.세포질 아세틸-CoA는 지방산 합성과 콜레스테롤 생성에 사용됩니다.콜레스테롤은 다시 스테로이드 호르몬, 담즙염, 비타민 D를 합성하는데 사용될 수 있습니다.[39][40]

많은 비필수 아미노산의 탄소 골격은 시트르산 회로의 중간생성물로부터 만들어집니다.시트르산 회로 중간체로부터 형성된 알파 케토산은 아미노산으로 전환하기 위해 피리독살 인산이 보조 인자인 트랜스아미네이션 반응에서 글루타메이트로부터 아미노기를 획득해야 합니다.이 반응에서 글루타메이트는 시트르산 회로의 중간생성물인 알파-케토글루타르산으로 전환됩니다.아미노산 합성을 위한 탄소 골격을 제공할 수 있는 중간체는 아스파르트산과 아스파라긴을 형성하는 옥살아세트산과 글루타민, 프롤린, 아르기닌을 형성하는 알파-케토글루타르산입니다.[39][40]

이러한 아미노산 중 아스파르트산과 글루타민은 다른 공급원의 탄소 및 질소 원자와 함께 ATP, AMP, GTP, NAD, FAD 및 CoA뿐만 아니라 DNA 및 RNA에서 염기로 사용되는 퓨린을 형성하기 위해 사용됩니다.[40]

피리미딘은 부분적으로 아스파르트산(옥살로아세테이트에서 유래)으로부터 조립됩니다.피리미딘, 티민, 사이토신 및 유라실은 DNA 및 RNA의 퓨린 염기에 대한 상보적인 염기를 형성하며 또한 CTP, UMP, UDP 및 UTP의 구성 요소입니다.[40]

포르피린에 있는 탄소 원자의 대부분은 시트르산 회로의 중간생성물인 숙시닐-CoA에서 나옵니다.이 분자들은 헤모글로빈, 미오글로빈 그리고 다양한 시토크롬과 같은 혈단백의 중요한 구성요소입니다.[40]

포도당신생합성 동안 미토콘드리아 옥살아세트산은 말산으로 환원되고 이는 미토콘드리아 밖으로 운반되어 세포질의 옥살아세트산으로 다시 산화됩니다.세포질 옥살아세트산은 포스포엔올피루브산 카르복시키나아제에 의해 포스포엔올피루브산으로 탈카복실화되는데, 이는 간과 신장에 의해 거의 모든 글루코뉴겐성 전구체(예: 글루코겐성 아미노산 및 젖산)가 포도당으로 전환되는 속도 제한 단계입니다.[39][40]

시트르산 회로는 이화작용과 동화작용에 모두 관여하기 때문에 양서류 경로로 알려져 있습니다.에반 M.W.Duo 아래의 유전자, 단백질 및 대사 물질을 클릭하여 각 기사로 연결합니다.

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TC 사이클_WP78 편집
  1. ^ 대화형 경로 맵은 WikiPathways에서 편집할 수 있습니다."TCACycle_WP78".

포도당은 순환 젖산을 통해 TCA 사이클을 공급합니다.

젖산의 대사적 역할은 조직, DPH 세포병증과 같은 미토콘드리아 세포병증 및 종양학(종양)의 과학 분야의 연료로 잘 알려져 있습니다.고전적인 코리 사이클에서 근육은 젖산을 생산하고 그 다음 포도당신합성을 위해 간에 흡수됩니다.새로운 연구는 젖산이 TCA 사이클을 위한 탄소 공급원으로 사용될 수 있음을 시사합니다.[45]

진화

시트르산 회로의 구성 요소들은 혐기성 박테리아로부터 유래된 것으로 생각되며, TCA 회로 자체는 한 번 이상 진화했을 수 있습니다.[46]이론적으로, TCA 사이클에 대한 몇 가지 대안이 존재하지만, TCA 사이클이 가장 효율적인 것으로 보입니다.여러 TCA 대안이 독립적으로 발전한 경우, 모두 TCA 사이클로 수렴된 것으로 보입니다.[47][48]

참고 항목

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외부 링크

스콜리아는 TCA 사이클(일명 크렙스 또는 시트르산 사이클)에 대한 프로파일(Q27436670)을 가지고 있습니다.