GSK-3

GSK-3
글리코겐 싱타아제 키나제 3, 촉매영역
식별자
기호STKc_GSK3
인터프로IPR039192
CDDcd14137
글리코겐신타아제키나제3알파
식별자
기호GSK3A
엔씨비유전자2931
HGNC4616
오밈606784
RefSeqNM_019884
유니프로트P49840
기타자료
EC 번호2.7.11.26
로커스19번 씨 Q13.2
글리코겐 싱타아제 키나제 3 베타
1J1B.png
인간 GSK-3β(레인보우 색상, N-terminus = 파란색, C-terminus = 빨간색)의 결정학적 구조로 인광인산-아데닐산 에스테르(스페르)에 바인딩되어 있다.[1]
식별자
기호GSK3B
엔씨비유전자2932
HGNC4617
오밈605004
PDB1Q3W 더 많은 구조물
RefSeqNM_002093
유니프로트P49841
기타자료
EC 번호2.7.11.26
로커스3번 씨 Q13.33

글리코겐 싱타아제 키나제 3(GSK-3)은 세린과 트레오닌 아미노산 잔류물에 인산염 분자를 첨가하는 세린/스테로닌 단백질 키나제다. 1980년에 그것의 이름인 글리코겐 싱타아제(GSK)에 대한 규제 키나제로 처음 발견된 GSK-3는 이후 다양한 경로에서 100개 이상의 단백질에 대한 단백질 키나제로 확인되었다.[2][3][4] 인간을 포함한 포유류에서 GSK-3는 두 개의 동질 유전자 GSK-3α(GSK3A)와 GSK-3β(GSK3B)로 인코딩된 두 개의 이소성 속에 존재한다. GSK-3는 제2형 당뇨병, 알츠하이머병, 염증, 암, 조울증 등 여러 질병에 연루돼 많은 연구 대상이었다.

GSK-3는 세로닌이나 세린을 인산화하는 세린/스레오닌 단백질 키나아제로, 이 인산화제는 글리코겐 대사, 세포신호, 세포전달 등 다양한 생물학적 활동을 제어한다.[5] GSK-3β에 의한 GS 억제는 혈당이나 고혈당증 증가와 함께 간과 근육의 글리코겐 합성의 감소를 초래한다.[6] GSK-3β가 당뇨병, 비만, [7]암, 알츠하이머병과 같은 많은 질병의 병원체 발생과 진행과 관련이 있는 이유다.[8] 휴면세포에서 활발히 활동하며 인슐린, 내피성장인자, 혈소판유래성장인자 등 여러 호르몬에 의해 억제된다. 인슐린은 각각 GSK-3 α 및 β에서 특정 세린 잔류물 Ser21과 Ser9의 인산화 작용에 의해 비활성화된다. 인산염리노시톨 3-키나아제 의존적인 방법으로.[citation needed]

2019년 현재 GSK-3는 글리코겐 싱타아제 키나아제 중 유일하게 명명·인식된 형태다. GSK1과 GSK2의 유전자 기호는 HGNC(Hugo Gene Nomenclature Committee)에 의해 철회되었으며, 이들 "genes"나 그 위치에 대한 새로운 명칭은 명시되지 않았다.[9][10]

메커니즘

Active site of GSK-3
GSK-3의 활성 사이트. 푸른색의 세 가지 잔여물은 리간드에 의해 증명된 것처럼 기질에 프리밍 인산염을 묶는다. 잔류물 D181, D200, K85 및 E97.

GSK-3는 대상 기질에 세린 또는 트레오닌 잔류물을 인산화하여 기능한다. 활성 부지에 인접한 양전하 포켓은 대상 인산염 부위의 잔류물 C-단자(C-terminal) 또는 세린 4개에 부착된 "주성" 인산염 그룹을 결합한다. 활성 부위는 잔류물 181, 200, 97 및 85에서 ATP의 단자 인산염(Terminal phosphate)을 결합하여 기판의 목표 위치로 전송한다(그림 1 참조).[11]

글리코겐 싱타아제

글리코겐 싱타아제는 글리코겐 합성에 책임이 있는 효소다. 포도당 6인산염(G6P)에 의해 활성화되며 글리코겐 싱타아제 키나제(GSK3)에 의해 억제된다. 그 두 가지 메커니즘은 글리코겐 신진대사에 중요한 역할을 한다.[12]

함수

GSK-3에 의한 단백질의 인산화 작용은 대개 그것의 다운스트림 대상의 활동을 억제한다.[13][14][15] GSK-3는 세포 증식, 이동, 포도당 조절 및 세포사멸을 포함한 다수의 중심 세포내 신호 경로에서 활성화된다.

GSK-3는 원래 글리코겐 싱타아제를 규제하는 데 관여하는 맥락에서 발견되었다.[2] 카제인키나제2(CK2)에 의해 프라이밍된 후 글리코겐 신타제는 3개의 C-단자 세린 잔류물 군집에서 인산염화되어 활성도가 감소한다.[16] GSK-3는 글리코겐 싱타아제를 조절하는 역할 외에도 인슐린 수용체 IRS1의[17] 인산화, 글루코네제 유발 효소 인산염피루브산염 카르복시키나아제 및 글루코네제 6인산염 등 글루코겐의 다른 측면에 관여해 왔다.[18] 그러나 GSK-3의 상향 조정 없이 이러한 경로를 억제할 수 있기 때문에 이러한 상호작용은 확인되지 않았다.[16]

GSK-3는 면역과 철새 과정을 조절하는 것으로도 밝혀졌다. GSK-3는 친염증 시토카인과 인터루킨 생산을 포함하여 선천적인 면역 반응에서 많은 신호 경로에 참여한다.[19][20] 다양한 단백질 키나제들에 의한 GSK3B의 불활성화는 또한 순종과 메모리 CD4+T세포에서 사이토카인 생성과 증식을 유도함으로써 적응 면역 반응에 영향을 미친다.[20] 염증 반응의 필수적인 측면인 세포 이동에서 GSK-3의 억제는 상반된 역할을 하는 것으로 보고되었는데, 이는 성장 원추에서의 국소 억제가 운동성을 촉진하는 반면 세포 GSK-3의 전역 억제는 세포 확산과 이주를 억제하는 것으로 보여졌기 때문이다.[19]

GSK-3는 세포 증식과 세포 사멸의 경로와도 통합적으로 연결되어 있다. GSK-3는 인산염 베타 카테닌에 노출되어 있어 이를 분해 대상으로 삼았다.[21] 따라서 GSK-3는 표준 베타-카테닌/Wnt 경로의 일부로서, 셀이 분열하고 증식하도록 신호를 보낸다. GSK-3는 또한 사멸을 조절하는 인산화 전사 인자에 의한 다수의 사멸 신호 경로에 참여한다.[4] GSK-3는 p53과[22] 같은 친중독적 요인과 인산화를 통한 생존촉진 요인을 모두 활성화함으로써 사멸을 촉진할 수 있다.[23] 그러나 일부 연구에서는 GSK-3β 녹아웃 생쥐가 과다하게 감작되어 폐사하며 배아 단계에서 죽는다는 연구결과가 있는 반면, GSK-3의 과다압박이 사멸을 유발할 수 있다는 연구결과가 있어 사멸을 조절하는 GSK-3의 역할은 논란이 되고 있다.[24] 전반적으로 GSK-3는 사멸을 촉진하고 억제하는 것으로 보이며, 이 규정은 특정 분자 및 세포 맥락에 따라 다르다.[25]

규정

수많은 셀룰러 기능에 걸친 중요성 때문에 GSK-3 활동은 엄격한 규제를 받는다.

GSK-3 인산화 속도와 효능은 여러 요인에 의해 조절된다. 특정 GSK-3 잔류물의 인산화 작용은 기질 결합 능력을 증가시키거나 감소시킬 수 있다. GSK-3β의 tyrosine-216 또는 GSK-3α의 tyrosine-279에서 인산염은 GSK-3의 효소 활성을 강화하며, GSK-3β의 serine-9 또는 GSK-3α의 serine-21의 인산염은 활성 사이트 가용성을 현저히 감소시킨다(그림 1 참조).[19] 또한 GSK-3는 기질을 먼저 인산화하기 위해 보통 "주성 키나제"를 필요로 한다는 점에서 키나제 중에서도 특이하다. 4개의 아미노산 C-단자(C-terminal)에 위치한 인산염 세린 또는 트레오닌 잔류물은 기질이 아르기닌과 라이신 잔류물에 의해 형성된 양전하 주머니를 결합할 수 있게 한다.[16][26]

GSK-3는 활용되고 있는 경로에 따라 세포 국산화나 단백질 복합체 형성에 의해 추가적인 규제를 받을 수 있다. GSK-3의 활성은 피질 뉴런의 세포솔보다 핵이나 미토콘드리아에서 훨씬 더 큰 반면,[27] GSK-3에 의한 베타 카테닌의 인산화는 두 단백질을 비계 단백질인 악신(Axin)에 결합시켜 베타 카테닌이 GSK-3의 활성 부지에 접근할 수 있게 한다.[19]

질병 관련성

수많은 신호 경로에 관여했기 때문에 GSK-3는 여러 가지 유명한 질병들과 연관되어 있다. GSK-3 억제제는 현재 알츠하이머병, 제2형 당뇨합병(T2DM), 어떤 형태의 암, 조울증 등의 치료 효과를 시험하고 있다.[28]

현재 조울증 치료제로 쓰이는 리튬이 GSK-3를 선택적으로 억제해 기분 안정제 역할을 하는 것으로 나타났다. GSK-3 억제가 분위기를 안정시키는 메커니즘은 알려져 있지 않지만, GSK-3의 염증 촉진 능력의 억제가 치료 효과에 기여한다고 의심된다.[19] GSK-3의 억제는 또한 순환기 시계에서 중요한 역할을 하는 Rev-ErbA 알파 전사 억제기를 불안정하게 한다.[29] 순환 시계의 요소는 양극성 기질 장애의 성향과 연결될 수 있다.[30]

GSK-3 활동은 알츠하이머병의 병리학적 특징, 즉 아밀로이드-β(Aβ) 침전물의 축적과 신경섬유질 엉클의 형성과 모두 연관되어 있다. GSK-3는 Aβ 생성을 직접 촉진하고 타우 단백질의 초인산화 과정과 결부되어 엉킴으로 이어진다고 생각된다.[4][19] 알츠하이머병을 촉진하는 GSK-3의 이러한 역할 때문에 GSK-3 억제제는 알츠하이머 환자에게 긍정적인 치료 효과를 줄 수 있으며 현재 시험 초기 단계에 있다.[31]

비슷한 방식으로 GSK-3의 표적 억제는 특정 종류의 암에 치료 효과를 줄 수 있다. GSK-3는 일부 경우 사멸을 촉진하는 것으로 나타났지만, 일부 암에서는 종양구제증의 핵심인자로 보고되기도 했다.[32] 이러한 주장을 뒷받침하듯 GSK-3 억제제는 교모종과 췌장암 세포에서 사멸을 유발하는 것으로 나타났다.[24][33]

GSK-3 억제제는 T2DM 치료에서도 유망한 것으로 나타났다.[16] 당뇨병 상태의 GSK-3 활성도는 조직 유형에 따라 근본적으로 다를 수 있지만 GSK-3의 경쟁 억제제를 도입하면 당뇨 생쥐의 포도당 내성을 높일 수 있다는 연구 결과가 나왔다.[19] GSK-3 억제제는 급성 허혈성 뇌졸중 후 출혈성 변형에 치료적 영향을 미칠 수도 있다.[34] GSK-3는 세린-332의 인산화를 통해 IRS1을 억제하여 인슐린 신호 경로를 부정적으로 조절할 수 있으며,[17] 인슐린 수용체가 IRS1을 활성화할 수 없게 하고 나아가 표준 PI3K/Akt 경로를 개시할 수 있다. GSK-3의 억제가 다른 신호 역할에 걸쳐 수행할 수 있는 역할은 아직 완전히 이해되지 않았다.

GSK-3 억제 또한 전사 인자 Tbet (Tbx21)의 전사 증가와 T세포의 억제 공수용체 프로그램 세포 데스-1 (PD-1)의 전사 억제를 매개한다.[35] GSK-3 억제제는 면역요법에서 안티PD-1뿐만 아니라 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68 및 림프구 교리염 클론 13에 의한 생체내 CD8(+) OT-I CTL 기능과 바이러스 감염의 간극을 증가시켰다.

억제제

글리코겐 싱타아제 키나제 억제제는 화학 타입이 다르고 작용 메커니즘이 가변적이다; 그것들은 자연 소스, 합성 ATP 및 비 ATP 경쟁 억제제 및 기질 경쟁 억제제일 수 있다. GSK3는 N단자와 C단자를 가진 바이로바 아키텍처로, N단자는 ATP 바인딩과 C단자를 담당하며, 이를 활성화 루프라고 하는 C단자, Tyrosine은 C단자에 위치하여 GSK3의 완전한 활동에 필수적이다.[36]

GSK-3β 억제제의 이점

당뇨병의 경우 GSK-3β 억제제는 골격근에서 인슐린 민감성, 글리코겐 합성, 포도당 대사를 증가시키고 지방유전 과정에 영향을 주어 비만을 감소시킨다.[37] GSK-3β는 대장암, 난소암, 전립선암과 같은 여러 종류의 암에서도 과하게 발현된다.[36] GSK-3β 억제제는 또한 알츠하이머병,[citation needed] 뇌졸중,[citation needed] 조울증을 포함한 기분장애의 치료에 도움을 준다.[38]

특정 에이전트

GSK-3의 억제제에는 다음이 포함된다.[39][40][41]

금속 양이온

ATP경쟁력

해양 유기체 유래

아미노피리미딘

아릴린돌말리미드

티아졸레스

폴로네스

IC50=4-80nM:

알로아인

IC50=0.5-1.5μM:

비 ATP 경쟁력

해양 유기체 유래

티아졸리디네디온목

할로메틸케톤

펩타이드

알 수 없는 메커니즘(소량 분자 억제제)

리튬

조울증 치료에 사용되는 리튬은 GSK-3 억제제가 최초로 발견됐다. 마그네슘 이온과의 경쟁으로 GSK-3를 직접 억제하고 인산화 및 세린 자동 조절에 의해 간접적으로 억제한다. 리튬은 지방세포, 피부, 근육에서 글리코겐 합성을 자극하고 포도당 흡수율을 높이고 GS 활성도를 활성화하는 등 포도당 신진대사에 인슐린 같은 효과가 있는 것으로 나타났다. GSK-3의 억제 외에, myo-inositol-1-monophosphatase, 1,6 비스포스포스타타아제 등 포도당 대사 조절에 관여하는 다른 효소도 억제한다. 또한 알츠하이머와 간질 신경퇴행성 질환과 같은 다른 신경퇴행성 질환에서도 치료적 이점을 보여 왔다.[41]

나프록센과 크로몰린

Naproxen은 비스테로이드성 항염증제인 반면 cromolyn은 마스트 세포 안정제 역할을 하는 항알레르기제다. 두 약물 모두 글리코겐 싱타아제 키나제-3β(GSK-3β) 억제에 따른 저혈당 효과 외에 항암효과를 입증했다.

Naproxen과 cromolyne의 항 GSK-3β 가설을 검증하기 위해, 정상 당뇨병과 당뇨병의 혈청 포도당, 혈청 인슐린, 혈청 C-펩타이드, 체중 변화 및 간극 글리코겐 수치 측정 외에도 GSK-3β 구속제 ARA01418에 대한 두 구조물의 도킹과 그 결합을 비교하였다. 체외 저혈당 효과를 평가하기 위한 [citation needed]단식 동물 모델

Naproxen과 cromolyn은 성공적으로 GSK-3β의 결합 부지에 도킹되었다(둘 다 결합 포켓에 장착되었다). 그들은 AR-A014418(알려진 억제제)과 유사한 결합 상호작용 프로파일을 가진 결합 포켓 내의 주요 아미노산과의 정전기, 소수성 및 수소결합 상호작용을 보였다. 두 약물에 함유된 카르복실산 그룹의 음전하들은 정전기적으로 양극으로 충전된 아르크141의 구아니딘 그룹과 상호작용을 한다. 더욱이, Naproxen의 나프탈렌 링 시스템을 Tyr134의 페놀 링과 함께 π 스택하는 것 외에 Cromolyn의 카르복실산 모이에티와 Lys183과 Lys60의 암모늄 그룹 간의 수소 결합 상호작용.

Naproxen과 cromolyn의 당뇨병 예방 효과: 정상적인 동물 모델에서 두 약 모두 용량 의존적인 혈당 수치 감소와 글리코겐 수치 증가를 보여 왔다. 만성 II형 당뇨병 모델에서는 포도당 수치도 감소하였고, 혈장 포도당 감소와 함께 용량 의존적인 방식으로 글리코겐 수치와 인슐린 수치를 상승시켰다.[citation needed]

Naproxen 및 cromolyne의 비만 방지 효과: 두 약 모두 용량 의존적인 방식으로 체중, 저항력, 포도당 수치를 감소시키므로 유의미한 항비만 효과를 보였다. 또한 용량 의존적인 방식으로 아디포넥틴, 인슐린, C-펩타이드 수치를 높이는 것으로 밝혀졌다.[37]

파모티딘

파모티딘은 위산 분비를 감소시키는 구체적이고 오래 작용하는 H2 길항제다. 졸린저-엘리슨 증후군처럼 소화성 궤양질환, GERD, 병리학적 초밀도 질환 치료에 쓰인다.(14,15) H2 수용체 길항제는 호르몬 대사에는 영향을 미치지만 포도당 대사에 미치는 영향은 잘 확립되어 있지 않다.(16) 연구 결과 파모티딘에 대한 포도당 저하 효과가 밝혀졌다 최근에는 GSK-3β 활성 사이트에 대한 파모티딘 결합을 연구하기 위한 예비 실리콘 내 선별 테스트로 분자 도킹이 수행되었다.[42]

효소에 대한 파모티딘 결합에 대한 연구는 파모티딘이 GSK-3β의 결합 포켓 안에 도킹되어 GSK-3β 결합 포켓 내의 핵심 포인트와 유의미한 상호작용을 할 수 있다는 것을 보여주었다. 주요 아미노산 PRO-136 및 VAL -135와의 강력한 수소 결합 상호작용과 LEU-188과의 잠재적 소수성 상호작용은 효소에 대한 리간드 결합에서 발견된 것과 유사했다(AR-A014418).[citation needed]

더욱이, 파모티딘은 복합체를 안정화하는 상호작용, 즉 CYS-199의 설파하이드릴계와의 파모티딘 그룹의 구아니딘 그룹의 수소결합, ASP-200의 카복실그룹과 동일한 구아니딘군 사이의 정전기적 상호작용으로 인해 높은 GSK-3β 결합 친화력과 억제 활성을 보였다.단자 NH2 그룹, TYR-143의 OH 및 ILE-62와 티오에더 내 유황 원자의 소수성 상호작용. 시험관내 연구는 Famotidine이 GSK-3β 활동을 억제하고 용량 의존적인 방식으로 간 글리코겐 보유량을 증가시킨다는 것을 보여주었다. 파모티딘(4.4mg/kg)의 최고 복용량과 함께 간 글리코겐 수치가 4배 증가한 것으로 관찰됐다. 또한 파모티딘은 건강한 사람에게서 구강 포도당 부하 후 30분, 60분 후에 혈청 포도당 수치를 감소시키는 것으로 나타났다.[43]

쿠르쿠민

강황 향신료의 성분인 쿠르쿠민은 향료와 색소 성질을 가지고 있다.[44] 에놀(가장 풍부한 형태)과 케톤(케톤)의 두 가지 대칭 형태를 가지고 있다.[45][46]

쿠르쿠민은 항염증,[47] 항미생물,[48] 저혈당, 항산화, 상처 치유 효과 등 광범위한 약리학적 활동을 가지고 있다.[49] 알츠하이머병을 앓고 있는 동물 모델에서는 뇌에 베타 아밀로이드의 반파괴 효과가 있으며,[50] 최근에는 말라리아 퇴치 활동을 보이고 있다.[51]

쿠르쿠민 역시 화학적 예방과 항암효과가 있으며 만성적인 사용으로 당뇨동물에서 산화스트레스와 신장기능장애를 약화시키는 것으로 나타났다.[citation not found][52]

쿠르쿠민의 작용 메커니즘은 항염증이다. 그것은 염증 반응이 있을 때마다 활성화되는 핵 전사 활성제 카파 B(NF-KB)를 억제한다.[citation needed]

NF-kB에는 IkB와 GSK-3라는 두 가지 규제 요인이 있는데,[53] 이는 커큐민이 GSK-3B를 직접 결합하고 억제한다는 것을 시사한다. 시험관내 연구는 실리코 도킹 기법을 사용하여 분자 도킹을 시뮬레이션함으로써 GSK-3B 억제를 확인했다.[54] GK-3B의 50%가 커큐민에 의해 억제되는 농도는 66.3nM이다.[54]

그 두 가지 형태 중 실험과 이론적 연구는 에놀 형태가 분자 내 수소 결합으로 인해 선호되는 형태라는 것을 보여주고 있으며, NMR 실험에서는 에놀 형태가 다양한 용매에 존재한다는 것을 보여준다.[citation needed]

올란자핀

정신분열증, 조울증, 불안, 기타 정신질환에[55] 대한 항정신병 약물의 사용이 증가하고 있다. 비정형 항정신병 약물들은 지각이상증 등 외사성 증상의 위험을 줄이고 효능이 좋아 1세대 항정신병 약물보다 더 많이 사용된다.[56]

올란자핀과 비정형 항정신병 약물들은 체지방 증가를 통해 체중 증가를 유도한다.[57] 그것은 또한 포도당 신진대사에도 영향을 미치고, 몇몇 연구들은 그것이 당뇨병을 악화시킬 수 있다는 것을 보여준다.[58]

최근의 연구는 올란자핀이 글리코겐 합성을 허용한다는 것을 암시하면서 올란자핀이 GSK3 활동을 억제한다는 것을 보여준다. 올란자핀이 생쥐 혈당 및 글리코겐 수준에 미치는 영향을 연구한 결과 마우스에서 혈당 수치와 글리코겐 수치 상승이 현저하게 감소했으며, 올란자핀의 IC50%는 91.0nm로 잠재 억제제로 평가된다. 이 연구는 또한 올란자핀의 비동기적 사용이 GSK3의 잠재적인 억제를 초래한다는 것을 보여준다.[38]

피리미딘 유도체

피리미딘 아날로그는 핵산 합성을 방해하는 항미메타볼라이트다.[59] 이들 중 일부는 GSK-3β의 ATP 바인딩 포켓에 들어맞아 혈당 수치를 낮추고 일부 뉴런 질환을 개선시키는 것으로 나타났다.[60]

참고 항목

참조

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