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루잔-프링스 증후군

Lujan–Fryns syndrome
루잔-프링스 증후군
기타이름Marfanoid habitus, Lujan syndrome과의[1][2][3] X연관 정신지체
젊은 성인 남성의 루잔-프레인스 증후군은 길고 좁은 얼굴과 움푹 들어간 턱을 포함하는 특징을 가지고 있습니다.
전문의학유전학

Lujan-Fryns 증후군(LFS)은 경도에서 중등도의 지적 장애를 유발하는 X-연관 유전 질환으로, 마르판 증후군에서 발견되는 것과 유사한 신체적 특징의 그룹을 지칭하는 마르파노이드 아비투스([4][5]Marfanoid habitus)로 설명됩니다. 이 기능에는 키가 크고 작은 키와 길고 가느다란 팔다리가 포함됩니다.[5] LFS는 또한 정신병리학 및 행동 이상과 관련이 있으며 뇌와 심장에 영향을 미치는 여러 가지 기형을 나타냅니다.[6][7][8] 이 질환은 X-linked dominate 방식으로 유전되며, MED12 유전자의 missense 돌연변이에 기인합니다.[3] 현재 근본적인 MED12 오작동에 대한 치료법이나 치료법은 없으며, 정확한 장애 원인은 여전히 불분명합니다.[9]

징후 및 증상

LFS의 지적 장애는 보통 경증에서 중등도에 이르지만 심각한 경우도 보고되고 있습니다.[10][11] LFS에서 볼 수 있는 비교적 흔한 뇌 이상은 말뭉치 칼로섬의 발생으로, 말뭉치 칼로섬(좌우 대뇌 반구 사이의 통신을 가능하게 하는 신경으로 구성된 포유류 뇌의 구조)이 존재하지 않는 배아 발달의 오류입니다.[7][12] 때때로 말뭉치가 없을 때 발견되는 여러 가지 신경학적 부작용 중 지적 장애는 약 73%의 비율로 발생하는 것으로 나타났습니다.[12] 그러나 LFS에서 말뭉치의 발생과 지적 장애 사이의 상관관계는 제시되지 않았습니다.[13]

정신과

정신병리학 및 관련 행동 이상은 일반적으로 LFS에서 볼 수 있으며, 장애 진단에 고려될 수 있습니다.[7] LFS에서 가장 흔한 것은 자폐증과 유사한 스펙트럼 장애이며, LFS는 자폐증과 관련된 여러 유전적 장애 중 하나로 여겨집니다.[7][14] Additional alterations of psychopathology with behavioral manifestations that have been observed in LFS include: psychotic behavior,[15] schizophrenia,[16] hyperactivity and attention-deficit hyperactivity disorder,[13][17] aggression,[17] oppositional defiant disorder,[13][18] obsessive compulsive disorder,[13] extreme shyness,[17] learning disability,[13] cognitive impairment,[13] short-term memory deficit,[13] low frustration tolerance,[13] social dysfunction,[13] lack of impulse control,[13] eating disorder and associated malnutrition, attributed to psychogenic loss of appetite;[6] and pyromania.[7][13][18]

이와 같은 정신 의학적 상태는 LFS로 예상되지만 문제 해결, 추론 및 정상 지능과 같은 정신 및 행동 능력이 어느 정도 보존된 장애 사례도 있습니다.[19]

LFS의 정신병리학은 대개 정신분열증을 보입니다.[16] 정신분열증이 지적장애의 영향을 받는 것으로 알려진 개인에게 진단이 되면 적절한 정신과적, 유전적 평가 방법을 통해 원인을 확인하여 정신분열증 감별 진단에 LFS를 고려할 수 있습니다.[16]

마르파노이드아비투스

LFS는 marfanoid habitus의 동반된 존재에 의해 다른 X-연결된 형태의 지적 장애와 임상적으로 구별됩니다.[10] Marfanoid habitus는 Marfan 증후군에 공통적인 신체적 특징의 그룹을 설명합니다.[5] Marfan 증후군과 LFS를 포함하여, 이 유형의 Marfanoid 특징은 다른 여러 장애에서도 관찰되었으며, 그 중 하나는 다발성 내분비 종양 제2형입니다.[20]

In LFS, specific features identified as marfanoid include: a long, narrow face;[5][9] tall, thin stature;[3][9] long, slender limbs, fingers and toes (not unlike arachnodactyly)[3][21][22] with joint hyperextensibility,[17] shortened halluces (the big toes) and long second toes.[9]

LFS에서 marfanoid habitus의 진단은 종종 지연되는데, 그 이유는 그것과 관련된 많은 신체적 특징과 특징들이 보통 청소년기까지 분명하지 않기 때문입니다.[2]

머리와 얼굴

Craniofacial and other features of LFS include: maxillary hypoplasia (underdevelopment of the upper jaw bone),[9] a small mandible (lower jaw bone) and receding chin,[3][17] a high-arched palate (the roof of the mouth), with crowding and misalignment of the upper teeth;[5][7] macrocephaly (enlarged skull) with a prominent forehead,[3][9] hypernasal speech (voice),[5][7] a long nose with a high, narrow nasal bridge;[9] a deep, short philtrum (the indentation in the upper lip, beneath the nose),[9] low-set ears with some apparent retroversion,[9] hypotonia (decreased muscle tone),[3] pectus excavatum (a malformity of the chest),[9] slightly enlarged to normal testicular size in males,[9][17] and seizures.[9]

비강내성 언어(hypernasality)는 주로 후두부 부족의 결과로, 때때로 선천적으로 말을 하는 동안 후두 괄약근이 비강으로 너무 많은 공기를 허용하는 수차입니다.[23][24] LFS에서, 과비강은 또한 말을 하는 동안 연무구개와 요추가 인두의 뒷벽(일반적으로 삼킴이 일어나는 목의 내부 공동)에 도달하지 못하기 때문에 발생할 수 있는데, 이는 점막하 구개열과 관련될 수 있는 질환입니다.[13][25]

하트

여러 LFS 사례에서 심장과 관련된 여러 특징이 관찰되었으며, 가장 중요한 것은 상행 대동맥의 한 부분인 대동맥 뿌리의 확장입니다.[8] 대동맥 근 확장(확대)은 대동맥 벽의 박리 위험을 크게 증가시켜 대동맥류를 유발하는 것과 관련이 있습니다.[26] 이것은 LFS의 가능한 생명을 위협하는 결과를 제시하기 때문에 심장 초음파와 같은 일상적인 심장 평가 방법은 뇌의 MRI 스캔과 함께 뇌 캘로섬의 발생이 의심되는 것을 선별하기 위해 장애가 처음 진단될 때 구현됩니다.[7] LFS로 보고된 심장에 대한 추가적인 영향은 심실 및 심방 중격 결손입니다.[8][17]

원인

인간의 X염색체에 위치한 MED12 유전자의 미스센스 돌연변이가 LFS의 원인으로 밝혀졌습니다.[3][27] 미스센스 돌연변이는 유전자 서열의 하나의 뉴클레오티드가 다른 뉴클레오티드와 교환되는 유전적 점 돌연변이입니다. 이것은 번역 중에 단백질 서열에서 특정 아미노산이 잘못 치환되는 결과를 초래합니다. LFS를 일으키는 MED12 유전자의 미스센스 돌연변이는 p로 확인됩니다.N1007S.[3] 이는 일반적으로 MED12 서열을 따라 1007번 위치에 있는 아미노산 아스파라긴이 세린으로 잘못 대체되었음을 나타냅니다.[27] 이 MED12의 돌연변이는 그것이 암호화하는 단백질의 잘못된 발현과 활성을 유발하여 장애를 초래합니다.[3][9]

병태생리학

알려진 유전자와 인간의 X염색체에서 발견된 돌연변이. MED12 유전자는 녹색으로 강조된 q13 위치에서 발견됩니다.

S. cerevisiae의 서브유닛 12 상동체인 RNA 중합효소 II 전사의 매개체인 MED12는 mRNA 전사 동안 RNA 중합효소 II를 조절하는 포유동물 매개체 복합체의 여러 서브유닛 중 하나입니다.[28][29]

Mediator 복합체는 중합효소 II 전사에 필요하며 중합효소 II 효소와 다른 유전자 특이적 전사 인자 사이의 가교 역할을 합니다. 매개체는 최대 30개의 소단위체를 포함할 수 있지만 소단위체 중 일부는 특정 조직이나 세포의 전사 조절에만 필요합니다.[30] 현재, MED12의 기능 장애가 LFS 및 그와 관련된 신경 정신병증 및 신체적 특성을 초래하는 정확한 메커니즘은 불분명합니다. 고도로 아치형인 미각과 LFS의 여러 다른 특징인 마르파노이드 아비투스는 결합 조직 장애인 마르판 증후군과 함께 발견될 수 있습니다.[4] 두 장애 모두에서 대동맥 근 확장의 발견은 불특정 결합 조직 조절 유전자의 돌연변이가 LFS의 병인에 기여할 수 있음을 시사합니다.[1][5][8][13]

척추동물을 대표하는 동물 모델인 제브라피시의 MED12 돌연변이를 연구하여 여러 가지 흥미로운 실험 결과를 얻어냈습니다.[31][32][33] 제브라피쉬에서 MED12의 돌연변이가 돌연변이 무동(mot)의 원인인 것으로 밝혀졌습니다. 모든 종류의 뉴런이 영향을 받는 것은 아니지만, mot 돌연변이를 가진 제브라피쉬는 뉴런과 심혈관 결함을 가지고 있습니다. 인간 MED12 mRNA를 제브라피쉬에 도입하면 정상적인 발달을 회복합니다.[34] MED12는 또한 신경세포, 연골 및 뼈의 발달 조절에 관여하는 SOX9 유전자의 중요한 보조 활성제입니다. 제브라피쉬에서 MED12 결함은 신경능선과 같은 척추동물 배아 구조의 발달 장애를 유발하여 자율신경계와 말초신경계의 기능을 변화시키고, 또한 골세포와 같은 연골과 뼈의 전구체 역할을 하는 세포 유형의 기형을 유발합니다.[34][35][36] 말뭉치의 발생 및 연골 관련 두개안면 이상과 같은 LFS에서 발견되는 일부 특징은 MED12 및 관련 돌연변이가 있는 제브라피쉬에서 발견되는 결함과 유사합니다.[3]

유전학

이 조건은 X-linked dominant 방식으로 상속됩니다.

Lujan-Fryns 증후군은 X-linked dominant 방식으로 유전됩니다.[9][13][37] 이는 장애를 일으키는 결함 유전자(MED12)가 X염색체에 위치하고, 장애를 가진 부모로부터 물려받았을 때, 결함 유전자의 사본 하나만으로도 충분히 장애를 일으킬 수 있다는 것을 의미합니다. 수컷은 보통 X염색체에 대해 반합성이며, 한 개의 사본만 가지고 있습니다. 그 결과, X연관 우성 장애는 보통 남성이 여성보다 더 높은 표현력을 보입니다. 이 현상은 LFS에서 발생하는 것으로 생각됩니다.[13][37]

X염색체는 성염색체 중 하나이기 때문에(다른 하나는 Y염색체) X연관 유전은 특정 유전자를 지닌 부모의 성별에 따라 결정되며 종종 복잡해 보일 수 있습니다. 일반적으로 여성은 X염색체의 사본을 두 개 가지고 있는 반면 남성은 한 개의 사본만 가지고 있기 때문입니다. 지배적인 상속 패턴과 열성적인 상속 패턴의 차이는 자녀가 부모로부터 X연관성 장애를 물려받을 가능성을 결정하는 역할도 합니다.

LFS에서는 한 가족의 남자 형제와 여자 형제가 모두 장애를 나타냈기 때문에 X-연동 지배적인 유전이 의심되었습니다.[13][37] 이와 같은 시나리오는 X-연관 열성 유전으로도 가능하겠지만, 이 특별한 사례 보고에서 소녀는 돌연변이 유전자의 한 사본을 가지고 있는 발현 이형 접합체로[13][37] 여겨졌습니다.

이전 가족력이 없는 개인에게 LFS가 있는 산발적인 사례도 소수의 영향을 받은 남성에게서 보고되었습니다.[13][15][38]

다른 유전병과의 유사성

LFS와 유사한 지적 장애 및 기타 증상을 나타내는 개체는 5번 염색체의 짧은 팔에서 아성체 영역의 말단 결실이 있는 것으로 밝혀졌습니다.[25] 5번 염색체의 이 부분의 삭제는 지적 장애, 정신병적 행동, 자폐증, 대두증 및 비강과 유사한 언어뿐만 아니라 장애인 크리두 채팅 증후군과 관련이 있습니다.[25][39] Fryns(2006)는 FISH를 이용한 5번 염색체의 자세한 검사가 LFS 감별 진단의 일부로 수행되어야 한다고 제안합니다.[9]

X염색체에서도 발견되는 UPF3B 유전자의 돌연변이도 X연계 지적장애의 또 다른 원인입니다.[40] UPF3B는 넌센스 매개 mRNA 붕괴(NMD) 복합체의 일부로, 넌센스 돌연변이의 존재에 의해 잘못 절단(단축)된 mRNA 서열을 검출하는 mRNA 감시를 수행합니다.[41] UPF3B의 돌연변이는 NMD 경로의 정상적인 기능을 변경하고 방지하여 절단된 mRNA 서열을 발달 오류 및 지적 장애와 관련될 수 있는 오작동 단백질로 번역 및 발현시키는 결과를 가져옵니다.[41][42] LFS 진단을 받은 두 가족과 FGS 진단을 받은 한 가족의 개인은 UPF3B에 돌연변이가 있는 것으로 밝혀져 서로 다른 돌연변이의 임상 양상이 겹칠 수 있음을 확인했습니다.[42]

진단.

일반적으로 환자에서 지적장애와 마르파노이드 습관이 함께 관찰되는 경우 LFS가 의심되지만, LFS의 진단은 p의 존재로 확인할 수 있습니다.N1007S MED12 유전자의 미스센스 돌연변이.[3][9][10]

감별진단

LFS의 감별 진단에서 LFS의 일부 특징과 증상을 나타내며 MED12의 미스센스 돌연변이와 관련된 또 다른 장애는 Opitz-Kavegia syndrome (FGS)입니다.[3][43] LFS와 FGS가 공유하는 일반적인 특징은 X-연관 지적 장애, 과잉 활동, 대두증, 말뭉치 발성 및 저혈압을 포함합니다.[3] LFS와 함께 보고되지 않은 FGS의 주목할 만한 특징은 과도한 수다스러움, 사회화 기술의 일관된 강점, 항문 폐쇄(항문 폐쇄) 및 안구 비대증(극도로 넓은 설정 눈) 등입니다.[44][45]

반면 LFS는 missense 돌연변이 p와 연관되어 있습니다.N1007S, FGS는 missense 돌연변이 p와 연관되어 있습니다.R961W.[3][46] 두 질환 모두 동일한 유전자에서 동일한 유형의 돌연변이에서 비롯되며, 유사하지만 뚜렷한 특징을 보이기 때문에 LFS와 FGS는 대립유전자로 간주됩니다.[3][9][13][43] MED12의 맥락에서, 이것은 각 장애의 표현형이 각각의 돌연변이가 MED12 서열과 그 기능을 변경하는 방식과 관련이 있음을 시사합니다.[3][27][43]

치료

LFS의 근본적인 유전적 원인에 대한 구체적인 치료법은 없지만, 장애와 관련된 많은 두개안면, 정형외과 및 정신 의학적 문제의 치료 및 관리에는 교정 절차, 예방적 개입 조치 및 치료법이 고려될 수 있습니다. 심장 침범이나 간질 발작과 같은 더 긴급한 문제는 정기적으로 검사하고 모니터링해야 합니다. 정신과적 질환과 정신증, 공격성 폭발 등 관련 행동 문제를 진단하고 예방할 수 있도록 신경심리평가 방법과 치료법, 특별교육 등 세심한 주의와 전문적인 사후관리가 이루어져야 합니다.[9]

역학

Lujan-Fryns 증후군은 드문 X-연관 우성 증후군으로 여성보다 남성에서 더 흔합니다. 일반 인구 내에서 그것의 유병률은 아직 결정되지 않았습니다.[9]

역사

루잔-프라이스 증후군은 의사 J. 엔리케 루잔과 장 피에르 프라이스의 이름을 따서 명명되었습니다.[21] 1984년 Lujan et al. 은 마르파노이드의 특징과 높은 아치형 입천장과 같은 두개안면 효과를 가진 의심되는 X-연관 지적 장애의 초기 관찰을 기술했습니다.[17] 보고서에는 피해를 입은 남성 4명(양심적인 가족)이 언급되어 있습니다.[3][13][17] Fryns 등은 1987년부터 두 형제를 포함한 다른 가족의 결합된 지적 장애와 Marfanoid habitus에 대한 추가 조사를 보고했습니다.[5] 이 병은 곧 루잔-프라이스 증후군으로 알려지게 되었습니다.[37]

참고 항목

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