에탄올 대사

Ethanol metabolism

자연과 알코올 음료에서 발견되는 알코올인 에탄올은 복잡한 포물선 대사 경로를 통해 대사된다. 인간에게 있어서, 몇몇 효소는 에탄올을 먼저 아세트알데히드로 가공하고 나아가 아세트산과 아세틸-CoA로 가공하는데 관여한다. 아세틸-CoA가 형성되면 구연산 사이클의 기질이 되어 궁극적으로 세포 에너지를 생산하고 물과 이산화탄소를 배출한다. 효소의 존재와 이용가능성의 차이 때문에, 인간 성인과 태아는 다른 경로를 통해 에탄올을 처리한다. 이러한 효소의 유전자 변이는 개인들 간의 촉매 효율의 변동을 초래할 수 있다. 간은 이러한 효소의 농도가 높기 때문에 에탄올을 대사하는 주요 기관이다.

인체대사생리학

에탄올과 진화

평균적인 인간의 소화 체계는 그 내용물의 발효를 통해 하루에 약 3g의 에탄올을 생산한다.[1] 따라서 에탄올의 캐타볼릭 분해는 인간뿐만 아니라 알려진 모든 유기체들의 생명체에게 필수적이다. 에탄올 산화에 사용되는 효소의 특정 아미노산 염기서열은 3.5 bya 이상의 마지막 공통 조상으로 거슬러 올라가 보존된다(미완전).[2] 이러한 기능은 모든 유기체가 주로 지방산 합성,[3] 글리세롤리피드 대사,[4] 담즙산 생합성 경로를 통해 여러 경로로 소량의 알코올을 생산하기 때문에 필요하다.[5] 만약 몸에 알코올을 분해하는 메커니즘이 없다면, 알코올은 체내에 축적되어 독성이 될 것이다. 이것은 또한 황산염화효소에 의한 알코올 중독증의 진화적 근거가 될 수 있다.

생리적 구조

생물학 시스템의 기본적인 조직 테마는 전문화된 조직과 장기의 복잡성을 증가시킴으로써 기능의 더 큰 특수성을 허용한다는 것이다. 이것은 인체의 에탄올 처리를 위해 발생한다. 산화 반응에 필요한 효소는 특정 조직에 국한된다. 특히 이러한 효소의 농도가 훨씬 높은 것이 간에서 발견되는데,[6] 간은 알코올 중독의 일차적인 부위가 된다. 유전자의 변화는 알코올 신진대사와 음주 행동에 영향을 미친다.[7]

열역학적 고려사항

에너지 열역학

에너지 계산

에탄올에서 이산화탄소와 물에 대한 반응은 인간에게 최소한 11단계에서 진행되는 복잡한 것이다. 아래, 각 단계에 대한 깁스 자유형 에너지는 CRC에 주어진 ΔGf 값으로 표시된다.[8]

전체 반응:
CHO26(에탄올) → CHO24(아세트알데히드) → CHO242(아세트산) → 아세틸-CoA → 3HO2 + 2CO2.
ΔGf = ΔGfp - ΔGfo

1단계

CHO26(에탄올) + NAD+ → CHO24(아세트알데히드) + NADH+ + H
에탄올: -174.8 kJ/mol
아세트알데히드: -127.6 kJ/mol
ΔGf1 = -127.6 kJ/mol + 174.8 kJ/mol = 47.2 kJ/mol (내구성)
ΔGf = 47.2 kJ/mol (내구성, 그러나 이는 NAD의+ 동시 감소를 고려하지 않는다.)

2단계

CHO24(아세트알데히드) + NAD+ + HO2 → CHO242(아세트산) + NADH+ + H
아세트알데히드: -127.6 kJ/mol
아세트산: -389.9 kJ/mol
ΔGf2 = -389.9 kJ/mol + 127.6 kJ/mol = -262.3 kJ/mol(이상)
ΔGf = -262.3 kJ/mol + 47.2 kJ/mol = -215.1 kJ/mol(이상적이지만, 다시 NAD의+ 감소는 고려하지 않음)

3단계

CHO242(아세트산) + CoA + ATP → 아세틸-CoA + AMP + PPi

ΔGf3 = −46.8 kJ/mol[9]

4단계부터 11단계까지

이 후 아세틸-CoA는 TCA 사이클에 들어가 8개의 반응으로 2개의 CO2 분자로 변환된다.

깁스 에너지는 국가 기능이기 때문에 우리는 이 모든 것을 무시할 수 있고, 실제로 위의 세 가지 반응조차도 무시할 수 있다. 전체적으로 자유 에너지는 제품과 반응제 형성의 자유 에너지로 간단하게 계산된다.

아세트산의 산화를 위해 우리는 다음을 가지고 있다.
아세트산: -389.9 kJ/mol
3H2O + 2CO2: −1500.1 kJ/mol
ΔGf4 = -1500 kJ/mol + 389.6 kJ/mol = -1110.5 kJ/mol (Exergonic)
ΔGf = -1110.5 kJ/mol - 215.1 kJ/mol = -1325.6 kJ/mol(이상)

계산에 대한 논의

만약 알코올의 강직증이 완성되기까지 간다면, 우리는 1325 kJ/mol의 에너지를 내는 매우 발열적인 사건이 발생한다. 음주를 한 후 아세트산이 소변으로 배설되기 때문에 일어나는 대사 경로를 통해 반응이 부분적으로 멈춘다면, 알코올로부터 거의 많은 에너지를 얻을 수 없다. 실제로, 215.1 kJ/mol에 불과하다. 최소한 에너지 수율에 대한 이론적 한계는 -215.1 kJ/mol에서 -1325.6 kJ/mol로 결정된다. 또한 이 반응에 대한 1단계는 내열성이 있어 알코올이 47.2 kJ/mol 또는 에탄올 분자당 아데노신 삼인산염(ATP) 약 3개 분자가 필요하다.

유기반응계획

반응 단계

반응 경로의 처음 세 단계는 에탄올에서 아세트알데히드로 아세트산, 아세틸-CoA로 이어진다. 아세틸-CoA가 형성되면 구연산 사이클에 직접 들어가는 것이 자유롭다. 그러나 알코올 상태에서는 에탄올 산화에서 파생된 NADH의 공급과잉으로 구연산 주기가 정체되었다. 그 결과 아세테이트의 백업은 아세트알데히드 탈수소효소에 대한 반응 평형을 다시 아세트알데히드로 이동시킨다. 이후 아세트알데히드는 세포 고분자와 공밸런트 결합을 형성하기 시작하며, 독성 유도체를 형성하여 결국 세포가 죽게 된다. 이와 같이 에탄올 산화에 의한 NADH의 과잉은 간을 NADH를 생성하는 지방산 산화로부터 NADH를 소비하는 지방산 합성으로 이동하게 한다. 이러한 결과로 나타나는 지방생식은 적어도 알코올 지방간 질환의 병원생식에 크게 영향을 미치는 것으로 여겨진다.

유전자 발현과 에탄올 대사

인간 성인의 에탄올과 아세트알데히드 사이

인간 성인의 경우 주로 간질 효소 알코올 탈수소효소 IB(클래스 I), 베타 폴리펩타이드(ADH1B, EC 1.1.1.1)를 통해 NAD를+ 이용한 아세트알데히드로 산화된다. 이 효소의 유전자 코딩은 4번 염색체, locus에 위치한다.[10] 이 유전자에 의해 암호화된 효소는 알코올 탈수소효소 계열의 일원이다. 이 효소 계열의 구성원은 에탄올, 레티놀, 기타 아열성 알코올, 히드록시스테로이드, 지질 과산화제 등 다양한 기질체를 대사한다. 알파, 베타, 감마 서브유닛의 여러 호모 및 헤테로디메이터로 구성된 이 암호화된 단백질은 에탄올 산화 작용이 높으며 에탄올 카타볼리즘에 큰 역할을 한다. 알파, 베타, 감마 서브유닛을 인코딩하는 세 개의 유전자가 유전자 군집으로서 게놈 부류에 탠덤하게 조직되어 있다.[11]

인간 태아에서 아세트알데히드로 에탄올

인간 배아와 태아에서 ADH 효소는 아직 인간 태아 간에서 상당한 양으로 발현되지 않기 때문에(ADH의 유도는 출생 후에만 시작되며 성인 수준에 도달하기 위해 수년이 필요함)[12] 에탄올은 이 메커니즘을 통해 대사되지 않는다. 따라서 태아 간은 에탄올이나 다른 분자량 저유전체제를 대사할 수 없다. 태아에서 에탄올은 그 대신 시토크롬 P-450 슈퍼 패밀리(CYP)의 다른 효소에 의해 훨씬 느린 속도로 대사되며, 특히 CYP2E1에 의해 대사된다. 낮은 태아 에탄올 간격률은 태아실이 에탄올이 산모간의 성인 ADH 활동에 의해 산모 순환에서 제거된 후에도 오랫동안 높은 수준의 에탄올을 유지한다는 중요한 관찰에 책임이 있다.[13] CYP2E1의 발현과 활성은 유기생식(임신 50일)이 시작된 후 다양한 인간 태아 조직에서 검출되었다.[14] 에탄올에 노출되면 태아와 성인 조직에서 이 효소의 유도를 촉진하는 것으로 알려져 있다. CYP2E1은 소위 마이크로소말 에탄올 산화 시스템(MEOS)[15]의 주요 기여자로 태아 조직에서의 활동이 모성 에탄올 소비의 독성에 크게 기여할 것으로 생각된다.[12][16] 에탄올과 산소가 있는 CYP2E1은 과산화산소를 방출하고 4-히드록시논알데히드(HNE)와 같은 독성 알데히드 제품에 다불포화 지방산의 산화를 유도하는 것으로 알려져[by whom?] 있다.[citation needed]

아세트알데히드와 아세트산 연결

대사 과정에서 이 시점에서 ACS 알코올 포인트 시스템이 활용된다. 발효좌표와 반응좌표에 근거하여 부피에 관계없이 에탄올 농도를 β-1,6 링크를 통해 계단식으로 표준화하고 있다. 아세트알데히드는 매우 불안정한 화합물이며, 아스코르브산(비타민 C)이나 티아민(비타민 B1)과 같은 항산화제에 의해 침식되지 않으면 매우 독성이 강한 프리급성 구조를 빠르게 형성한다. 이러한 활성산소는 배아 신경 파고 세포에 손상을 줄 수 있으며 심각한 선천성 결함을 초래할 수 있다. 만성 알코올 중독자의 이러한 화합물에 신장과 간을 장기간 노출시키면 심각한 손상을 초래할 수 있다.[17] 이 문헌은 또한 이러한 독소들이 숙취와 관련된 몇몇 부작용을 일으키는 데 도움을 줄 수 있다는 것을 시사한다.

아세트알데히드에서 아세트산으로의 화학적 변환과 관련된 효소는 알데히드 탈수소효소 2과(ALDH2, EC 1.2.1.3)이다. 인간의 경우, 이 효소의 유전자 코딩은 12번 염색체 locus q24.2에서 발견된다.[18] 이 유전자는 사람간의 촉매 효율에 있어 관찰 가능한 차이로 이어진다.[19]

아세틸-CoA에 대한 아세트산

두 가지 효소는 아세틸-CoA로의 아세트산 전환과 관련이 있다. 첫 번째는 Acyl-CoA 합성 쇼트체인 패밀리 멤버 2 ACSS2(EC 6.2.1.1)이다.[20] 두 번째 효소는 미토콘드리아에 국부적으로 존재하는 아세틸-CoA 싱타아제 2(ACSS1)이다.

아세틸-CoA와 물과 이산화탄소 연결

아세틸-CoA가 형성되면 정상적인 구연산 사이클로 들어간다.

참고 항목

참조

  1. ^ 에탄올, 아세트알데히드 및 위장 식물체 지르키 틸로넨 ISBN952-91-2603-4 PDF
  2. ^ group, NIH/NLM/NCBI/IEB/CDD. "NCBI CDD Conserved Protein Domain ADH_zinc_N". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2018-04-28.
  3. ^ "Fatty Acid Synthesis".
  4. ^ "Glycerolipid Metabolism".
  5. ^ "Bile Acid Biosynthesis".
  6. ^ Tanaka, Furnika; Shiratori, Yasushi; Yokosuka, Osarnu; Imazeki, Furnio; Tsukada, Yoshio; Omata, Masao (June 1997). "Polymorphism of Alcohol-Metabolizing Genes Affects Drinking Behavior and Alcoholic Liver Disease in Japanese Men". Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 21 (4): 596–601. doi:10.1111/j.1530-0277.1997.tb03808.x. PMID 9194910.
  7. ^ Agarwal, D.P (Nov 2001). "Genetic polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes". Pathol Biol (Paris). 49 (9): 703–9. doi:10.1016/s0369-8114(01)00242-5. PMID 11762132.
  8. ^ CRC 화학물리학 핸드북, 81판, 2000년
  9. ^ https://biocyc.org/META/NEW-IMAGE?type=REACTION&object=ACETATE--COA-LIGASE-RXN
  10. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NC_000004.10&from=100446552&to=100461581&strand=2&dopt=gb 4q21-q23
  11. ^ "ADH1B alcohol dehydrogenase 1B (class I), beta polypeptide [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2018-04-28.
  12. ^ a b Ernst van Faassen and Onni Niemelé, 산전 알코올 노출의 생화학, NOVA Science Publishers, 2011년 뉴욕.[page needed]
  13. ^ Nava-Ocampo, Alejandro A.; Velázquez-Armenta, Yadira; Brien, James F.; Koren, Gideon (June 2004). "Elimination kinetics of ethanol in pregnant women". Reproductive Toxicology. 18 (4): 613–617. doi:10.1016/j.reprotox.2004.02.012. PMID 15135856.
  14. ^ Brzezinski, Monica R.; Boutelet-Bochan, Helene; Person, Richard E.; Fantel, Alan G.; Juchau, Mont R. (1 June 1999). "Catalytic Activity and Quantitation of Cytochrome P-450 2E1 in Prenatal Human Brain". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 289 (3): 1648–1653. PMID 10336564.
  15. ^ Lieber, Charles S. (25 October 2004). "The Discovery of the Microsomal Ethanol Oxidizing System and Its Physiologic and Pathologic Role". Drug Metabolism Reviews. 36 (3–4): 511–529. doi:10.1081/dmr-200033441. PMID 15554233. S2CID 27992318.
  16. ^ 임신과 알코올 소비, 노바 사이언스 퍼블리셔, 2011년 뉴욕 주(州),[page needed] 에드 J.D. 호프만
  17. ^ "Acetaldehyde" (PDF). Archived (PDF) from the original on 2010-06-05. Retrieved 2010-04-11.
  18. ^ "Homo sapiens chromosome 12, reference assembly, complete sequence - Nucleotide - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. 3 March 2008. Retrieved 2018-04-28.
  19. ^ "ALDH2 aldehyde dehydrogenase 2 family member [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2018-04-28.
  20. ^ "ACSS2 acyl-CoA synthetase short chain family member 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2018-04-28.

추가 읽기