WNT4
WNT4
WNT4는 인체에서 1번 염색체에서 발견된 Wnt4 유전자에 의해 암호화된 분비 단백질이다.[5][6]여성의 성발달을 촉진하고 남성의 성발달을 억제한다.기능 상실은 여성에서 남성까지 성역전처럼 심각한 결과를 초래할 수 있다.
함수
WNT 유전자 계열은 비밀 신호 단백질을 암호화하는 구조적으로 연관된 유전자로 구성되어 있다.이 단백질들은 세포의 운명과 발생에 대한 조절을 포함한 몇 가지 발달 과정과 함께 연관되어 왔다.[5]
임신
WNT4는 BMP2의 다운스트림 타겟으로서 임신의 몇 가지 특징에 관여한다.예를 들어 자궁내막 세포 증식, 생존, 분화를 조절한다.[7]이 과정들은 모두 배아의 발달을 위해 필요하다.암컷 생쥐의 절제술은 난임으로 귀착과 탈부착에 결함이 있다.예를 들어 프로게스테론 신호에 대한 응답성이 감소한다.더욱이 산후 자궁 분화는 선수의 감소와 발진 상피의 층화가 특징이다.[7]
성발달성
조기 생식
고나드는 처음에는 여러 개의 세포층으로 나타나는 코엘로믹 상피의 두꺼워짐에서 발생한다.그들은 나중에 정상적인 상황에서 여성이나 남성이 되어 성적인 결정에 전념한다.그러나 성별에 관계없이, WNT4는 세포 증식을 위해 필요하다.[8]쥐의 생식기에서는 수정 후 11일 만에 검출됐다.XY 생쥐가 부족하면 Sertoli 세포 분화가 지연된다.게다가 성대형성은 지연되고 있다.이 문제들은 보통 태어날 때 보상된다.[8]
WNT4는 또한 개발 초기에 RSPO1과 상호작용한다.둘 다 XY 생쥐가 부족하면 결과는 SRY와 다운스트림 대상의 발현이 더 적다.[8]나아가 SOX9의 양이 감소하고 혈관 형성에도 결함이 발견된다.이 경우 고환성 히포플라시아가 발생한다.그러나 레이디그 세포가 정상 상태를 유지하기 때문에 남녀 성역전은 일어나지 않는다.그들은 스테로이드성 세포에 의해 유지되고 있으며, 지금은 억제되지 않고 있다.[8]
난소
여성 성 발달에는 WNT4가 필요하다.분비가 되면 그것은 프리즐드 수용체에 결합되어 여러 가지 분자 경로를 활성화한다.한 가지 중요한 예가 표적 유전자의 발현을 증가시키는 β 카테닌의 안정화다.[9]예를 들어, TAFIIs 105는 현재 난소 모낭 세포에서 RNA 중합효소에 대한 TATA 결합 단백질의 하위 단위인 인코딩된다.그것이 없으면 암컷 쥐들은 작은 난소를 가지고 있고 덜 성숙된 모낭을 가지고 있다.여기에 SOX9의 생산이 차단된다.[10]인간에서도 WNT4는 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론으로 바꾸는 5α 환원효소 활동을 억제한다.그러므로 외부 남성 성기는 형성되지 않는다.더구나 여성 생식기의 전구체인 뮐러 덕트 형성에 기여하고 있다.[9]
남성성발달
남성 성 발달에는 WNT4의 부재가 요구된다.FGF 신호는 WNT4를 억제하여 SOX9에 의해 트리거된 피드 포워드 루프에서 작용한다.만약 이 신호가 XY 생쥐에 부족하면, 여성 유전자는 억제되지 않는다.[11]FGFR2가 없으면 부분적인 성역전이 일어난다.FGF9이 없으면 완전한 성역전이 일어난다.그러나 두 사건 모두 WNT4 삭제에 의해 구조된다.이러한 이중 돌연변이에서는 결과 체세포가 정상이다.[11]
신장
WNT4는 신혈소증에 필수적이다.그것은 피질 부위의 신장 튜울 유도와 중피에서 상피로의 변형을 조절한다.게다가, 그것은 개발 중의 명수형 스트로마의 운명에 영향을 미친다.그것이 없으면 매끄러운 근육 α 액틴이 현저하게 감소한다.이 경우 혈관 주변의 과실치수 결핍이 발생하여 성숙의 결함을 초래한다.WNT4는 아마도 알려진 부드러운 근육 분화 인자인 BMP4를 활성화함으로써 기능할 것이다.[12]
근육들
WNT4는 척추동물의 신경근접합부 형성에 기여한다.첫 번째 시냅스 접점을 만드는 동안 표현은 높지만 이후 하향 조정된다.[13]더욱이 기능 상실은 아세틸콜린 수용체 수의 35% 감소를 초래한다.그러나 과도한 압박은 증가를 초래한다.이러한 사건들은 더 느린 섬유의 생산으로 섬유 형태의 구성을 변화시킨다.마지막으로, MuSK는 Tyrosine 인산화를 통해 활성화되는 WNT4의 수용체다.프리즐드 수용체와 유사한 CRD 영역을 포함하고 있다.[13]
폐
WNT4는 폐 형성과도 관련이 있으며 호흡기 형성에 역할을 한다.WNT4가 녹아웃되면 폐발달에 많은 문제가 발생한다.WNT4가 녹아웃되면 형성된 폐봉오리는 크기가 줄고 확산이 크게 줄어 폐의 발육이 낙후되거나 불완전해지는 것으로 나타났다.기관 연골 고리 형성에 영향을 주기 때문에 기관 이상도 유발한다.마지막으로 WNT4의 부재는 삭스9, FGF9 등 폐발달에 작용하는 다른 유전자의 발현에도 영향을 미친다.[14]
임상적 유의성
결핍증
WNT4에서는 몇 가지 돌연변이가 기능 상실을 유발하는 것으로 알려져 있다.한 예는 exon 2의 이질 C to T 전환이다.[15]이것은 아르기닌이 보존된 위치인 아미노산 위치 83에서 시스테인을 대체하게 한다.사생 황화 결합의 형성은 잘못 접힌 단백질을 생성하여 기능 상실을 초래한다.XX 인간에서 WNT4는 이제 β-카테닌을 안정화시킬 수 없다.[15]나아가 CYP17A1과 HSD3B2와 같은 스테로이드 유발 효소는 억제되지 않아 테스토스테론 생산의 증가로 이어진다.이 안드로겐과 함께, 환자들은 자궁이 없다.그러나 다른 뮐러 기형은 발견되지 않았다.그러므로 이 장애는 전통적인 메이어 로키탄스키-쿠스터-하우저 증후군과 구별된다.[15]
세르칼 증후군
XX 인간에서의 WNT4 합성의 붕괴는 SERKAL 증후군을 발생시킨다.유전적 돌연변이는 cDNA 위치 341에서 동질 C to T 전환이다.[9]이것은 제브라피쉬와 드로소필라를 포함한 모든 유기체에서 잘 보존된 아미노산 위치 114에서 알라닌이 발린 잔류물을 대체하게 한다.그 결과는 mRNA 안정성에 영향을 미치는 기능상실이다.궁극적으로 그것은 여성에서 남성으로 성역전을 일으킨다.[9]
메이어로키탄스키쿠스터하우저증후군
WNT4는 XX 인간에서 마이어 로키탄스키-쿠스터-하우저 신드롬파운드의 비정형 버전에 명백히 연루되었다.유전적 돌연변이는 루신이 아미노산 위치 12에서 잔류물을 프로라인으로 대체하게 한다.[16]이 발생은 β-카테닌의 비핵화 수준을 감소시킨다.또한 3β-히드록시스테리오드 탈수소효소, 17α-히드록실라아제 등 스테로이드 유발 효소의 억제를 제거한다.환자들은 대개 자궁의 히포플라시아를 가지고 있는데, 이는 안드로겐 과잉의 생물학적 증상과 관련이 있다.게다가 뮐러식 이상도 종종 발견된다.[16]
참조
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000162552 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000036856 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b "Entrez Gene: wingless-type MMTV integration site family".
- ^ Huguet EL, McMahon JA, McMahon AP, Bicknell R, Harris AL (May 1994). "Differential expression of human Wnt genes 2, 3, 4, and 7B in human breast cell lines and normal and disease states of human breast tissue". Cancer Research. 54 (10): 2615–21. PMID 8168088.
- ^ a b Franco HL, Dai D, Lee KY, Rubel CA, Roop D, Boerboom D, Jeong JW, Lydon JP, Bagchi IC, Bagchi MK, DeMayo FJ (April 2011). "WNT4 is a key regulator of normal postnatal uterine development and progesterone signaling during embryo implantation and decidualization in the mouse". FASEB Journal. 25 (4): 1176–87. doi:10.1096/fj.10-175349. PMC 3058697. PMID 21163860.
- ^ a b c d Chassot AA, Bradford ST, Auguste A, Gregoire EP, Pailhoux E, de Rooij DG, Schedl A, Chaboissier MC (December 2012). "WNT4 and RSPO1 together are required for cell proliferation in the early mouse gonad". Development. 139 (23): 4461–72. doi:10.1242/dev.078972. PMID 23095882.
- ^ a b c d Mandel H, Shemer R, Borochowitz ZU, Okopnik M, Knopf C, Indelman M, Drugan A, Tiosano D, Gershoni-Baruch R, Choder M, Sprecher E (January 2008). "SERKAL syndrome: an autosomal-recessive disorder caused by a loss-of-function mutation in WNT4". American Journal of Human Genetics. 82 (1): 39–47. doi:10.1016/j.ajhg.2007.08.005. PMC 2253972. PMID 18179883.
- ^ Gilbert, Scott (2010). Developmental Biology (9th ed.). Massachusetts: Sinauer Associates.
- ^ a b Jameson SA, Lin YT, Capel B (October 2012). "Testis development requires the repression of Wnt4 by Fgf signaling". Developmental Biology. 370 (1): 24–32. doi:10.1016/j.ydbio.2012.06.009. PMC 3634333. PMID 22705479.
- ^ Itäranta P, Chi L, Seppänen T, Niku M, Tuukkanen J, Peltoketo H, Vainio S (May 2006). "Wnt-4 signaling is involved in the control of smooth muscle cell fate via Bmp-4 in the medullary stroma of the developing kidney". Developmental Biology. 293 (2): 473–83. doi:10.1016/j.ydbio.2006.02.019. PMID 16546160.
- ^ a b Strochlic L, Falk J, Goillot E, Sigoillot S, Bourgeois F, Delers P, Rouvière J, Swain A, Castellani V, Schaeffer L, Legay C (2012). "Wnt4 participates in the formation of vertebrate neuromuscular junction". PLOS ONE. 7 (1): e29976. Bibcode:2012PLoSO...729976S. doi:10.1371/journal.pone.0029976. PMC 3257248. PMID 22253844.
- ^ Caprioli A, Villasenor A, Wylie LA, Braitsch C, Marty-Santos L, Barry D, Karner CM, Fu S, Meadows SM, Carroll TJ, Cleaver O (October 2015). "Wnt4 is essential to normal mammalian lung development". Developmental Biology. 406 (2): 222–34. doi:10.1016/j.ydbio.2015.08.017. PMC 7050435. PMID 26321050.
- ^ a b c Biason-Lauber A, De Filippo G, Konrad D, Scarano G, Nazzaro A, Schoenle EJ (January 2007). "WNT4 deficiency--a clinical phenotype distinct from the classic Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome: a case report". Human Reproduction. 22 (1): 224–9. doi:10.1093/humrep/del360. PMID 16959810.
- ^ a b Sultan C, Biason-Lauber A, Philibert P (January 2009). "Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome: recent clinical and genetic findings". Gynecological Endocrinology. 25 (1): 8–11. doi:10.1080/09513590802288291. PMID 19165657. S2CID 33461252.
추가 읽기
- Uno S, Zembutsu H, Hirasawa A, Takahashi A, Kubo M, Akahane T, Aoki D, Kamatani N, Hirata K, Nakamura Y (August 2010). "A genome-wide association study identifies genetic variants in the CDKN2BAS locus associated with endometriosis in Japanese". Nature Genetics. 42 (8): 707–10. doi:10.1038/ng.612. PMID 20601957. S2CID 205356736.
- Kvell K, Varecza Z, Bartis D, Hesse S, Parnell S, Anderson G, Jenkinson EJ, Pongracz JE (May 2010). Hansen IA (ed.). "Wnt4 and LAP2alpha as pacemakers of thymic epithelial senescence". PLOS ONE. 5 (5): e10701. Bibcode:2010PLoSO...510701K. doi:10.1371/journal.pone.0010701. PMC 2872673. PMID 20502698.
- Kuulasmaa T, Jääskeläinen J, Suppola S, Pietiläinen T, Heikkilä P, Aaltomaa S, Kosma VM, Voutilainen R (October 2008). "WNT-4 mRNA expression in human adrenocortical tumors and cultured adrenal cells". Hormone and Metabolic Research. 40 (10): 668–73. doi:10.1055/s-2008-1078716. PMID 18553255.
- Philibert P, Biason-Lauber A, Rouzier R, Pienkowski C, Paris F, Konrad D, Schoenle E, Sultan C (March 2008). "Identification and functional analysis of a new WNT4 gene mutation among 28 adolescent girls with primary amenorrhea and müllerian duct abnormalities: a French collaborative study". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 93 (3): 895–900. doi:10.1210/jc.2007-2023. PMID 18182450.
- Jugessur A, Shi M, Gjessing HK, Lie RT, Wilcox AJ, Weinberg CR, Christensen K, Boyles AL, Daack-Hirsch S, Nguyen TT, Christiansen L, Lidral AC, Murray JC (July 2010). Reitsma PH (ed.). "Maternal genes and facial clefts in offspring: a comprehensive search for genetic associations in two population-based cleft studies from Scandinavia". PLOS ONE. 5 (7): e11493. Bibcode:2010PLoSO...511493J. doi:10.1371/journal.pone.0011493. PMC 2901336. PMID 20634891.
- Ravel C, Lorenço D, Dessolle L, Mandelbaum J, McElreavey K, Darai E, Siffroi JP (April 2009). "Mutational analysis of the WNT gene family in women with Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome". Fertility and Sterility. 91 (4 Suppl): 1604–7. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.12.006. PMID 19171330.
- Yerges LM, Klei L, Cauley JA, Roeder K, Kammerer CM, Moffett SP, Ensrud KE, Nestlerode CS, Marshall LM, Hoffman AR, Lewis C, Lang TF, Barrett-Connor E, Ferrell RE, Orwoll ES, Zmuda JM (December 2009). "High-density association study of 383 candidate genes for volumetric BMD at the femoral neck and lumbar spine among older men". Journal of Bone and Mineral Research. 24 (12): 2039–49. doi:10.1359/jbmr.090524. PMC 2791518. PMID 19453261.
- Wan X, Ji W, Mei X, Zhou J, Liu JX, Fang C, Xiao W (February 2010). Riley B (ed.). "Negative feedback regulation of Wnt4 signaling by EAF1 and EAF2/U19". PLOS ONE. 5 (2): e9118. Bibcode:2010PLoSO...5.9118W. doi:10.1371/journal.pone.0009118. PMC 2817739. PMID 20161747.
- Memarian A, Hojjat-Farsangi M, Asgarian-Omran H, Younesi V, Jeddi-Tehrani M, Sharifian RA, Khoshnoodi J, Razavi SM, Rabbani H, Shokri F (December 2009). "Variation in WNT genes expression in different subtypes of chronic lymphocytic leukemia". Leukemia & Lymphoma. 50 (12): 2061–70. doi:10.3109/10428190903331082. PMID 19863181. S2CID 38835813.
- Kelly JM, Kleemann DO, Rudiger SR, Walker SK (December 2007). "Effects of grade of oocyte-cumulus complex and the interactions between grades on the production of blastocysts in the cow, ewe and lamb". Reproduction in Domestic Animals = Zuchthygiene. 42 (6): 577–82. doi:10.1111/j.1439-0531.2006.00823.x. PMID 17976063.
- Flahaut M, Meier R, Coulon A, Nardou KA, Niggli FK, Martinet D, Beckmann JS, Joseph JM, Mühlethaler-Mottet A, Gross N (June 2009). "The Wnt receptor FZD1 mediates chemoresistance in neuroblastoma through activation of the Wnt/beta-catenin pathway". Oncogene. 28 (23): 2245–56. doi:10.1038/onc.2009.80. PMID 19421142. S2CID 205531490.
- Altchek A, Deligdisch L (June 2010). "The unappreciated Wnt-4 gene". Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. 23 (3): 187–91. doi:10.1016/j.jpag.2009.10.001. PMID 20060343.
- Yoshida T, Kitaura H, Hagio Y, Sato T, Iguchi-Ariga SM, Ariga H (April 2008). "Negative regulation of the Wnt signal by MM-1 through inhibiting expression of the wnt4 gene". Experimental Cell Research. 314 (6): 1217–28. doi:10.1016/j.yexcr.2008.01.002. PMID 18281035.
- O'Shaughnessy PJ, Baker PJ, Monteiro A, Cassie S, Bhattacharya S, Fowler PA (December 2007). "Developmental changes in human fetal testicular cell numbers and messenger ribonucleic acid levels during the second trimester". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 92 (12): 4792–801. doi:10.1210/jc.2007-1690. PMID 17848411.
- Vainio SJ (2003). "Nephrogenesis regulated by Wnt signaling". Journal of Nephrology. 16 (2): 279–85. PMID 12768078.
- Christopoulos P, Gazouli M, Fotopoulou G, Creatsas G (November 2009). "The role of genes in the development of Mullerian anomalies: where are we today?". Obstetrical & Gynecological Survey. 64 (11): 760–8. doi:10.1097/OGX.0b013e3181bea203. PMID 19849868. S2CID 10207018.
- Miyakoshi T, Takei M, Kajiya H, Egashira N, Takekoshi S, Teramoto A, Osamura RY (2008). "Expression of Wnt4 in human pituitary adenomas regulates activation of the beta-catenin-independent pathway". Endocrine Pathology. 19 (4): 261–73. doi:10.1007/s12022-008-9048-9. PMID 19034702. S2CID 23734257.
- Drummond JB, Reis FM, Boson WL, Silveira LF, Bicalho MA, De Marco L (September 2008). "Molecular analysis of the WNT4 gene in 6 patients with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome". Fertility and Sterility. 90 (3): 857–9. doi:10.1016/j.fertnstert.2007.07.1319. PMID 18001722.
- Jääskeläinen M, Prunskaite-Hyyryläinen R, Naillat F, Parviainen H, Anttonen M, Heikinheimo M, Liakka A, Ola R, Vainio S, Vaskivuo TE, Tapanainen JS (April 2010). "WNT4 is expressed in human fetal and adult ovaries and its signaling contributes to ovarian cell survival" (PDF). Molecular and Cellular Endocrinology. 317 (1–2): 106–11. doi:10.1016/j.mce.2009.11.013. PMID 19962424. S2CID 40887874.
- Mandel H, Shemer R, Borochowitz ZU, Okopnik M, Knopf C, Indelman M, Drugan A, Tiosano D, Gershoni-Baruch R, Choder M, Sprecher E (January 2008). "SERKAL syndrome: an autosomal-recessive disorder caused by a loss-of-function mutation in WNT4". American Journal of Human Genetics. 82 (1): 39–47. doi:10.1016/j.ajhg.2007.08.005. PMC 2253972. PMID 18179883.
- Thrasivoulou C, Millar M, Ahmed A (December 2013). "Activation of intracellular calcium by multiple Wnt ligands and translocation of β-catenin into the nucleus: a convergent model of Wnt/Ca2+ and Wnt/β-catenin pathways". The Journal of Biological Chemistry. 288 (50): 35651–9. doi:10.1074/jbc.M112.437913. PMC 3861617. PMID 24158438.
외부 링크
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW 항목: 46,XY 성 발달 장애 및 46,XY 완전 생식 이상
- OMIM은 46,XY 성 발달 장애 및 46,XY 완전 생식기 장애에 대한 항목
이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.
