디히드로리포아미드탈수소효소(DLD)는 진핵생물에서 에너지 대사에 중요한 역할을 하는 미토콘드리아 효소이다.이 효소는 적어도 5가지 다른 다효소 [9]복합체의 완전한 반응에 필요합니다.또한 DLD는 반응성 디술피드 브릿지와 촉매 작용에 직접 관여하는 FAD 보조 인자를 포함하는 플라보엔자임 산화환원효소이다.효소는 효소 활성에 [10]필요한 단단하게 결합된 호모디머와 결합합니다.
DLD 유전자에 의해 암호화된 단백질은 다른 단백질과 함께 중앙 대사 경로에서 이합체를 형성합니다.촉매 포켓 내의 여러 아미노산은 [11][12]R281 및 N473을 포함하여 DLD 기능에 중요한 것으로 확인되었습니다.인간 효소의 전체적인 접힘은 효모와 유사하지만, 인간 구조는 촉매 작용에 필요한 NAD+ 분자가 결합되었을 때 일반적인 단백질 구조에서 FAD 결합 부위로 확장되는 두 개의 루프를 가지고 있다는 점에서 다르다.그러나 NADH가 대신 결합되면 FAD 중심 구조의 상단에 직접 쌓인다.현재의 hE3 구조는 질병을 유발하는 돌연변이가 인간 효소의 세 곳에서 발생한다는 것을 직접적으로 보여준다: 이합체 인터페이스, 활성 부위, 그리고 FAD와 NAD(+) 결합 부위.[13]
기능.
DLD 호모디머는 미토콘드리아 매트릭스에서 피루브산, α-케토글루타르산, 분기사슬 아미노산 탈수소효소 복합체와 글리신 분해 시스템의 E3 성분으로 기능한다.이들 복합체에서 DLD는 디히드로리포산과 NAD+를 지방산으로 변환하고 NADH도 [14]디아포라아제 활성을 가지며, DLD는 O, 유연철, 산화질소, 유비퀴논[9]등의 다른2 전자수용체를 사용하여 NADH에서 NAD+로 산화를 촉매할 수 있다.DLD는 산소를 초산화물로 환원하거나 철에서 철로 환원하여 수산기[15][16]생성을 촉진함으로써 산화 방지 역할을 하는 것으로 생각됩니다.DLD의 디아포라아제 활성은 산화질소를 소거하고 유비퀴논을 유비퀴놀로 [17][18][19]환원하는 능력을 통해 항산화 역할을 할 수 있다.디히롤리파미드탈수소효소 유전자는 여러 스플라이스 변형을 가진 것으로 알려져 있다.
달빛 기능
특정 DLD 돌연변이는 1차 대사 활성의 상실과 달빛 단백질 분해 활성의 증가를 동시에 유도할 수 있다.DLD의 달빛 단백질 분해 활성은 DLD 호모디머를 불안정하게 하고 DLD [9]활성을 감소시키는 조건으로 나타납니다.미토콘드리아 기질의 산성화는 허혈-재류 손상의 결과로 탈수소효소 활성 감소와 디아포라아제 [20]활성 증가를 초래하는 DLD의 4차 구조를 교란시킬 수 있다.DLD의 달빛 단백질 분해 활성은 또한 병리학적 조건 하에서 발생할 수 있다.단백질 분해 활성은 [19]DLD 활성 감소 및 디아포라아제 활성 증가로 인한 에너지 대사 감소 및 산화 손상 증가를 더욱 복잡하게 할 수 있다.단백질 분해 기능을 통해 DLD는 철분 대사 및 항산화 [21][22]보호에 관여하는 미토콘드리아 단백질인 프라탁신의 N 말단에서 기능적으로 중요한 도메인을 제거합니다.
임상적 의의
인간에서 DLD의 돌연변이는 성장 실패, 저혈압, 대사 산증 등과 같은 유아기 중증 질환과 관련이 있다.[23] DLD 결핍은 단백질의 안정성에 대한 다른 DLD 돌연변이의 다양한 영향과 3가지 α-케토산 탈수소효소 [23]복합체의 다른 성분과의 이량화 또는 상호작용 능력에 기인한다.DLD는 단백질 분해 기능을 통해 프라탁신 결핍을 일으켜 신경변성 및 심장질환인 프리드라이히의 운동실조증을 [24]일으킨다.
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