METAP2

METAP2
METAP2
Protein METAP2 PDB 1b59.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스METAP2, MAP2, MNPEP, p67, p67eIF2, 메티오닐아미노펩티드가수분해효소2
외부 IDOMIM: 601870 MGI: 1929701 HomoloGene: 4981 GenCards: METAP2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

10988

56307

앙상블

ENSG000001142

ENSMUSG000036112

유니프로트

P50579

O0863

RefSeq(mRNA)

NM_006838
NM_001317182
NM_001317183
NM_001330246

NM_019648

RefSeq(단백질)

NP_001304111
NP_001304112
NP_001317175
NP_006829

NP_062622

장소(UCSC)Chr 12: 95.47 ~95.52 MbChr 10: 93.69 ~93.73 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

메티오닌아미노펩티드가수분해효소2는 METAP2 [5][6]유전자에 의해 사람에게서 암호화되는 효소이다.

디메탈로히드로라아제 계열의 멤버인 메티오닌아미노펩티드가수분해효소2는 초기 [7][8][9]단백질에서 N 말단 메티오닌 잔기의 가수분해 제거를 촉매하는 세포질 금속효소이다.

  • 펩타이드메티오닌

MetAP2는 모든 유기체에서 발견되며 조직 복구 및 단백질 [7]분해에 중요한 역할을 하기 때문에 특히 중요하다.또한 MetAP2는 고형종양암과 류마티스 [10]관절염을 포함한 질병의 진행에 필요한 혈관신생, 새로운 혈관의 성장에 중요한 역할을 하기 때문에 특히 관심이 있다.또한 MetAP2는 두 그룹의 항혈관신생 천연물인 오발리신과 푸마길린과 [11][12][13][14]벨로라니브와 같은 이들의 유사물의 표적이다.

구조.

생물에서 단백질 합성을 시작하는 시작 코돈은 메티오닌(유카리오테) 또는 포르밀메티오닌(원핵)을 코드한다.대장균(원핵생물)에서, 포밀메티오닌 변형효소라고 불리는 효소는 포밀기를 분해할 수 있고, N 말단 메티오닌 잔기만 남습니다.소량의 미충전 N 말단 잔기를 가진 단백질의 경우, 메티오닌 아미노펩티다아제는 메티오닌 [7]잔기를 분해할 수 있다.메티오닌 아미노펩티드가수분해효소를 코드하는 유전자의 수는 유기체마다 다르다.대장균에는 264개의 [7]코돈으로 구성된 유전자에 의해 코드화된 29,333 Da 단량체 효소인 MetAP가 하나만 알려져 있다.대장균에서 이 유전자의 녹아웃은 세포 [15]불능으로 이어진다.인간에게는 MetAP를 코드하는 두 개의 유전자인 MetAP1과 MetAP2가 있다.MetAP1은 42kDa 효소를 코드하고, MetAP2는 67kDa 효소를 코드합니다.효모 MetAP1은 대장균 MetAP와 40% 상동성이며, S. cerevisiae 내에서 MetAP2는 MetAP1의 배열과 22% 상동성이며, MetAP2는 S. cerevisiae와 [16]사람 사이에서 보존성이 높다.원핵생물과는 대조적으로, MetAP1 또는 MetAP2에 대한 유전자가 결여된 진핵생물 S. 세레비시아이 균주는 생존 가능하지만, 두 유전자를 발현하는 대조군 균주보다 느린 성장률을 보인다.

그림 1MetAP2의 액티브사이트 구조PyMol에서 PDB:1BOA를 사용하여 생성됩니다.회전 가능한 구조를 보려면 클릭하십시오.

활성 사이트

MetAP2의 활성 부위는 많은 금속효소(dioxygen carrier protein, 헤메리스린, 2핵 비헴 철단백질, 리보뉴클레오티드 환원효소, 류신아미노펩티다아제, 우레아제, 아르기나아제, 여러 포스파타아제, 포스포에스테라아제)의 구조적 모티브 특성을 가지고 있다.ater 또는 수산화 배위자.[7][8][17][18][19][20][21]구체적으로는 인간 MetAP2(PDB: 1BOA)에서 촉매금속 이온 중 하나는 His331, Glu364, Glu459, Asp263 및 가교용 물 또는 수산화물에 결합되어 있고, 다른 금속 이온은 Asp251(이원), App262(이원), Glu459 및 가교용수에 결합되어 있다.여기서 2개의 브릿지 카르복실산염은 Asp262와 Glu459이다.

디메탈 중심

생리학적 조건 하에서 활성 부위 금속 이온의 정체는 성공적으로 확인되지 않았으며, 여전히 논란의 여지가 있는 문제로 남아 있다.MetAP2는 Zn(II), Co(II), Mn(II) 및 Fe(II) 이온의 존재 하에서 활성을 나타내며,[22] 다양한 저자들은 주어진 금속 이온이 생리적인 것이라고 주장해왔다: 철의 존재 하에서, [23][24]코발트의 존재에서, 망간의 [25]존재에서, 그리고 [26]아연의 존재에서.그럼에도 불구하고 대부분의 결정학자들은 Zn(II) 또는 Co(II)의 존재 하에서 MetAP2를 결정화하였다(PDB 데이터베이스 참조).

메커니즘

그림 2대장균의 MetAP에 대해 제안된 2가지 반응 메커니즘. (A) Glu204에 의해 안정화되는 사면체 중간체. (B) 사면체 중간체 His178 및 금속 중심 [27]안정화.

가교수 또는 수산화배위자는 가수분해 반응 중에 친핵체 역할을 하지만 촉매 작용의 정확한 메커니즘은 아직 [10][19][28]알려져 있지 않다.하이드롤라아제 효소의 촉매 메커니즘은 [29]가교 배위자의 정체성에 크게 의존하며, X선 결정학을 통해 수소 원자를 연구하는 것이 어렵기 때문에 결정하기 어려울 수 있습니다.

오른쪽 메커니즘에 표시된 히스티딘 잔류물 H178 및 H79는 현재까지 배열된 모든 MetAPs(MetAP1s 및 MetAP2s)에 보존되어 있어 촉매 [30]활성에 중요한 존재임을 시사한다.X선 결정학적 데이터에 기초하여 활성 부위에 메티오닌 잔기를 배치하고 새롭게 노출된 N-말단 아민에 [12]양성자를 전달하는 데 도움이 되는 히스티딘 79(H79)가 제안되었다.Lowther와 동료들은 [14]오른쪽에 표시된 대장균의 MetAP2에 대해 두 가지 가능한 메커니즘을 제안했다.

기능.

이전 연구들은 MetAP2가 체외에서 N 말단 메티오닌 잔류물의 제거를 촉매하는 것으로 나타났지만, 체내 효소의 기능은 더 복잡할 수 있다.예를 들어, MetAP2의 효소 활성 억제와 세포 성장 억제 사이에 유의한 상관관계가 존재하며, 따라서 효소는 내피세포 [13]증식에 관여한다.이러한 이유로 과학자들은 MetAP2를 혈관신생을 억제할 수 있는 잠재적 표적으로 지목했다.또한 MetAP2는 생체 [31]내 단백질 합성에 필요한 단백질인 진핵생물 개시인자 2(eIF2)의 α 서브유닛과 공생하고 상호작용하는 것으로 나타났다.구체적으로는 MetAP2는 효소 eIF-2α인산화효소로부터의 억제인산화로부터 eIF-2α를 보호하고, RNA의존성 단백질인산화효소(PKR)촉매 eIF-2 R-서브유닛인산화효소로부터 EIF-2α를 억제하며, 또한 온전한 세포에서 PKR에 의한 단백질 합성 억제를 반전시킨다.

임상적 의의

그림 3Fumagillin(녹색 및 적색)은 인체 MetAP2 활성 부위(다색, 나선형, 시트 및 루프에 각각 대응하는 시안, 보라색 및 분홍색)에 결합되어 있으며, 디메탈 이온(파란색)이 표시되어 있습니다.

MetAP2가 혈관신생에 [13][20][32][33][34]관여하는 수많은 연구가 있다.구체적으로는 MetAP2의 활성부위 히스티딘 잔기에 대한 오발리신 또는 푸마길린 에폭시드 중 하나의 공유결합이 효소를 불활성화하여 혈관신생을 저해하는 것으로 나타났다.그러나 MetAP2가 혈관신생을 조절하는 방법은 아직 확립되지 않았기 때문에 항혈관신생 활성이 MetAP2 억제에서 직접 발생한다는 것을 검증하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.그럼에도 불구하고 고형 종양의 성장과 전이 모두 혈관신생에 크게 의존하기 때문에 푸마길린과 TNP-470, 카포스타틴, 벨로라니브를 포함한 그 유사체들은 오발리신과 함께 잠재적인 [33][34]항암제를 나타낸다.게다가, 원핵 생물과 작은 진핵 생물에서 세포 생존력을 감소시키는 MetAP2의 능력은 항균제의 [13]표적이 되었다.지금까지 푸마길린과 TNP-470은 모두 시험관내 및 생체내 모두 항말라리아 활성을 가지고 있는 것으로 나타났으며, 또 다른 푸마길린 유사체인 푸마라놀은 유망한 [34]리드를 나타낸다.

METAP2 억제제 벨로라니브(ZGN-433)는 중증 비만 피험자의 [35]체중 감소에 효과가 있는 것으로 나타났다.MetAP2 억제제는 신체에서 지방이 대사되는 방식에 대한 균형을 재정립하여 상당한 체중 감소를 초래합니다.벨로라니브는 2016년 임상시험 [36]중 사망해 개발이 중단됐다.

상호 작용

METAP2는 단백질 키나제 [37]R과 상호작용하는 것으로 나타났다.

레퍼런스

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추가 정보