LGR5

LGR5
LGR5
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스LGR5, FEX, GPR49, GPR67, GRP49, HG38, G단백질결합수용체5를 포함한 류신농축리피트, G단백질결합수용체5를 포함한 류신농축리피트
외부 IDOMIM : 606667 MGI : 1341817 HomoloGene : 20807 GenCard : LGR5
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

8549

14160

앙상블

ENSG00000139292

ENSMUSG000020140

유니프로트

O75473

Q9Z1P4

RefSeq(mRNA)

NM_001277226
NM_001277227
NM_003667

NM_010195

RefSeq(단백질)

NP_001264155
NP_001264156
NP_003658

NP_034325

장소(UCSC)Chr 12: 71.44 ~71.59 MbChr 10: 115.29 ~115.42 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

G단백질결합수용체 49(GPR49) 또는 G단백질결합수용체 67(GPR67)로도 알려진 류신이 풍부한 반복함유 G단백질결합수용체 5(LGR5)는 인간에서 LPR5 [5][6]유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.GPCR 등급 A 수용체 단백질의 구성원이다.R-스폰딘 단백질은 LGR5의 생물학적 리간드이다.LGR5는 근육, 태반, 척수 및 뇌 등 다양한 범위의 조직에 걸쳐 발현되며, 특히 특정 조직에서 [7]성체 줄기세포의 바이오마커로 발현된다.

진

현재의 명칭 지정 이전에는 LGR5는 FEX, HG38, GPR49 및 [8]GPR67로도 알려져 있었습니다.인간 LGR5 유전자는 길이가 144,810개이고 12번 염색체 12q22-q23에 [8]위치한다.인간, 쥐, 쥐의 상동체는 모두 907개의 아미노산과 7개의 막 통과 [9]도메인을 포함하고 있다.번역 후 신호펩타이드(아미노산 1~21)를 분해하고 성숙한 펩타이드(아미노산 22~907)는 혈장막을 향해 패키징하기 전에 트랜스막 도메인을 트랜스클로콘막에 삽입한다.

단백질 구조

LGR5는 포유동물 분지 내에서 보존성이 높다.시퀀스 분석 결과 TM1과 세포외 도메인 사이의 막 통과 영역과 시스테인 플랭크 접합부는 말미잘(Anthopleura Elantissima), 파리(Dropshila melanogaster), 벌레(Caenorhabditis elegans), 달팽이(Lymnaea stystalis), 인간(Rathiens)[7]에서 보존도가 높은 것으로 나타났다.메타조아 사이의 호몰로지는 이것이 동물 전반에 걸쳐 보존되어 왔으며 조상 GPCR과 류신이 풍부한 반복 모티브의 키메라 융합으로 가설화되었음을 시사한다.

Sheau Hsu, Shan Liang 및 Aaron Hsue는 1998년 캘리포니아 스탠포드 의과대학에서 Drosophila의 [7]추정 당단백질 호르몬 수용체에 기초한 발현 배열 태그를 사용하여 LGR4와 함께 LGR5를 처음 확인했다.

실험 증거는 성숙한 수용체 단백질이 최대 17개의 류신이 풍부한 반복을 포함하고, 각각 시스테인이 풍부한 N-말단 및 C-말단 영역에 의해 측면으로 둘러싸인 세포외 도메인에 걸쳐 있는 24개의 아미노산으로 구성되어 있음을 보여준다.반면 황체자극호르몬, 모낭자극호르몬, 갑상선자극호르몬 등 당단백질호르몬 수용체는 [7]9회만 함유한다.배열 정렬 결과, LGR5(Asn 208)의 두 번째 N-글리코실화 부위는 고나도트로핀 수용체와 TSH 수용체의 여섯 번째 반복 부위와 정렬되었다.엑토도메인에 인접한 시스테인 잔류물은 류신이 풍부한 반복체의 2차 구조를 지지하는 안정화 디술피드 결합을 형성한다.

기능.

LGR5는 Wnt 시그널링 패스의 멤버입니다.LGR5는 또한 LRP6 및 FZD5와 함께 LRP6 및 FZD5와 함께 외연화되어 Wntand 결합 시 삼원복합체를 형성한다.또한 LRP6의 LGR5에 의한 신속한 코인외장화에 의해 전자의 열화 속도가 빨라진다.LGR5의 C 말단 영역은 LRP6의 상호작용과 내부화를 억제하는 것이 아니라 오히려 수용체 활성을 증가시키지만 동적 내부화와 열화 양쪽에 매우 중요한 것으로 나타났다.따라서, 알려지지 않은 리간드 및 다른 막 결합 수용체와의 초기 상호작용만이 Wnt 신호 전달에서 중요하며, 내부화 [10]자체는 중요하지 않다.LGR5는 생쥐에서 LGR 영 연구가 강직증 및 위장 [11]확장과 같은 몇 가지 두개골 안면 왜곡을 동반하여 신생아 사망률을 100% 발생시키기 때문에 배아 발생 시 중요하다.

리간드

LGR5는 클래스 A GPCR 고아 수용체에 속한다.따라서 그 배위자는 여전히 찾기 어렵다.그러나 포유류인 LGR5의 파리구절인 Lgr2는 FSH, LH, TSH와 같은 종류에 속하는 곤충의 이단성 신경호르몬인 부르시콘과 '높은 친화력 및 특이성'으로 결합하는 것으로 나타났으며, 이는 다시 포유류의 뼈 형태 유발인자(BMP)와 상동체이다.따라서 LGR5는 골형성 단백질 길항제 [12]대패밀리의 수용체일 수 있다.또한 R-스폰딘 단백질은 LRG5의 [13]세포외 도메인과 상호작용하는 것으로 나타났다.LGR5/R-spondin 복합체는 RNF43 및 ZNRF3를 결합하고 그 후에 내부화함으로써 작용합니다.RNF43 및 ZNRF3는 유비쿼터스화된 [14][15]수용체에 의해 wnt 시그널링을 음성적으로 조절하는 트랜스막 E3 연결효소이다.따라서 LGR5에 대한 R-스폰딘 결합은 wnt [16]시그널링을 강화한다.

임상 관련성

LGR5는 특정 유형의 조직에서 잘 확립된 줄기세포 표지자이며, 이는 전적으로 직계 자손인 전달 증폭 세포에 비해 진정한 다기능 줄기세포에서 고농축된다는 사실 때문이다.

내장

장내 지하 구조요LGR5 줄기세포는 지하실 바닥에 있습니다.

추적 결과, LGR5는 성인 장내 줄기세포의 표지자임이 밝혀졌다.장내벽의 높은 회전율은 장내막의 바닥에서 발견된 줄기세포의 전용 집단에 기인한다.소장에서 이들 LGR5+ve 크립트 베이스 주상세포(CBC 세포)는 넓은 기저표면과 극소량의 세포질 및 세포소기관을 가지며 말단 분화된 Paneth [12]세포 사이에 배치되어 있다.이러한 CBC 세포는 장조직에서 기능성 세포를 다량 생성한다.성인의 일생 동안 세포, 장내분비세포, 고블렛세포, 터프트세포, 주상세포, M세포를 판넬화한다.마찬가지로 결장의 LGR5 발현도 [12]소장의 발현과 충실하게 유사하다.

간

정상 간은 LGR5의 발현량이 매우 낮지만, 이 기관이 손상되면 Wnt [17]신호 증가의 결과로 간 재생에 중요한 LGR5 양성 구획이 나타납니다.간암 과정은 암 줄기세포를 발현하는 LGR5에 따라 달라 보인다.인간 간세포암 및 쥐간암은 건강한 간에는 존재하지 않는 LGR5 양성 구획의 존재로 특징지어진다.이러한 LGR5 발현은 실험적인 간암에서 유기체를 시작하고 종양을 형성하는데 탁월하며, LGR5 계통 절제술은 유기체 시작과 종양 성장을 [19]현저하게 억제합니다.

신장

생체 내 혈통 추적 결과 LGR5는 신장 내 신생 네프론 세포 클러스터에서 발현되는 것으로 나타났다.구체적으로+ve, LGR5 줄기세포는 헨레 루프의 두꺼운 상승 사지와 원위복소관 형성에 기여한다.단, 생후 7일 이후 발현은 결국 잘려나간다.이는 [20]장내 등 능동적으로 조직을 갱신할 때 LGR5의 통성발현과는 현저하게 대조된다.

배

위벽은 또한 두+ve 가지 상반된 이론이 있지만, LGR5+ve 줄기세포가 대부분의 세포 증식이 일어나는 피트 세포와 선 세포 사이의 지역인 지협에 있다는 것이다.그러나 혈통 추적 결과 LGR5 줄기세포가 [21]선저에서 발견돼+ve 장 배열을 연상케 했다.이는 LGR5 줄기세포가 지협으로 이동해 위 [12]상피를 유지하는 통과증폭세포를 발생시킨다는 것을 시사한다.

귀

LGR5+ve 줄기세포는 달팽이관에 [13]늘어선 감각모세포의 선구자로 지목되었다.

모낭

불룩한 부위에서 LGR5 줄기세포가 발견되는 모낭 구조

모낭 재생은 모낭 팽대부에 위치한 모낭 줄기세포에 작용하는 Wnt 신호에 의해 통제된다.이러한 세포들은 CD34와 시토케라틴 마커에 의해 잘 특징지어지지만, LGR5가 추정 모낭 줄기세포 [22]마커라는 데 동의하는 목소리가 커지고 있다.LRG6와 함께 LRG5는 놀라운 방식으로 발현된다: LRG6+ve 줄기세포는 피지선 상부를 유지하는 반면+ve LRG5 줄기세포는 전달 증폭 세포가 피부 유두 속으로 이동할 때 실제 모낭 축에 연료를 공급한다.이 두 개의 뚜렷한 줄기세포 집단 사이에는 성인의 [12]표피 모낭을 궁극적으로 유지하는 다기능 LRG5/6+ve 줄기세포가 있다.

암

암 줄기세포 가설은 항암 치료를 피할 수 있는 소수의 암 줄기세포가[23] 양성 및 악성 종양을 유지한다고 말한다.이것은 [6]종양의 외과적 제거 후에도 반복되는 악성종양을 설명해준다.LGR5+ve 줄기세포는 선종성 용종성 대장균(APC) [24]돌연변이를 통한 선종 형성과 같은 연속적인 돌연변이의 결과로 친세포 주기 Wnt 신호 전달 경로의 잘못된 활성화를 통해 쥐 장 선종에서 줄기세포 활성을 촉진하는 것으로 확인되었다.대장암에서 LGR5에 대한 연구는 다소 복잡한 메커니즘을 드러냈다. 즉, LGR5의 상실은 실제로 종양 발생성과 침투를 증가시키는 반면, 과다 발현은 종양 발생성과 클로노겐성의 감소를 초래한다.이는 LGR5가 종양유전자가 아닌 종양억제유전자이며 각각의 [25]틈새에서 줄기세포의 확장을 제한하는 것이 주된 역할임을 의미한다.LGR5의 다양한 발현 프로파일은 위장암의 다른 단계에서도 관찰되었으며, 이는 LGR5+ve 줄기세포의 조직학적 분포가 암이 [26]진행되는 방식을 결정한다는 것을 시사한다.서로 다른 세포주에서의 웨스턴 블롯에 의한 LGR5 발현 농도 측정 결과 BHK, AGS, VERO 및 NIH3T3 세포주에서는 다른 [27]세포주들에 비해 높은 LGR5 발현 수준이 두드러졌다.

레퍼런스

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