글리옥실산회로

트리카르본산 순환의 변형인 글리옥실산 순환은 식물, 박테리아, 원생동물 및 곰팡이에서 발생하는 동화 경로입니다.글리옥실산 회로는 탄수화물 ^[1]합성을 위해 아세틸-CoA가 석신산염으로 전환되는 것에 중심을 둔다.미생물에서 글리옥실산 회로는 포도당이나 과당과 같은 ^[2]단당이 없을 때 세포가 세포 탄소 요구 사항을 충족시키기 위해 아세테이트와 같은 두 개의 탄소(C2 화합물)를 사용할 수 있게 한다.발생 초기 단계의 선충을 제외하고 일반적으로 동물에서 주기가 없는 것으로 가정한다.그러나 최근 몇 년 동안, 일부 동물 조직에서 글리옥실산 회로에 관여하는 핵심 효소인 말산합성효소(MS)와 이소시트레이트분해효소(ICL)의 검출은 박테리아와 동물에서 효소의 진화 관계에 대한 의문을 제기하고 있으며, 동물이 기능이 다른 주기의 대체 효소를 암호화하는 것을 시사한다.비메타조아 ^[1][3]종에서 MS와 ICL로 알려져 있다.

몇몇 조류와 박테리아뿐만 아니라 식물들도 탄소 화합물 생산을 위한 탄소 공급원으로 아세테이트를 사용할 수 있다.식물과 박테리아는 글리옥실산 회로라고 불리는 TCA 사이클의 변형을 사용하여 두 개의 아세트산 탄소 단위로부터 4개의 탄소 디카르본산을 생산합니다.글리옥실산 회로는 TCA 회로의 두 가지 산화적 탈탄산화 반응을 우회하여 이소시트레이트 리아제 및 말산합성효소를 통해 이소시트르산을 말산 및 숙신산염으로 직접 변환한다.

글리옥실산 회로는 1957년 한스 콘버그 경과 그의 멘토 한스 크렙스에 의해 옥스퍼드 대학에서 발견되었고, 그 결과 수정 트리카복실산 ^[4]회로에 의한 C-유닛의₂ 세포 성분 합성 자연 논문으로 만들어졌습니다.

TCA 사이클과의 유사점

글리옥실산 회로는 트리카르본산 회로와 관련된 8가지 효소 중 구연산합성효소, 아코니타아제, 숙신산탈수소효소, 푸마라아제, 말산탈수소효소 중 5가지를 사용한다.두 주기는 글리옥실산 회로에서 이소시트레이트는 글리옥실산염으로 전환되고, 숙신산은 α-케토글루타르산염 대신 이소시트레이트분해효소(^[1]ICL)에 의해 전환된다는 점에서 다르다.이것은 구연산 회로(TCA 회로)에서 일어나는 탈탄산화 단계를 우회하여 단순 탄소 화합물이 ^[2]포도당을 포함한 고분자의 추후 합성에 사용될 수 있게 한다.글리옥실산은 이어서 아세틸-CoA와 결합되어 말산합성효소에 ^[1]의해 촉매되는 말산을 생성한다.사과산염은 숙신산탈수소효소 및 푸마라아제 작용에 의해 숙신산염과 병렬로 형성된다.

글루코네제네시스에서의 역할

지방산은 베타 산화를 통해 아세테이트 분자로 분해되기 때문에 지질에서 나오는 지방산은 척추동물에 의해 에너지원으로 흔히 사용된다.이 아세트산은 조효소 A의 활성 티올기에 결합되어 구연산 회로(TCA 회로)로 들어가 이산화탄소로 완전히 산화된다.따라서 이 경로는 세포가 지방으로부터 에너지를 얻을 수 있게 한다.탄수화물 생합성을 위해 지방으로부터 아세테이트를 사용하기 위해 초기 반응이 TCA 회로와 동일한 글리옥실산 회로를 사용한다.

식물, 곰팡이, 박테리아와 같은 유기체를 포함하는 세포벽은 셀룰로오스, 글루칸, 키틴과 같은 복잡한 구조 다당류의 생합성을 위해 성장 중에 매우 많은 양의 탄수화물을 필요로 한다.이러한 유기체에서는 이용 가능한 탄수화물이 없는 경우(예를 들어 특정 미생물 환경 또는 식물의 종자 발아 중), 글리옥실산 회로는 지방산β산화에서 생성된 아세테이트를 통해 지질로부터 포도당을 합성할 수 있도록 한다.

글리옥실산 회로는 탄소가 CO의 형태로₂ 손실되는 구연산 회로의 단계를 우회합니다.글리옥실산 회로의 두 초기 단계인 아세트산 → 구연산 → 이소시트르산염은 구연산 회로의 단계와 동일합니다.다음 단계에서는 첫 번째 글리옥실산 회로 효소인 이소질산염 리아제에 의해 촉매되며, 이소질산염은 석신산염과 글리옥실산염으로 분해된다(이소질산염은 사이클 이름을 부여한다).글리옥실산염은 아세틸-CoA(말산합성효소에 의해 촉매되는 단계)와 응축되어 말산을 생성한다.말산염과 옥살로아세테이트는 모두 포도당신생성의 첫 번째 효소인 포스포에놀피루브산카르복시키나제의 산물인 포스포에놀피루브산으로 전환될 수 있다.따라서 글리옥실산 회로의 최종 결과는 지방산으로부터 포도당을 생산하는 것이다.1단계에서 생성된 석신산은 구연산 회로에 들어가 옥살아세트산염이 ^[2]된다.

유기체의 기능

식물

식물에서 글리옥시산 회로는 글리옥시좀이라고 불리는 특별한 페르옥시좀에서 일어난다.이 순환은 씨앗이 발아하는 동안 싹을 형성하기 위한 에너지원으로 지질들을 사용할 수 있게 해줍니다.그 씨앗은 광합성을 통해 바이오매스를 생산할 수 없다. 왜냐하면 이 기능을 수행하는 기관이 없기 때문이다.발아 씨앗의 지질 저장소는 유기체의 성장과 발달을 촉진하는 탄수화물의 형성에 사용됩니다.

글리옥실산 회로는 또한 식물에게 대사 다양성의 또 다른 측면을 제공할 수 있다.이 순환은 식물들이 탄소원 및 에너지원으로 아세테이트를 섭취할 수 있게 해준다.아세테이트는 아세틸 CoA로 변환된다(TCA 회로와 유사).이 아세틸 CoA는 글리옥실산 회로를 통해 진행될 수 있으며, 일부 석신산염은 주기 중에 방출됩니다.4개의 석신산탄소 분자는 다른 대사 과정들의 조합을 통해 다양한 탄수화물로 변할 수 있다; 식물은 탄소의 공급원으로 아세테이트를 사용하여 분자를 합성할 수 있다.아세틸 CoA는 또한 글리옥실산염과 반응하여 NADP+로부터 일부 NADPH를 생산할 수 있으며, NADPH는 나중에 전자 ^[5]전달 사슬에서 ATP의 형태로 에너지 합성을 촉진하는 데 사용됩니다.

병원균

글리옥실산염 순환은 병원성 균류의 일부 종에서 완전히 다른 목적을 제공할 수 있다.글리옥실산 회로의 주요 효소인 ICL과 MS의 수치는 인간 숙주와 접촉하면 크게 증가한다.ICL이 결여된 특정 종의 곰팡이 돌연변이는 또한 야생형에 비해 쥐를 사용한 연구에서 훨씬 덜 치명적이었다.이 두 관찰 사이의 정확한 연관성은 여전히 탐색되고 있지만, 글리옥실산염 순환이 이 ^[6][7]미생물들의 병리 형성에 있어 중요한 요소라는 결론을 내릴 수 있다.

척추동물

척추동물들은 한때 이 두 가지 핵심 효소인 이소시트르산분해효소와 말산합성효소에 대한 증거가 없기 때문에 이 순환을 수행할 수 없는 것으로 생각되었다.그러나 일부 연구는 이 경로가 전부는 아니더라도 일부 척추동물에게 존재할 수 있다는 것을 시사한다.^{[8] [9]} 특히, 일부 연구는 닭의 간 조직에 상당한 양의 글리옥실산염 순환 성분이 존재한다는 증거를 보여준다.이러한 데이터는 이론적으로 가장 복잡한 척추동물에서도 ^[10]그 순환이 일어날 수 있다는 생각을 뒷받침한다.다른 실험들은 또한 선충류 종에서 사이클이 존재한다는 강력한 증거뿐만 아니라 특정 곤충과 해양 무척추동물 종에도 사이클이 존재한다는 증거를 제공했다.그러나 다른 실험들은 이 ^[11]주장을 반박한다.예를 들어, 한 논문은 글리옥실산염 주기가 ^[12]곰을 동면시키는 데 활성화된다고 언급했지만, 이 보고서는 이후 ^[13]논문에서 논란이 되었다.갈색 지방과 ^[14]신장에서 발현되는 CLYBL이라고 불리는 미토콘드리아 기원의 이중 기능성 말산/B-메틸말산 합성효소 때문에 사람에게 말산 합성효소의 활성에 대한 증거가 존재한다.비타민 D는 척추동물에서 ^[10][15]이 경로를 조절할 수 있다.

글리옥실산회로 억제

균류 및 박테리아를 포함한 병원성 종의 대사에서 글리옥실산 회로의 중심적인 역할 때문에 글리옥실산 회로의 효소는 질병 치료의 현재 억제 대상이다.글리옥실산 회로에 대한 보고된 대부분의 억제제는 사이클의 첫 번째 효소(ICL)를 목표로 한다.항진균제로 사용될 수 있는 ^[16]칸디다 알비칸의 억제제가 보고되었다.마이코박테리아 글리옥실산 회로는 또한 ^[17][18]결핵의 잠재적 치료의 표적이 되고 있다.

엔지니어링 개념

다양한 대사 경로를 가지고 있지 않은 포유류에게 공학적이라는 전망은 오늘날 생명공학자들에게 큰 관심의 주제이다.글리옥실산염 순환은 공학자들이 포유류의 세포로 조작하려고 시도한 경로 중 하나이다.이것은 포도당 저장소의 접근에 의해 제한되는 양의 양털 생산을 증가시키기 위해 엔지니어들이 주로 관심을 가지고 있습니다.양에게 경로를 도입함으로써 세포에 축적된 아세테이트의 많은 양이 포도당을 합성하기 위해 사용될 수 있고,^[19] 양털의 생산을 증가시킬 수 있었다.포유류는 사이클이 일어나는 데 필요한 두 가지 효소, 즉 이소시트레이트 리아제와 말산합성효소의 부족으로 인해 경로를 실행할 수 없다.그러나 일부 사람들은 이러한 효소를 생성하는 유전자가 포유동물에서 가성이라고 믿고 있는데, 이는 그 유전자가 반드시 존재하지 않는 것은 아니며, 오히려 단지 "꺼진"^[1] 상태라는 것을 의미한다.

세포로의 경로를 설계하기 위해, 효소를 코드하는 유전자는 분리되고 배열되어야 했고, 이는 박테리아 E.coli를 사용하여 이루어졌으며, 이 박테리아로부터 이소질산염 분해효소 코드화를 담당하는 AceA 유전자와 사과산합성효소 코드화를 담당하는 AceB 유전자가 ^[19]배열되었다.기술자들은 배양 중인 포유류의 세포에 AceA와 AceB 유전자를 성공적으로 통합할 수 있었고, 세포는 유전자를 번역하고 적절한 효소로 변환하는 데 성공하여 세포의 기능이나 건강을 해치지 않고 성공적으로 세포의 DNA에 통합될 수 있다는 것을 증명했다.그러나 유전자 변형 생쥐로의 경로를 조작하는 것은 엔지니어들에게 어려운 것으로 입증되었다.DNA는 실험 동물의 간과 소장을 포함한 일부 조직에서 발현되었지만, 발현 수준은 높지 않고 통계적으로 유의한 것으로 판명되지 않았다.이 경로를 성공적으로 설계하기 위해, 엔지니어들은 발현 수준을 증가시키기 위해 조절될 수 있는 촉진제와 유전자를 융합해야 할 것이고 상피 ^[20]세포와 같은 적절한 세포에서 발현을 가져야 할 것이다.

양과 같은 더 복잡한 동물로 가는 길을 설계하려는 노력은 효과가 없었다.이것은 이 주제에 대해 훨씬 더 많은 연구가 이루어져야 한다는 것을 보여주고, 동물의 높은 주기 표현이 세포의 화학 작용에 의해 용인되지 않을 수 있다는 것을 암시한다.이 순환을 포유류에 통합하는 것은 핵이식 기술의 진보로부터 이익을 얻을 것이며,^[19] 이것은 공학자들이 동물로 전이되기 전에 게놈 내의 기능적 통합을 위한 경로를 조사하고 접근할 수 있게 할 것이다.

그러나 포유동물 세포에서 순환이 없는 것에는 가능한 이점이 있다.그 순환은 질병을 일으키는 미생물에 존재하지만, 인간과 같은 포유류에는 존재하지 않는다.글리옥실산염 순환을 공격하는 항생제 개발의 강력한 타당성이 있는데, 글리옥실산염 순환은 생존 사이클에 의존하는 질병을 유발하는 미생물을 죽이지만, 항생제가 목표로 하는 효소가 ^[2]없는 곳에서는 인간에게 해를 끼치지 않을 것이다.

레퍼런스

외부 링크

• 서로 다른 계통군 유기체로부터의 글리옥실산회로핵심효소 이소시트르산분해효소 비교분석