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랩게프4

RAPGEF4
랩게프4
Protein RAPGEF4 PDB 1o7f.png
식별자
에일리어스RAPGEF4, CAMP-GEFII, CGEF2, EPAC, EPAC2, Nbla00496, RAP구아닌뉴클레오티드교환인자4
외부 IDOMIM: 606058 MGI: 1917723 HomoloGene: 4451 GenCards: RAPGEF4
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

11069

56508

앙상블

ENSG00000091428

ENSMUSG000049044

유니프로트

Q8WZA2

Q9EQZ6

RefSeq(mRNA)

NM_001100397
NM_001282899
NM_001282900
NM_001282901
NM_007023

NM_001204165
NM_001204166
NM_001204167
NM_019688
NM_001355478

RefSeq(단백질)

NP_001191094
NP_001191095
NP_001191096
NP_062662
NP_001342407

장소(UCSC)Chr 2: 172.74 ~173.05 MbChr 2: 71.81 ~72.09 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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랩구아닌뉴클레오티드교환인자(GEF)4(RAPGEF4)는 cAMP2(EPAC2)에 의해 직접 활성화되는 교환단백질이라고도 하며, 사람에게서 RAPGEF4 유전자에 [5][6][7]의해 암호화되는 단백질이다.

Epac2는 다양한 세포에서 주요 세컨드 메신저인 cAMP의 타깃입니다.Epac2는 RAPGEF4 유전자에 의해 코드화되어 주로 뇌,[8] 신경내분비 및 내분비 조직에서 발현된다.Epac2는 cAMP 자극 [8][9]시 Ras-like 작은 GTPase Rap에 대한 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자로 기능한다.Epac2는 내분비 및 신경내분비세포 및 [10][11]뉴런의 다양한 cAMP 매개 세포 기능에 관여한다.

유전자 및 기록

인간 Epac2는 염색체 2q31-q32에 위치한 RAPGEF4에 의해 코드화되어 대체 프로모터 사용 및 차등 스플라이싱에 [8][12][13]의해 3개의 아이소폼(Epac2A, Epac2B, Epac2C)이 생성된다.Epac2A(원래 Epac2라고 불림)는 아미노산 1,011개를 가진 다도메인 단백질로 주로 췌장섬과 신경내분비세포와 [8]같은 뇌와 신경내분비조직에서 발현된다.Epac2A는 아미노말단조절영역과 카르복시말단촉매영역의 2가지 영역으로 구성된다.조절 영역에는 2개의 고리형 뉴클레오티드 결합 도메인(cNBD-A 및 cNBD-B)과 DEP(Disevelled, Egl-10 및 Pleckstrin) 도메인이 포함된다.Rap의 활성화를 담당하는 촉매 영역은 CDC25 호몰로지 도메인(CDC25-HD), Ras Exchange Motif(REM) 도메인 및 Ras Association(RA) [14]도메인으로 구성됩니다.Epac2B는 제1의 cNBD-A 도메인을 포함하지 않으며, Epac2C는 cNBD-A 및 DEP 도메인을 포함하지 않는다.Epac2B 및 Epac2C는 각각 부신[12] 및 [13]간에서 특이적으로 발현된다.

작용 메커니즘

결정 구조는 Epac2의 촉매 영역이 분자 내에서 cNBD-B와 상호 작용하며, cAMP가 없는 경우 조절 영역에 의해 입체적으로 마스킹되므로 촉매 영역과 Rap1 [15]간의 상호 작용을 억제합니다.Rap1B와의 콤플렉스 내에서의 cAMP 아날로그 결합형 Epac2의 결정구조는 cAMP가 cNBD-B 도메인에 결합함으로써 규제영역이 회전할 수 있는 동적인 Configuration 변화가 발생함을 나타냅니다.이러한 구성 변경은 Rap1이 촉매 영역에 액세스할 수 있도록 하고 [15][16]활성화를 가능하게 합니다.

특정 작용제

여러 Epac 선택형 cAMP 아날로그는 Epacs의 기능적 역할과 PKA의존적 시그널링 경로와는 [17]다른 Epac의존적 시그널링 경로를 명확히 하기 위해 개발되었다.퓨린 구조의 8-위치와 리보스의 2'-위치의 수정은 Epacs의 특이성에 중요한 것으로 간주된다.지금까지 Epacs에 대한 특이성이 매우 높기 때문에 8-CPT-2'-O-Me-cAMP(8-pCPT)와 그 막 투과형 8-pCPT-AM을 사용하였다.췌장β세포에서 인슐린 분비 자극을 통해 제2형 당뇨병 치료에 널리 사용되는 술포닐루레아제(SUs)도 Epac2를 [18]특이적으로 활성화하는 것으로 나타났다.

기능.

췌장β세포에서 주로 Gs결합 수용체를 통한 호르몬 및 신경 입력을 포함한 다양한 세포외 자극에 의해 활성화될 수 있는 cAMP 시그널링은 포도당 항상성을 유지하기 위한 인슐린 분비의 정상적인 조절에 중요하다.cAMP 시그널링의 활성화는 PKA의존성 [10]경로뿐만 아니라 Epac2의존성 경로로 인슐린 분비를 증폭시킨다.Epac2-Rap1 시그널링은 쉽게 방출될 [19]수 있는 풀에서 인슐린을 포함한 소포의 세포 외화를 촉진하는 데 중요하다.인슐린 과립의 Epac2 매개 세포외증에서 Epac2는 혈장막과 인슐린 과립 양쪽에 국재화된 비계단백질인 [20][21]Rim2와 상호작용하여 [22][23]세포외증의 도킹 및 프라이밍 상태를 결정한다.또한 가능한2+ Ca 센서 [24]단백질인 피콜로는 Epac2-Rim2 복합체와 상호작용하여 cAMP 유도 인슐린 [22]분비를 조절한다.Rap의 이펙터 단백질 중 하나인 포스포리파아제 C-γ(PLC-γ)는 ATP 감수성 칼륨 채널, 리아노딘 수용체, IP3 [11][25]수용체와 같은 이온 채널의 활성을 변화시켜 세포2+ 내 Ca 역학을 조절하는 것이 제안된다.뉴런에서 Epac은 Held의 척추뼈에서 글루탐산성 시냅스 및 가재 신경근 [26][27][28]접합부에서 신경전달물질 방출에 관여합니다.에팩은 또한 포유동물 [29][30]조직의 축삭 재생뿐만 아니라 신경세포 성장과 신경 분화 조절에 의한 뇌 발달에도 역할을 한다.게다가, Epac2는 시냅스 가소성을 조절하여 기억력과 학습과 같은 [31][32]높은 뇌 기능을 제어할 수 있다.심장에서 Epac1은 주로 발현되며, β-아드레날린 [33]수용체를 통한 만성 cAMP 자극에 의한 비후성 사건의 발달에 관여한다.반면 Epac2의 만성 자극은 [34][35]생쥐에서 CaMKII 의존성 확장성 석소체(SR) Ca2+ 방출을 통해 심장 부정맥의 원인이 될 수 있다.Epac2는 심장에서 [36]GLP-1 자극 심방나트륨(ANP) 분비에도 관여한다.

임상적 영향

Epac2는 다양한 세포에서 많은 생리적 기능에 관여하기 때문에 Epac2/Rap1 시그널링 메커니즘의 결함은 다양한 병리학적 상태의 발달에 기여할 수 있다.Epac2하는 쥐의 연구에 따르면Epac-mediated 신호 인슐린 분비의 상승 작용을glucagon-like peptide-1(GLP-1)과glucose-dependentinsulinotropic polypeptide,[37][38]이 Epac2 각광 받는 대상을 제안하는 등 incretins(장 호르몬enteroendocrine 세포로부터 식사 섭취에 이어발표)에서 요구하고 있다고 지적한다. tr에당뇨병의 섭취사실, 인크리틴 기반 당뇨병 치료법은 현재 전 세계적으로 임상 진료에 사용되고 있다; Epac2 선택 작용제의 개발은 새로운 항당뇨병 약물의 발견으로 이어질 수 있다.GLP-1의 유사체는 Epac2를 [36]통해 심방나트륨(ANP) 분비를 자극함으로써 혈압강하 효과를 발휘하는 것으로 나타났다.심장에서는 β아드레날린 수용체의 만성 자극이 Epac2 의존 메커니즘을 [34][35]통해 부정맥으로 진행되는 것으로 알려져 있다.뇌에서는 알츠하이머병 환자에서 Epac1의 상향조절과 Epac2 mRNA의 하향조절이 관찰되어 [39]Epacs의 역할을 시사한다.Epac2 희귀 코딩 변종은 자폐증 환자에게서 발견되며 수지상 형태학적 [40][41]이상을 일으킬 수 있다.따라서 Epac2는 다양한 질병의 병인과 병태생리학에 관여하며 유망한 치료 대상을 나타낸다.

메모들

레퍼런스

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외부 링크

  • PDB for UniProt: Q9에서 이용할 수 있는 모든 구조 정보의 개요PDBe-KB에서의 EQZ6(마우스랩구아닌뉴클레오티드교환인자4)