뉴클레오시드이인산인산화효소

Nucleoside-diphosphate kinase
사람의 NDPK 결정구조(전면 및 측면 각각) : X선 회절, 2.2Ω
뉴클레오시드이인산인산화효소
식별자
EC 번호2.7.4.6
CAS 번호9026-51-1
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 엔트리
ExPASyNiceZyme 뷰
케그KEGG 엔트리
메타사이크대사 경로
프라이머리프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBum

뉴클레오시드디인산키나아제(NDPKs, NDP 키나제, (폴리)뉴클레오티드키나아제 및 뉴클레오시드디포스포키나아제)는 서로 다른 뉴클레오시드디포스포인산염(NDP)과 트리포스포인산염(NTP) 간의 말단 인산 교환을 촉매하여 뉴클레오시드를 생성하는 효소이다.많은 NDP가 수용체 역할을 하는 반면 NTP는 인산기 공여체입니다.ping-synamic 메커니즘을 통한 일반적인 반응은 다음과 같습니다. XDP + YTP ←→ XTP + YDP(X와 Y는 각각 다른 질소 염기를 나타냄).NDPK 활성은 예를 들어 구연산(Krebs) 회로에서 생성된 구아노신3인산(GTP)이 아데노신3인산(ATP)[1]으로 변환될 때 등 서로 다른 뉴클레오시드3인산 농도 간의 균형을 유지한다.다른 활동에는 세포 증식, 분화 및 발달, 신호 전달, G 단백질 결합 수용체, 세포내 형성 및 유전자 발현 등이 포함된다.

구조.

NDPK는 이론적으로 17.17KDa의 [2]무게에 약 152개의 아미노산 길이의 단량체로 이루어진 호모 헥사아메리카 단백질이다.그 복합체는 미토콘드리아와 세포의 수용성 세포질에서 발견된다.

기능.

NDPK는 모든 세포에서 발견되며, 뉴클레오시드 염기의 유형에 대해 그다지 특이성을 보이지 않으며, 뉴클레오티드와 디옥시리보뉴클레오티드를 기질 또는 [3]공여체로 받아들일 수 있다.따라서,[4] NDPK는 ATP를 제외한 RNA와 DNA 전구체의 원천이다.NDPK는 다기질 반응, 즉 탁구 메커니즘을 위해 특정 효소 동력을 이용한다.NTP를 생성하기 위해 말단 인산기(γ-인산)를 ATP에서 NDPβ-인산으로 이행시킴으로써 히스티딘 잔기의 인산화를 일체화하고, NDPK는 이러한 가역반응을 [5]촉매한다.NTP는 히스티딘을 인산화하여 NDP를 인산화한다. NDPK는 구아노신3인산(GTP), 시티딘3인산(CTP) 및 티미딘3인산(TTP)[6]과 같은 뉴클레오시드3인산(NTP)의 합성에 관여한다.

NDPK에서 사용되는 ping-pong 메커니즘

이 간단한 반응 뒤에는 다단계 메커니즘이 있습니다.트랜스인산화 주요 단계는 다음과 같습니다.

  • NDPK는 NTP1에 바인드합니다.
  • NTP1의 포스포릴기는 NDPK의 활성 부위에서 His로 전달된다.
  • 포스포엔자임 중간체 형성
  • 처음에 바인드된 NDP1이 NDPK에서 해방되어 새로운 NDP2가 도입됩니다.
  • 포스포릴 그룹은 NDPK-His에서 NDP2 또는 dNDP2로 전송되어 결합 NTP2를 생성합니다.
  • NDPK는 새로운 NTP2를 출시합니다.

각 단계는 가역 프로세스의 일부이며, 다단계 평형은 다음과 같은 형태이다.

NDPK + NTP ↔ NDPK ~ NTP ↔ NDPK-P ~ NDP ↔ NDPK-P + NDP

이러한 NTP에서 NDPK의 역할은 다릅니다.일반적으로 키나아제는 핵산 합성을 위해 NTP를 가져옵니다.지질 합성에 CTP를, 다당 합성에 UTP를, 단백질 신장 및 신호 [3]전달에 GTP를 사용한다.cAMP 매개 신호 전달 중에, NDPK는 수용체 결합에서 활성화된 G 단백질에서 방출된 GDP를 인산화한다. ATP가 NDPK의 활성을 통해 인산기를 기증하면, GTP는 연속적으로 [7]결합한다.막 관련 NDPK의 활성 증가는 cAMP 합성을 생성한다.NDPK는 K+ 채널, G 단백질, 세포 분비, 세포 에너지 생산 및 UTP 합성을 제어합니다.

규정

AMPK에 의한 억제

NDPK는 보통 가장 풍부한 세포 뉴클레오티드인 ATP를 소비하고 뉴클레오티드를 저장합니다.하지만, ATP의 소비는 분명히 세포 에너지 균형에 영향을 미칠 것이고, 이것은 AMP-활성 단백질 키나제(AMPK)[8]의 조절을 야기한다.AMPK는 에너지 센서 역할을 하며 생성 경로를 돌리거나 돌리지 않음으로써 ATP 경로를 조절합니다.이러한 활성으로 인해, AMPK는 인산화를 통해 NDPK를 직접적으로 억제할 수 있다.좀 더 구체적으로 말하면, NDPK는 고에너지 및 저스트레스 세포 상태에서 뉴클레오티드의 생산을 지원한다.그러나 ATP의 저스트레스 세포 상태가 AMPK의 활성화를 유발하고, AMPK는 세린 잔기를 인산화함으로써 NDPK 활성을 감소시키기 때문에 AMPK가 불활성화되었을 때만 발생할 수 있다.

원핵계

대부분의 원핵생물에서 NDPK 효소는 4중합체이다.그것은 많은 병원균에서 보고되어 왔다.NDPK 기능은 대장균, 부틸리스균, 살모넬라티푸스,[9] 루테우스균, 크산투스균에서 연구되었다.원핵생물 NDPK는 기능성 호모테트레이머를 형성한다.뉴클레오시드2인산인산화효소 활성은 뉴클레오시드3인산(NTP)의 γ-인산의 뉴클레오시드2인산(NDP)으로의 전달을 수반하며, 여기서 N1과 N2는 리보 또는 디옥시리보뉴클레오시드가 될 수 있다.이것은 고에너지 포스포히스티딘 중간체를 통해 이루어진다.피리미딘 뉴클레오티드의 합성에 관여하는 것 외에 원핵생물 NDPK는 여러 대사 사이클에도 관여한다.NDPK는 또한 잘 알려진 조절 신호로서 [10]가역 히스티딘 인산화를 수반하는 단백질 히스티딘 인산화효소로서 작용하는 것으로 밝혀졌다.그러나 대부분의 원핵생물에서 NDPK 발현 수준은 생물, 특히 박테리아의 세포 성장, 발달 및 분화에 관여한다.

NDPK는 ppGpp 사이클에서 GDP에 대한 GTP의 탈인화를 촉발하는 효소이다.

(p)ppGpp 대사

(p)ppGpp 생합성 사이클에서 NDPK는 중요한 역할을 한다.리보솜의 A 부위에 대전된 tRNA가 없을 때, 리보솜은 정지하고 구아노신 펜타인산(p)ppGpp) 분자의 합성을 트리거한다. (p)ppGpp 생합성은 퓨린 대사 경로의 일부이며 영양 [11]풍부성에 반응하여 일련의 세포 활동을 조정한다.(p)ppGpp의 합성은 탄소 부족 또는 세포 환경 내의 탄소 부족에 의해 유발되어 단백질 SpoT를 활성화시킨다.SpoT는 NDPK와 함께 작용하며 둘 다 (p)ppGpp 생합성 사이클에서 필수 효소로 작용한다.NDPK는 탈인산화를 [12]통해 GTP로부터의 GDP 형성을 합성한다.

Nm23유전자기능

대부분의 원핵생물처럼 Nm23 유전자가 세포에서 작용하는 생체분자 메커니즘은 현재 알려져 있지 않지만, 뉴클레오시드2인산인산화효소(NDPK) 발현 수준은 세포의 성장과 [3]분화를 결정한다.보통, Nm23 유전자(NME)는 인간의 전이 억제에 관여한다.원핵생물에서 Nm23 유전자는 정상적인 세포 발달과 분화에 관여한다.Nm23 유전자의 고도로 보존된 상동성 물질은 원핵생물, 구체적으로는 그램 음성 토양 박테리아인 Myxoccus xanthus에서 발견되었다.M. 크산투스 내 Nm23의 상동체는 닫혀 뉴클레오시드2인산인산인산화효소(ndk유전자)로 특징지어졌으며, M. 크산투스 성장에 필수적인 것으로 보인다.M. 크산투스 개발 중에 뉴클레오시드2인산인산화효소 활성도 급격히 [13]감소하는 것으로 나타났다.

진핵생물계

인간에게는 NDPK-A, NDPK-B, NDPK-C 및 NDPK-D의 적어도 4가지 효소 활성 동소형이 있다.4개의 아이소폼은 모두 매우 유사한 구조를 가지고 있으며 어떤 형태로든 결합할 수 있어 NDPK 헥사머가 됩니다.NDPK는 진핵세포에서 [14]막간신호에 참여하는 것이 권장된다.

인간에게는

진핵생물계에서 NDK의 역할은 ATP가 아닌 뉴클레오시드 삼인산염을 합성하는 것이다.인산 ATP 감마 인산은 인산화된 활성 부위 중간체를 사용하여 탁구 메커니즘을 통해 NDP 베타 인산염으로 전달되며, UTP와 같은 생성물을 합성한다. NDK는 뉴클레오사이드-디인산 키나제, 세린/트레오닌 특이 단백질 키나제, 제라닐 및 파르네실피로인산 키나제, 히스티딘 단백질 키나제, exon'3'5'를 가지고 있다.clease 액티비티그 과정은 세포 증식, 분화 및 발달, 그리고 인간 세포의 유전자 발현과 관련이 있다.이것은 또한 신경 패턴 형성 및 세포 운명 결정을 포함하는 신경 발달 과정의 일부입니다.또한 NDPK는 Gβ-서브유닛에 인산기를 전달하고 GDP를 GTP로 변환하기 때문에 신호전달과정 및 G단백질결합수용체엔도시스에 관여한다.G단백질α-서브유닛 근처의 GTP 농도 증가는 G단백질 신호 [15]전달을 위한 G단백질α-서브유닛의 활성화를 유발한다.NDPK는 시그널링 외에도 K+ 채널, 세포 분비 및 세포 에너지 생성 제어에 관여합니다.

식물 내

식물에서 NDP 키나제에 의해 촉매되는 생화학적 반응은 ATP와 GTP로부터 자가인산화 활성이 일어나면서 인간에게 묘사되는 활동과 유사하다.이 외에도 식물에는 네 가지 유형의 NDPK 동질 형태가 있습니다.세포질 타입 I NDPK는 [16]식물의 대사, 성장 및 스트레스 반응에 관여합니다.II형 NDPK는 엽록체에 농축되어 광합성 과정과 산화 스트레스 관리에 관여하는 것으로 추정되지만, 그 기능은 아직 [16]명확하게 알려져 있지 않다.III형 NDPK는 미토콘드리아와 엽록체를 모두 대상으로 하며 주로 에너지 [16]대사에 관여한다.타입 IV NDPK의 현지화와 정확한 기능은 아직 잘 알려져 있지 않기 때문에 추가 [16]조사가 필요합니다.또한 NDPK는 [17]식물에서 HO 매개22 마이트젠 활성 단백질 키나제 시그널링과 관련된다.

NDPK 관련 질병

NDPKs 단백질은 10개의 병렬 유전자가 코드화되어 있으며, NDPKs 단백질 NDPKs의 코드이다.첫 번째 그룹은 NDPK 기능을 가진 단백질을 암호화한다.다른 그룹 유전자는 NDPK 활성이 낮거나 전혀 없는 다른 다양한 단백질을 코드화한다.첫 번째 그룹에서는 NM23이라는 이름의 유전자 중 하나가 첫 번째 전이억제단백질로 확인되었고 그 유전자 Nm23은 전이세포에서 활성화가 덜 되었다.다른 실험에서는 인간 Nm23이 암세포와 함께 배양되어 전이 억제를 보였다.NM23 단백질 수치는 인간 고형 종양의 전이 가능성과 반비례했다.그러나 난소암, 신경아세포종, 혈액 악성종양과 같은 다른 유형의 종양은 환자 샘플에서 NM23 수치가 상향 조정되었습니다.따라서 Nm23 유전자 패밀리의 생물학적 기초를 이해하는 것은 다양한 결과에 대한 확실한 지식을 가지기 위해 필요하다.

심혈관 질환

NDPK 유전자 중 하나인 Nme2는 심혈관 기능과 관련이 있다.Nme2 유전자는 심장세포에서 헤테로트리메트릭 G단백질의 베타 서브유닛과 복합체를 형성하고 심장의 수축성을 조절하는 것으로 알려져 있다.이러한 조절을 가능하게 하는 Nme2의 두 가지 기능이 있다. 하나는 히스티딘 키나제 활성이다. 히스티딘 키나제는 통과하는 것을 조절하기 위한 채널의 인산화이고, 다른 하나는 카볼레 형성의 골격 기능이다.Nme2/카베올린 상호작용의 고갈로 심장 [18]수축률이 감소하였다.게다가, 제브라 피쉬에 대한 더 많은 연구는 NDPK의 고갈이 심장 [19]기능에 해로운 영향을 미친다는 것을 밝혀냈다.

전이 억제제로서의 Nme1 및 Nme2

NM23 유전자가 전이를 억제하거나 활성화하는 것에 대한 많은 논쟁이 있었다.NDPK 연구 과정 내내 이 주제에 대해 상반되는 두 가지 측면은 모호하고 정의되지 않았다.그러나 최근 실험에서 NM23이 전이의 억제제라는 증거가 나오기 시작했다.Nme2는 조직 칩 기술과 면역 조직 화학을 사용하여 항종양 유전자로 분류되었다.Nme2 유전자 생성물이 위암세포에서 과잉 생산되면 이러한 암세포의 증식, 이동, 침입이 감소하였다.세포 배양 결과 Nme2가 위암세포에 영향을 미친다는 사실이 밝혀졌지만 다양한 [20]암종류 중 Nme2 활동을 규제하는 것이 무엇인지에 대한 의문은 여전히 남아 있다.Nme1은 흑색종 세포의 전이가 잘 되지 않는 서브라인에서 대량으로 발견되었다.또, Nme1이 전이성이 높은 흑색종 선에 투과하는 것에 의해서, 전이가 현저하게 저감되었다.Nme1 결핍 쥐는 야생형 쥐보다 폐 전이가 더 컸고, 이 유전자가 억제 활성을 가지고 있다는 것을 보여준다.암 침윤은 세포 접착의 변화로 인해 발생하며 상피-간엽 전이(EMT)의 유전자 발현 변화로 인해 발생한다.놀랍게도, Nme1 단백질에 연결된 많은 접착 분자, 운동성 인자, 신호 경로, 단백질 분해 현상, EMT 특징 및 다른 전사 프로그램이 있습니다.이 단백질들은 전이를 촉진하는 단백질과 결합함으로써 전이를 방해한다.Nme1 단백질은 바이러스 단백질, 종양 유전자 및 다른 전이 촉진 인자에 결합합니다.시그널링 [20]콤플렉스를 사용하여 바인딩을 간접적으로 할 수 있습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). Biochemistry - 5th. WH Freeman and Company. pp. 476. ISBN 978-0-7167-4684-3.
  2. ^ "PDB 1jxv structure summary ‹ Protein Data Bank in Europe (PDBe) ‹ EMBL-EBI". www.ebi.ac.uk. Retrieved 2 November 2015.
  3. ^ a b c "Nucleoside diphosphate kinase (IPR001564)". InterPro. Retrieved 15 October 2015.
  4. ^ Dumas C, Lascu I, Moréra S, Glaser P, Fourme R, Wallet V, Lacombe ML, Véron M, Janin J (September 1992). "X-ray structure of nucleoside diphosphate kinase". The EMBO Journal. 11 (9): 3203–8. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05397.x. PMC 556853. PMID 1324167.
  5. ^ "NME1 - Nucleoside diphosphate kinase A - Homo sapiens (Human) - NME1 gene & protein". www.uniprot.org. Retrieved 17 November 2015.
  6. ^ Salway, J.G (2017). Metabolism at a Glance, 4th edition. UK: Wiley Blackwell. p. 110. ISBN 9781119277781.
  7. ^ Lutz S, Mura R, Baltus D, Movsesian M, Kübler W, Niroomand F (January 2001). "Increased activity of membrane-associated nucleoside diphosphate kinase and inhibition of cAMP synthesis in failing human myocardium". Cardiovascular Research. 49 (1): 48–55. doi:10.1016/S0008-6363(00)00222-4. PMID 11121795.
  8. ^ Onyenwoke RU, Forsberg LJ, Liu L, Williams T, Alzate O, Brenman JE (January 2012). "AMPK directly inhibits NDPK through a phosphoserine switch to maintain cellular homeostasis". Molecular Biology of the Cell. 23 (2): 381–9. doi:10.1091/mbc.E11-08-0699. PMC 3258181. PMID 22114351.
  9. ^ Stadtman ER, Chock PB (2014-06-28). From Metabolite, to Metabolism, to Metabolon: Current Topics in Cellular Regulation. Elsevier. ISBN 9781483217321.
  10. ^ Attwood PV, Wieland T (February 2015). "Nucleoside diphosphate kinase as protein histidine kinase". Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 388 (2): 153–60. doi:10.1007/s00210-014-1003-3. PMID 24961462. S2CID 18115068.
  11. ^ "spoT - Bifunctional (p)ppGpp synthase/hydrolase SpoT - Escherichia coli (strain K12) - spoT gene & protein". www.uniprot.org. Retrieved 17 November 2015.
  12. ^ Lengeler J, Drews G, Schlegel H (10 July 2009). Biology of the Prokaryotes. John Wiley & Sons. ISBN 9781444313307.
  13. ^ de la Rosa A, Williams RL, Steeg PS (January 1995). "Nm23/nucleoside diphosphate kinase: toward a structural and biochemical understanding of its biological functions". BioEssays. 17 (1): 53–62. doi:10.1002/bies.950170111. PMID 7702594. S2CID 29304629.
  14. ^ Otero AS (June 2000). "NM23/nucleoside diphosphate kinase and signal transduction". Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 32 (3): 269–75. doi:10.1023/A:1005589029959. PMID 11768310. S2CID 24708684.
  15. ^ Engelhardt S, Rochais F (April 2007). "G proteins: more than transducers of receptor-generated signals?". Circulation Research. 100 (8): 1109–11. doi:10.1161/01.RES.0000266971.15127.e8. PMID 17463326.
  16. ^ a b c d Dorion S, Rivoal J (February 2015). "Clues to the functions of plant NDPK isoforms". Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 388 (2): 119–32. doi:10.1007/s00210-014-1009-x. PMID 24964975. S2CID 1227825.
  17. ^ Moon H, Lee B, Choi G, Shin D, Prasad DT, Lee O, Kwak SS, Kim DH, Nam J, Bahk J, Hong JC, Lee SY, Cho MJ, Lim CO, Yun DJ (January 2003). "NDP kinase 2 interacts with two oxidative stress-activated MAPKs to regulate cellular redox state and enhances multiple stress tolerance in transgenic plants" (PDF). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (1): 358–63. Bibcode:2003PNAS..100..358M. doi:10.1073/pnas.252641899. PMC 140977. PMID 12506203.
  18. ^ Hsu T, Steeg PS, Zollo M, Wieland T (February 2015). "Progress on Nme (NDP kinase/Nm23/Awd) gene family-related functions derived from animal model systems: studies on development, cardiovascular disease, and cancer metastasis exemplified". Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 388 (2): 109–17. doi:10.1007/s00210-014-1079-9. PMID 25585611.
  19. ^ Mehta A, Orchard S (September 2009). "Nucleoside diphosphate kinase (NDPK, NM23, AWD): recent regulatory advances in endocytosis, metastasis, psoriasis, insulin release, fetal erythroid lineage and heart failure; translational medicine exemplified". Molecular and Cellular Biochemistry. 329 (1–2): 3–15. doi:10.1007/s11010-009-0114-5. PMC 2721137. PMID 19415463.
  20. ^ a b Liu YF, Yang A, Liu W, Wang C, Wang M, Zhang L, Wang D, Dong JF, Li M (2015-01-01). "NME2 reduces proliferation, migration and invasion of gastric cancer cells to limit metastasis". PLOS ONE. 10 (2): e0115968. Bibcode:2015PLoSO..1015968L. doi:10.1371/journal.pone.0115968. PMC 4336288. PMID 25700270.

외부 링크