아포토시스

Apoptosis
아포토시스
Apoptosis DU145 cells mosaic.jpg
에토포시드 처리된 DU145 전립선암세포가 폭발하여 아포토시스 체내에서 폭발한다.서브이미지는 61시간의 시간 경과 현미경 비디오에서 추출한 것으로, 양적 위상 대비 현미경을 사용해 작성되었습니다.광학 두께는 색상으로 구분되어 있습니다.두께가 증가함에 따라 색상이 회색에서 노란색, 빨간색, 보라색, 마지막으로 검은색으로 바뀝니다.
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식별자
메쉬D017209
해부학 용어

Apoptosis (from Ancient Greek: ἀπόπτωσις, romanized: apóptōsis, lit. ''falling off'') is a form of programmed cell death that occurs in multicellular organisms.[1]생화학적 사건은 특징적인 세포 변화와 죽음을 초래한다.이러한 변화에는 블리징, 세포 수축, 핵 조각화, 염색질 응축, DNA 조각화 및 mRNA 붕괴가 포함됩니다.평균적으로 성인 인간은 아포토시스 [a]때문에 매일 500억에서 700억 개의 세포를 잃는다.8세에서 14세 사이의 평균적인 인간 아이의 경우,[3] 하루에 약 200억에서 300억 개의 세포가 죽습니다.

급성 세포 손상으로 인한 외상 세포 사멸의 한 형태인 괴사와는 대조적으로, 아포토시스는 유기체의 수명 주기 동안 이점을 부여하는 고도로 조절되고 통제된 과정이다.예를 들어, 발달 중인 인간 배아에서 손가락과 발가락의 분리는 손가락 사이의 세포가 세포사멸을 겪기 때문에 일어난다.괴사와는 달리, 아포토시스는 식세포가 삼키고 제거할 수 있는 아포토시스라고 불리는 세포 파편을 생성하는데, 이것은 세포의 내용물이 주변 세포로 흘러나와 그들에게 [4]피해를 입히기 전에 제거될 수 있다.

아포토시스는 한번 시작되면 멈출 수 없기 때문에 매우 엄격한 규제 과정이다.아포토시스는 두 가지 경로 중 하나를 통해 시작될 수 있다.내적 경로에서 세포는 세포 스트레스를 감지하기 때문에 스스로 목숨을 끊는 반면 외적 경로에서 세포는 다른 세포로부터의 신호 때문에 스스로 목숨을 끊습니다.약한 외부 신호는 또한 아포토시스의 [5]고유 경로를 활성화할 수 있다.두 경로 모두 단백질 분해효소인 카스파아제나 단백질을 분해하는 효소를 활성화함으로써 세포사를 유도한다.이 두 가지 경로는 모두 개시제 카스파제를 활성화하고, 그 후 실행자 카스파제를 활성화하며, 그 후 단백질을 무차별적으로 분해하여 세포를 죽인다.

생물학적 현상으로서의 중요성 외에도, 결함이 있는 아포토시스 과정은 다양한 질병과 관련되어 있다.과도한 아포토시스는 위축을 일으키는 반면, 부족한 양은 암과 같은 통제되지 않은 세포 증식을 초래한다.Fas 수용체와 카스파아제 같은 일부 인자는 아포토시스를 촉진하는 반면, Bcl-2 단백질군의 일부 인자는 아포토시스를 억제한다.

발견과 어원

주요 기사:아포토시스 연구의 역사

독일 과학자 칼 보그트는 1842년에 아포토시스의 원리를 최초로 설명했다.1885년 해부학자 발터 플레밍은 프로그래밍된 세포사 과정을 더 정확하게 설명했습니다.그러나 1965년이 되어서야 그 주제가 부활했다.전자현미경을 사용하여 조직을 연구하는 동안 퀸즐랜드 대학의 존 커는 외상 [6]세포 죽음과 아포토시스를 구별할 수 있었다.이 현상을 설명하는 논문을 발표한 후, 커는 앨러스테어 퀴리와 애버딘 대학의 대학원생이었던 [7]앤드류 와일리에 합류하도록 초대받았다.1972년, 이 3인방은 영국 [8]암 저널에 중요한 기사를 실었다.커는 처음에 프로그래밍된 세포 괴사라는 용어를 사용했지만, 이 기사에서 자연 세포 사멸의 과정은 아포토시스라고 불렸다.커, 와일리, 퀴리는 애버딘 대학의 그리스어 교수인 제임스 코맥이 아포토시스라는 용어를 제안했다고 말했다.커는 2000년 3월 14일 아포토시스의 묘사로 파울 에를리히와 루트비히 다름슈타터 상을 받았다.그는 보스턴 생물학자 H. 로버트 호비츠와 [9]함께 상을 받았다.

오랫동안, "아포토시스"도 "프로그램된 세포사망"도 많이 인용된 용어는 아니었다.두 가지 발견은 세포사멸을 무명으로부터 주요 연구 분야로 이끌었다: 세포사멸 제어와 이펙터 메커니즘의 첫 번째 구성 요소의 확인, 그리고 세포사멸의 이상과 인간 질병, 특히 암의 연관성.이는 1988년 모낭림프종의 원인이 되는 유전자 BCL2가 세포사멸을 [10]억제하는 단백질을 암호화한 것으로 나타났다.

2002년 노벨 의학상은 세포사멸을 조절하는 유전자를 밝혀낸 공로로 시드니 브레너, H. 로버트 호비츠, 존 설스턴에게 수여되었다.그 유전자들은 선충인 C. 엘레건과 이러한 유전자의 상동체들은 인간에서 아포토시스를 조절하는 기능을 한다.

존 설스턴은 아포토시스에 대한 선구적인 연구로 2002년 노벨 의학상을 수상했다.

그리스어로 아포토시스는 나무에서 [11]잎이 떨어지는 것으로 번역된다.그리스어 교수인 코맥은 약 2천년 전에 그리스인들에게 의학적인 의미를 가지고 있었기 때문에 의학용어를 다시 도입했다.히포크라테스는 이 용어를 "뼈에서 떨어지는 것"이라는 의미로 사용했다.Galen은 그 의미를 "딱지 떨어뜨리기"로 확장했다.코맥이 그 이름을 제안했을 때 틀림없이 이 용법을 알고 있었다.정확한 발음에 대한 논란은 계속되고 있으며,[citation needed] 두 번째 p가 묵음(/epˈtosss/ap---TOH-sis[12][13])인 발음과 두 번째 p(/eppppˈtosss/)[12][14]인 발음(/eppptosˈs/)으로 의견이 갈린다.영어에서 그리스어 -pt 자음 군집의 p는 일반적으로 단어의 시작 부분에서 침묵하지만(예를 들어 프테로닥틸, 프톨레마이오스), 헬리콥터 또는 곤충 순서에서처럼 모음 앞에 오는 형태를 결합할 때 사용될 때 명료하게 표현된다: diptera, lepidoptera 등.

원본 Ker, Wyllie & Currie [8]논문에는 발음에 관한 각주가 있습니다.

애버딘 대학 그리스어학과 제임스 코맥 교수님이 이 용어를 제안해 주셔서 가장 감사합니다."아포토시스"라는 단어는 그리스어로 꽃잎이나 나무 잎에서 떨어지는 "떨어지거나"를 묘사하기 위해 사용된다.그 유래를 명확하게 나타내기 위해, 우리는 강세가 두 번째 음절에 있어야 한다고 제안하고, 단어의 후반부는 같은 어근인 "떨어지다"에서 유래하며, 이미 윗눈꺼풀의 처짐을 묘사하는 데 사용되고 있다.

액티베이션 메커니즘

Apoptosis.png
Control Of The Apoptotic Mechanisms
아포토시스 메커니즘 제어

아포토시스의 시작은 일단 아포토시스가 시작되면 불가피하게 [15][16]세포의 죽음으로 이어지기 때문에 활성화 메커니즘에 의해 엄격하게 규제된다.가장 잘 알려진 활성화 메커니즘은 내인 경로(미토콘드리아 경로라고도 함)와 외인 경로이다.[17]내재 경로는 세포가 스트레스를 받을 때 생성되는 세포 내 신호에 의해 활성화되며 미토콘드리아의 [18]막간 공간으로부터의 단백질 방출에 의존한다.외인성 경로는 세포 표면 사망 수용체에 결합하는 세포 외 리간드에 의해 활성화되며, 이는 사망 유도 신호 복합체([19]DISC)의 형성을 이끈다.

세포는 세포 자살의 원인이 될 수 있는 [20]스트레스에 반응하여 세포 내 아포토시스 신호를 개시한다.핵 수용체의 glucocorticoids,[21]heat,[21]radiation,[21]에 의해 바인딩 영양소 deprivation,[21]바이러스 infection,[21]hypoxia,[21]고 예를 들어, 세포막 손상으로 세포 내 칼슘 concentration,[23][24]증가 자유 지방산 acids[22]의 세포 내 농도는 증가하였다, 모든 세포 내 나의 석방의 시발점이 될 수 있다.손상된 세포에 의한Optotic 신호이다.폴리 ADP 리보스 중합효소 등 다수의 세포성분도 아포토시스 [25]조절에 도움이 될 수 있다.스트레스 유도 아포토시스의 [26][27]실험 연구에서 단세포 변동이 관찰되었다.

세포사멸의 실제 과정이 효소에 의해 촉진되기 전에, 아포토시스 신호는 조절 단백질이 아포토시스 경로를 시작하게 해야 한다.이 단계는 세포가 더 이상 죽을 필요가 없을 때 이러한 신호가 세포 사멸을 야기하거나 프로세스를 중지하도록 합니다.여러 단백질이 관련되어 있지만, 두 가지 주요 조절 방법이 확인되었습니다: 미토콘드리아 기능의 [28]표적화 또는 어댑터 단백질을 통해 신호를 아포토시스 메커니즘으로 직접 변환하는 것입니다.몇 가지 독소 연구에서 특정된 개시 외인성 경로는 약물 활성에 의해 일어나는 세포 내 칼슘 농도 증가이며, 칼슘 결합 단백질 분해효소 칼페인을 통해 아포토시스를 일으킬 수도 있다.

고유 경로

내인성 경로는 미토콘드리아 경로로도 알려져 있다.미토콘드리아는 다세포 생명체에게 필수적이다.그것들이 없으면 세포는 곡예비행을 멈추고 빠르게 죽는다.이 사실은 일부 아포토시스 경로의 기초를 형성한다.미토콘드리아를 표적으로 하는 아포토시스 단백질은 다른 방식으로 그들에게 영향을 미친다.그들은 막 모공의 형성을 통해 미토콘드리아의 부종을 유발하거나, 미토콘드리아 막의 투과성을 증가시키고 아포토시스 이펙터를 밖으로 [21][29]유출시킬 수 있다.그것들은 내인성 경로와 매우 밀접하게 관련되어 있으며,[30] 종양은 민감성 때문에 외인성 경로보다 내인성 경로를 통해 더 자주 발생한다.또한 산화질소가 미토콘드리아의 막 전위를 소멸시켜 더 [31]투과성을 높임으로써 아포토시스를 유도할 수 있다는 증거가 증가하고 있다.산화질소는 아포토시스를 [32]활성화하는 후속 경로의 신호 분자로서 가능한 작용을 통해 아포토시스를 시작하고 억제하는 데 관여했다.

아포토시스 동안, 시토크롬 c는 Bax와 Bak 단백질의 작용을 통해 미토콘드리아에서 방출된다.이 방출의 메커니즘은 수수께끼이지만, 외막에 [33]삽입된 다수의 Bax/Bak 호모 및 Bax/Bak의 헤테로 이합체로부터 비롯된 것으로 보인다.시토크롬 c가 방출되면 아포토시스 단백질분해효소 활성화인자 – 1(Apaf-1)과 ATP와 결합하고, ATP는 프로 카스파아제-9에 결합하여 아포토솜으로 알려진 단백질 복합체를 생성한다.아포토솜은 프로 카스파제를 활성 카스파아제-9로 분해하고, 카스파아제는 이펙터 카스파아제-3으로 분해하여 활성화한다.

미토콘드리아는 또한 미토콘드리아 막의 투과성의 증가에 따라 SMACs로 알려진 단백질을 세포의 세포로 방출한다.SMAC는 아포토시스(IAPs)를 억제하는 단백질에 결합함으로써 이들을 비활성화시키고 IAPs가 프로세스를 정지시키는 것을 방지하여 아포토시스가 진행되도록 한다.IAP는 또한 일반적으로 카스파아제라고 불리는 시스테인 단백질 분해효소 그룹의 활성을 억제하며, 이는 세포의 분해를 일으킨다.[34]따라서 실제 분해효소는 미토콘드리아 투과성에 의해 간접적으로 조절되는 것으로 볼 수 있다.

외인성 경로

신호 전달 경로의 개요.
직접 신호 변환의 한 예인 아포토시스의 TNF(왼쪽) 및 Fas(오른쪽) 신호 전달 개요.

포유동물에서 아포토시스 메커니즘의 직접 개시에 대한 두 가지 이론이 제안되었다. TNF 유도(종양 괴사인자) 모델과[35] Fas-Fas 리간드 매개 모델은 둘 다 외인성 신호에 결합된 TNF 수용체(TNF)군의 수용체를 포함한다.

TNF 경로

TNF-alpha는 활성화된 대식세포에 의해 주로 생성되는 사이토카인으로 아포토시스의 주요 외인성 매개체이다.인체 내 대부분의 세포는 TNF-alpha에 대한 두 가지 수용체, 즉 TNFR1과 TNFR2를 가지고 있다.TNFR1에 대한 TNF-alpha의 결합은 중간막 단백질 TNF 수용체 관련 사망 도메인(TRADD)과 Fas 관련 사망 도메인 단백질(FADD)을 통해 캐스파아제 활성화를 유도하는 경로를 개시하는 것으로 나타났다.FLIP는 caspase-8의 [36]활성화를 억제합니다.이 수용체의 결합은 또한 간접적으로 세포 생존 및 염증 [37]반응에 관여하는 전사 인자의 활성화로 이어질 수 있다.단, TNFR1을 통한 시그널링은 캐스파아제 비의존적인 방법으로 [38]아포토시스를 유도할 수도 있습니다.TNF-alpha와 아포토시스 사이의 연결은 왜 TNF-alpha의 비정상적인 생산이 몇몇 인간 질병, 특히 자가면역 질환에서 근본적인 역할을 하는지 보여준다.TNF-alpha 수용체 슈퍼패밀리는 또한 DR4, DR5와 같은 사망 수용체(DR)를 포함한다.이 수용체들은 단백질에 결합한다추적하여 아포토시스를 중재합니다.아포토시스는 표적암 [39]치료의 주요 메커니즘 중 하나로 알려져 있다.발광 이리듐 복합펩타이드 하이브리드(IPH)는 최근 개발되었으며, TRACLE을 모방하여 암세포의 사망 수용체에 결합함으로써 그들의 아포토시스를 [40]유도한다.

Fas 경로

Fas 수용체(첫 번째 아포토시스 신호) – (Apo-1 또는 CD95로도 알려져 있음)는 Fas 리간드(FasL)[35]와 결합하는 TNF 계열의 트랜스막 단백질이다.Fas와 FasL 간의 상호작용으로 인해 FADD, caspase-8 및 caspase-10을 포함하는 DISC(사망 유도 신호 복합체)가 형성됩니다.어떤 종류의 세포(타입 I)에서는 처리된 카스파아제-8이 카스파아제 패밀리의 다른 멤버를 직접 활성화하여 세포의 아포토시스의 실행을 트리거한다.다른 유형의 세포(타입 II)에서 Fas-DISC는 미토콘드리아에서 프로아포토시스 인자의 방출을 증가시키고 [41]카스파아제-8의 활성화를 증폭시키는 피드백 루프를 시작한다.

공통 컴포넌트

포유동물[citation needed] 세포에서 TNF-R1 및 Fas 활성화 후 Bcl-2 패밀리의 [42]프로아포토시스(BAX, BID, BAK 또는 BAD)와 항아포토시스(Bcl-Xl 및 Bcl-2) 구성원 간의 균형이 확립된다.이 균형은 미토콘드리아의 외막에서 형성되는 프로아포토시스 균질체의 비율이다.시토크롬c 및 SMAC와 같은 카스파아제 활성제 방출을 위해 미토콘드리아 막을 투과성 상태로 만들기 위해 프로아포토시스 호모다미어가 필요하다.비아포토시스 세포의 정상적인 세포 조건 하에서 프로아포토시스 단백질의 제어는 불완전하지만, 일반적으로 Bcl-2 패밀리의[citation needed] 일부인 BH3 전용 단백질의 활성화에 의해 백스 또는 백스가 활성화된다.

캐스페이즈

캐스파아제는 ER 아포토시스 신호의 전달에 중심적인 역할을 한다.카스파아제는 고도로 보존된, 시스테인 의존성 아스파르트산 특이적 단백질 분해효소이다.캐스페이싱에는 이니시에이터 캐스페이싱 2,8,9,10,11,12와 이펙터 캐스페이싱 3,6,7의 두 가지 유형이 있습니다.개시제 카스파아제의 활성화는 특정 올리고머 활성화제 단백질에 결합하는 것을 필요로 한다.그런 다음 이펙터 캐스파아제는 단백질 분해 분열을 통해 활성 개시 캐스파아제에 의해 활성화된다.활성 이펙터 캐스파아제는 세포사 프로그램을 수행하기 위해 세포 내 단백질 숙주를 단백질 분해한다.

카스파아제비의존성 아포토시스 경로

또한 AIF(아포토시스 유도인자)[43]에 의해 매개되는 카스파아제 비의존성 아포토시스 경로가 존재한다.

양서류의 아포토시스 모델

양서류 개구리 Xenopus laevis는 아포토시스 메커니즘 연구에 이상적인 모델 시스템 역할을 한다.사실, 요오드와 티록신은 또한 양서류 변태에서 유충 아가미, 꼬리, 지느러미 세포의 눈부신 아포토시스를 자극하고, 수생, 채식주의 올챙이를 육식 [44][45][46][47]개구리로 바꾸는 신경계의 진화를 자극한다.

아포토시스 음성조절제

아포토시스의 음성 조절은 세포사망 신호 경로를 억제하여 종양이 세포사를 회피하고 약물 내성을 발달시키는 것을 돕는다.항아포토시스(Bcl-2)와 항아포토시스(Bax) 단백질의 비율은 세포의 생사를 [48][49]결정한다.많은 단백질 패밀리는 IAPs, Bcl-2 단백질과 같은 항아포토시스 인자나 cFLIP, BNIP3, FADD, Akt, NF--B와 같은 [50]생존 인자로 분류되는 음성 조절 인자로 작용한다.

단백질 분해 카스파아제 캐스케이드: 세포 죽이기

많은 경로와 신호가 세포자살로 이어지지만, 이것들은 실제로 세포의 죽음을 야기하는 단일 메커니즘에 모입니다.세포는 자극을 받은 후 활성단백질분해효소(caspase)에 의해 세포소기관의 조직적 분해를 겪는다.세포소기관 파괴와 더불어 mRNA는 아직 완전히 [51]특성화되지 않은 메커니즘에 의해 신속하고 전체적으로 분해된다.mRNA 붕괴는 아포토시스 초기에 유발된다.

아포토시스를 받고 있는 세포는 일련의 특징적인 형태학적 변화를 보여준다.초기 변경 사항은 다음과 같습니다.

  1. 세포수축과 반올림은 수축편모충과 카스파아제에 [52]의한 단백질 세포골격의 파괴에 의해 발생한다.
  2. 세포질은 촘촘해 보이고 세포소기관들은 꽉 찬 것처럼 보여요
  3. 염색질은 아포토시스의 특징인 [53][54]pyknosis로 알려진 프로세스에서 핵 외피(핵 외피라고도 함)에 대한 콤팩트 패치로 응축된다.
  4. 핵 포락선은 불연속적으로 되고 핵 포락선 안에 있는 DNA는 핵 포락선이라고 불리는 과정에서 조각화된다.핵은 DNA의 [55]분해로 인해 여러 개의 분리된 염색질체 또는 핵염색체 단위로 분해된다.

아포토시스는 빠르게 진행되며 그 생성물은 빠르게 제거되기 때문에 고전적인 조직학 부분에서 감지하거나 시각화하는 것이 어렵습니다.카리오르헥시스 동안 핵산가수분해효소 활성화는 크기가 일정한 짧은 DNA 조각을 남긴다.전기영동 [56]후 한천겔에 특징적인 "레이더드" 외관을 제공합니다.DNA 사다리 검사는 아포토시스를 허혈성 또는 독성 [57]세포사망과 구별한다.

아포토시스 세포 분해

아포토시스 세포 [58]분해의 다른 단계.

아포토시스 셀이 폐기되기 전에 분해하는 과정이 있다.아포토시스 세포 [59]분해에는 다음 세 가지 단계가 있습니다.

  1. 멤브레인 블리듬성듬성세포막은 불규칙한 싹을 보인다.처음에는 더 작은 표면 블리브입니다.나중에 이것들은 소위 말하는 더 큰 동적 막 [59]블리브로 자랄 수 있다.아포토시스 세포막 블리징의 중요한 조절자는 ROCK1(rho 관련 코일 코일 함유 단백질 키나제 [60][61]1)이다.
  2. 막 돌기의 형성: 어떤 종류의 세포들은, 특정한 조건 하에서, 막 돌기라고 불리는 세포막의 길고 얇은 확장의 다른 종류를 발달시킬 수 있습니다.세 가지 유형이 설명되었습니다: 미세관 스파이크, 아포포포디아, 그리고 구슬이 달린 [62][63][64]아포포포디아.파넥신1은 아포포포디아 및 비드 아포포포디아 [63]형성에 관여하는 막채널의 중요한 성분이다.
  3. 플래그멘테이션:세포는 식세포증을 겪는 아포토시스라고 불리는 여러 개의 소포로 분열된다.혈장막 돌기는 식세포에 아포토시스 신체를 더 가깝게 만드는 데 도움을 줄 수 있다.

데드셀 제거

인접한 식세포에 의한 죽은 세포의 제거는 [65]탈세포증이라고 불린다.아포토시스의 마지막 단계를 거친 죽어가는 세포들은 세포 [66]표면에 포스파티딜세린과 같은 식세포 분자들을 보여준다.포스파티딜세린은 보통 혈장막의 내엽 표면에서 발견되지만 스크램블라아제라고 [67]알려진 단백질에 의해 세포외 표면으로의 아포토시스 동안 재배포된다.이 분자들은 대식세포와 [68]같은 적절한 수용체를 가진 세포에 의해 식세포증을 나타낸다.식세포에 의한 사멸세포의 제거는 [69]염증반응을 유발하지 않고 질서정연하게 일어난다.아포토시스 동안 세포 RNA와 DNA는 서로 분리되어 서로 다른 아포토시스 체로 분류되며, RNA의 분리는 핵분리로 [70]개시된다.

경로 녹아웃

각 단백질의 기능을 테스트하기 위해 아포토시스 경로에서 많은 녹아웃이 이루어졌다.새로운 표현형을 결정하기 위해 APAF1과 FADD 외에 몇 가지 캐스페이스를 변환했습니다.종양괴사인자(TNF) 녹아웃을 생성하기 위해 뉴클레오티드 3704–5364를 포함하는 엑손이 유전자에서 제거되었다.이 엑손은 성숙한 TNF 도메인의 일부와 적절한 세포 내 처리에 필요한 고도로 보존된 영역인 리더 배열을 코드한다.TNF-/- 마우스는 정상적으로 발달하며 전체적인 구조적 또는 형태학적 이상이 없다.그러나 SRBC(양적혈구)로 면역화 했을 때, 이 마우스들은 항체 반응의 성숙에 결핍을 보였다. 그들은 정상 수준의 IgM을 생성할 수 있었지만 특정 IgG 수치를 개발할 수는 없었다.Apaf-1은 분해에 의해 카스파아제 9를 활성화하여 아포토시스로 이어지는 카스파아제 캐스케이드를 시작하는 단백질이다.APAF-1 유전자의 -/- 돌연변이는 배아 치사성이기 때문에 APAF-1 -- 마우스 생성을 위해 유전자 트랩 전략을 사용했다.이 분석은 유전자 내 융합을 만들어 유전자 기능을 교란시키는 데 사용된다.APAF-1 유전자 트랩이 세포에 도입될 때, 척추간 이피다, 디지털 웹의 지속성, 개방 뇌와 같은 많은 형태학적 변화가 일어난다.게다가, 배아 12.5일 이후, 배아의 뇌는 몇 가지 구조적 변화를 보였다.APAF-1 세포는 조사와 같은 아포토시스 자극으로부터 보호된다.BAX-1 녹아웃 마우스는 일부 신경 집단 및 척수에서 정상적인 전뇌 형성과 프로그램된 세포사 감소가 나타나 운동 뉴런의 증가를 초래한다.

카스파아제 단백질은 아포토시스 경로의 필수적인 부분이기 때문에 녹아웃은 다양한 손상 결과를 가져온다.caspase 9 녹아웃은 심각한 뇌 기형을 일으킨다.caspase 8 녹아웃은 심부전으로 이어져 태아 치사율을 초래한다.그러나 Cre-Lox 기술을 사용하여 말초 T세포의 증가, T세포 응답 저하 및 신경관 폐쇄 결함을 나타내는 캐스페이즈 8 녹아웃이 생성되었다.이들 마우스는 CD95, TNFR 등에 의해 매개되는 아포토시스에는 내성이 있지만 자외선 조사, 화학요법 약물 및 기타 자극에 의해 유발되는 아포토시스에는 내성이 없는 것으로 밝혀졌다.마지막으로, Caspase 3 녹아웃은 뇌의 이소성 세포 덩어리와 막 블리핑 또는 핵분쇄와 같은 비정상적인 아포토시스 특징을 특징으로 했다.이러한 KO 마우스의 주목할 만한 특징은 매우 제한된 표현형을 가지고 있다는 것이다.Casp3, 9, APAF-1 KO 마우스는 신경조직의 기형을 가지고 있으며, FADD와 Casp 8 KO는 정상적으로 발달된 두 가지 유형의 KO에서 심장발달에 결함이 보였으며, 일부 세포 유형은 알려지지 않은 사전포토시스 경로가 존재함을 시사하는 아포토시스 자극에 여전히 민감했다.

괴사세포와 아포토시스(아포토시스)를 구별하는 방법

유사분열을 시도하는 다핵 생쥐 전 지방세포의 장기 활세포 이미징(12시간).유전물질의 과잉으로 인해 세포는 복제에 실패하고 아포토시스에 의해 죽는다.

아포토시스 대 괴사(괴사) 세포의 분석을 실시하기 위해서는 라벨이 없는 생세포 촬영, 시간 경과 현미경 검사, 플로우 형광 세포 측정, 투과 전자 현미경 검사를 통해 형태 분석을 실시할 수 있다.또한 세포 표면 마커(플로우 세포계에 의한 포스파티딜세린 노출 대 세포 투과성), DNA 조각화[71](플로우 세포계),[72] 캐스파아제 활성화, Bid 절단 및 시토크롬c 방출(웨스턴 블로팅)의 분석을 위한 다양한 생화학 기술이 있다.카스파아제, HMGB1, 세포케라틴 18의 방출에 대한 상등분 분석으로 1차 괴사세포와 2차 괴사세포를 구별하는 방법을 아는 것이 중요하다.그러나 괴사 세포사의 뚜렷한 표면 또는 생화학적 표지는 아직 확인되지 않았으며 음성 표지만 사용할 수 있다.여기에는 아포토시스 마커(카스파아제 활성화, 시토크롬c 방출, 올리고뉴클레오솜 DNA 단편화)의 부재와 세포사망 마커(포스파티딜세린 노출 및 세포막 투과성)의 차이 동태가 포함된다.이러한 참고 자료에서 아포토시스와 괴사세포를 구별하기 위해 사용할 수 있는 기술의 선택을 찾을 수 있다.[73][74][75][76]

질병에 미치는 영향

여러 개의 아포토시스 세포를 보여주는 마우스 간 부분, 화살표로 표시됨
세포자멸증(주황색)을 나타내는 마우스 간 염색부
신생아 심근세포는 산소 재창출 후 초미세 구조이다.

경로 결함

아포토시스 경로의 많은 다른 유형은 다수의 다른 생화학적 구성 요소를 포함하고 있으며, 그 중 많은 것들이 아직 [77]이해되지 않았다.경로는 본질적으로 다소 순차적이기 때문에, 한 성분을 제거하거나 수정하면 다른 성분에 영향을 미칩니다.살아있는 유기체에서, 이것은 종종 질병이나 무질서의 형태로 재앙적인 영향을 미칠 수 있다.다양한 아포토시스 경로의 변경으로 야기되는 모든 질병에 대한 논의는 비현실적일 수 있지만, 각각의 기본 개념은 동일하다.정상적인 아포토시스를 겪는 세포의 능력을 손상시키는 방식으로 경로의 정상적인 기능이 중단되었다.이것은 "사용기한"이 지난 세포를 만들고, 결함이 있는 기계를 복제하여 자손에게 물려줄 수 있게 하여, 세포가 암이나 질병이 될 가능성을 증가시킨다.

최근에 기술된 이 개념의 행동 예는 NCI-H460이라고 [78]불리는 폐암의 발병에서 볼 수 있다.X-연결 아포토시스 단백질 억제제(XIAP)는 H460 세포주 세포에서 과다 발현된다.XIAP는 카스파아제-9의 가공된 형태에 결합하고 아포토시스 활성화제 시토크롬c의 활성을 억제하기 때문에 과잉 발현으로 인해 프로포토시스 작용제의 수가 감소한다.그 결과, 항아포토시스 이펙터와 프로아포토시스 이펙터의 균형이 전자에 유리하게 바뀌어 손상된 세포는 죽도록 지시되어도 계속 복제된다.암세포에서 아포토시스 조절의 결함은 종종 전사 인자의 통제 수준에서 발생한다.예를 들어 암의 전사인자 NF-δB를 제어하는 분자의 결함은 세포가 속한 조직에 대한 의존성을 줄이기 위해 전사조절 모드와 아포토시스 신호에 대한 반응을 변화시킨다.외부 생존 신호로부터 이 정도의 독립성은 암 [79]전이를 가능하게 할 수 있다.

p53 규제 장애

종양억제단백질 p53은 DNA가 생화학적 인자의 연쇄로 손상되면 축적된다.이 경로의 일부는 p53 유전자의 전사를 유도하는 알파-인터페론 및 베타-인터페론을 포함하며, 결과적으로 p53 단백질 수준의 증가와 암세포-아포토시스의 [80]증가를 초래한다.p53은 세포주기를 G1 또는 세포간에서 정지시켜 세포복제를 방지하고 세포복원에 걸리는 시간을 주지만 손상이 광범위하고 복구작업이 [81]실패하면 세포자멸을 유도한다.p53 또는 인터페론 유전자의 조절을 방해하는 것은 아포토시스 장애와 종양 형성의 가능성을 초래할 것이다.

억제

아포토시스의 억제는 많은 암, 염증성 질병, 바이러스 감염을 초래할 수 있다.원래 세포의 축적은 세포 증식의 증가에 기인한다고 믿었지만, 지금은 세포 사멸의 감소에도 기인한다고 알려져 있다.이러한 질병들 중 가장 흔한 것은 암으로, 과도한 세포 증식의 질병으로, 종종 IAP 가족 구성원의 과잉 발현으로 특징지어진다.그 결과, 악성 세포는 아포토시스 유도에 대한 이상 반응을 경험한다.주기조절유전자(예: p53, ras 또는 c-myc)는 병든 세포에서 돌연변이 또는 불활성화되며, 더 나아가 유전자(예: bcl-2)도 종양에서의 발현을 수정한다.일부 아포토시스 인자는 시토크롬 [82]C와 같이 미토콘드리아 호흡 중에 필수적이다.암세포에서 아포토시스의 병리학적 불활성화는 해당과정에 대한 잦은 호흡 대사 이동과 관련이 있다.[83]

헬라 세포

HeLa[b] 세포에서의 아포토시스는 세포에 의해 생성된 단백질에 의해 억제된다; 이러한 억제 단백질은 망막아세포종 종양 [84]억제 단백질을 목표로 한다.이러한 종양억제 단백질은 세포주기를 조절하지만 [84]억제 단백질에 결합하면 비활성화된다.HPV E6와 E7은 인간 유두종 바이러스에 의해 발현되는 억제 단백질로 HPV는 Hela 세포가 파생되는 [85]자궁경부 종양의 형성을 담당한다.HPV E6는 세포주기를 [86]조절하는 p53을 비활성화시킨다.HPV E7은 단백질을 억제하는 망막아세포종 종양에 결합하고 세포 [86]분열을 제어하는 능력을 제한한다.이 두 억제 단백질은 아포토시스가 일어나는 [87]것을 억제함으로써 Hela 세포의 불멸에 부분적으로 책임이 있다.개 디스템퍼 바이러스(CDV)는 이러한 억제 단백질의 존재에도 불구하고 아포토시스를 유도할 수 있다.이것은 CDV의 중요한 용혈 특성이다: 이 바이러스는 개 림프종 세포를 죽일 수 있다.온코프로틴 E6, E7은 여전히 p53을 비활성 상태로 유지하지만 바이러스 감염의 스트레스에서 유도되는 카스파아제 활성화를 피할 수 없다.이러한 용혈 특성은 CDV와 림프종 아포토시스 사이의 유망한 연결을 제공했으며, 이는 개 림프종과 인간 비호지킨 림프종에 대한 대체 치료 방법의 개발을 이끌 수 있다.세포주기의 결함은 특정 종양세포에 의한 화학요법이나 방사선에 대한 저항성을 일으키는 것으로 생각되기 때문에 세포주기의 결함에도 불구하고 아포토시스를 유도할 수 있는 바이러스는 암 [87]치료에 유용하다.

치료법

신호 관련 질병으로 인한 잠재적 사망의 주요 치료 방법은 질병이 아포토시스 억제 또는 과잉 아포토시스 중 하나에 의해 발생하는지 여부에 따라 질병 세포에서 아포토시스 감수성을 증가시키거나 감소시키는 것을 포함한다.예를 들어, 치료법은 세포사멸이 부족한 질병을 치료하기 위해 아포토시스를 복원하고 과도한 세포사멸과 관련된 질병을 치료하기 위해 아포토시스 임계값을 증가시키는 것을 목표로 한다.아포토시스를 자극하기 위해 사망 수용체 리간드(TNF 또는 TRAIL)의 수를 증가시키거나, 항아포토시스 Bcl-2 경로를 길항하거나, 억제제(IAPs)[48]를 억제하기 위해 Smac 마이메틱스를 도입할 수 있다.허셉틴, 이레사 또는 글리벡과 같은 약물의 첨가는 세포의 순환을 멈추게 하고 성장과 생존 신호를 더 상류에 차단함으로써 아포토시스 활성화를 일으킨다.마지막으로 p53-MDM2 복합체를 추가하면 p53이 치환되고 p53 경로가 활성화되어 세포주기 정지 및 아포토시스가 발생한다.사망 신호 [88]경로를 따라 다양한 장소에서 아포토시스를 자극하거나 억제하기 위해 많은 다른 방법이 사용될 수 있다.

아포토시스는 신체의 모든 세포에 내재된 다단계, 다경로 세포사망 프로그램이다.암에서는 아포토시스 세포분열비가 변화한다.화학요법과 방사선 조사에 의한 암 치료는 주로 아포토시스를 유도함으로써 표적 세포를 죽인다.

과액티브 아포토시스

반면에 세포사멸의 통제력 상실은 신경변성질환, 혈액질환, 조직손상으로 이어질 수 있다.미토콘드리아 호흡에 의존하는 뉴런이 알츠하이머병이나[89] 파킨슨병과 [90]같은 신경변성 질환에서 아포토시스를 겪는다는 점에 주목해야 한다.[82][91]게다가, 신경변성 질환과 [92]암 사이에는 역학적 공존이 존재한다.HIV의 진행은 과잉, 규제되지 않은 아포토시스와 직접적으로 관련이 있다.건강한 개인에서는 CD4+림프구의 수가 골수에 의해 생성된 세포와 균형을 이루지만 HIV 양성 환자에서는 골수가 CD4+세포를 재생하지 못하기 때문에 이 균형을 잃는다.HIV의 경우 CD4+ 림프구는 자극되면 제어되지 않은 아포토시스를 통해 빠른 속도로 죽는다.분자 수준에서, 과잉 활성 아포토시스는 Bcl-2 패밀리 단백질을 조절하는 신호 경로의 결함에 의해 발생할 수 있다.BIM과 같은 아포토시스 단백질의 발현 증가 또는 단백질 분해 감소는 세포 사멸로 이어지고 BIM의 과도한 활동이 발생하는 세포에 따라 여러 가지 병리를 일으킬 수 있습니다.암세포는 BIM 발현을 억제하는 메커니즘을 통해 또는 [citation needed]BIM의 단백질 분해를 증가시킴으로써 아포토시스로부터 벗어날 수 있습니다.

치료법

특정 캐스페이스를 차단하는 작용을 억제하는 것을 목적으로 하는 치료법.마지막으로, Akt 단백질 키나제는 두 가지 경로를 통해 세포 생존을 촉진합니다.Akt는 Bad(Bcl-2 패밀리)를 인산화 및 억제하여 Bad가 14-3-3 골격과 상호작용하도록 하여 Bcl 해리를 유발하여 세포 생존을 일으킨다.또한 Akt는 IKKα를 활성화하여 NF-δB 활성화 및 세포 생존을 유도합니다.활성 NF-γB는 Bcl-2와 같은 항아포토시스 유전자의 발현을 유도하여 아포토시스 억제를 일으킨다.NF-γB는 사용된 자극과 세포 [93]유형에 따라 항아포토시스 역할과 프로아포토시스 역할을 모두 하는 것으로 밝혀졌다.

HIV의 진행

인간 면역결핍 바이러스의 에이즈 감염이 진행되는 것은 주로 CD4+ T-헬퍼 림프구가 너무 빨리 고갈되어 인체 골수가 세포를 보충하지 못하고 면역체계가 손상되기 때문이다.T-헬퍼 세포가 고갈되는 메커니즘 중 하나는 일련의 생화학 [94]경로에서 발생하는 아포토시스이다.

  1. HIV 효소는 항아포토시스 Bcl-2를 비활성화한다.이는 세포 사멸을 직접적으로 유발하지는 않지만 적절한 신호가 수신될 경우 세포에 아포토시스가 발생할 수 있습니다.이와 동시에 이들 효소는 프로아포토시스 프로카스피아제-8을 활성화하며, 프로아포토시스 8은 아포토시스 미토콘드리아 사건을 직접적으로 활성화한다.
  2. HIV는 Fas 매개 아포토시스를 촉진하는 세포단백질 수치를 증가시킬 수 있다.
  3. HIV 단백질은 세포막에 존재하는 CD4 당단백질 마커의 양을 감소시킨다.
  4. 세포 외 액체에 존재하는 방출된 바이러스 입자와 단백질은 근처의 "방관자" T 도우미 세포에서 아포토시스를 유도할 수 있습니다.
  5. HIV는 세포에 아포토시스 표시를 하는 것과 관련된 분자의 생산을 감소시켜 바이러스가 복제하고 아포토시스 약물과 바이러스들을 주변 조직으로 계속 방출할 시간을 준다.
  6. 감염된 CD4+ 세포는 세포독성 T 세포로부터 사망 신호를 받을 수도 있다.

세포는 바이러스 감염의 직접적인 결과로 죽을 수도 있다.HIV-1 발현은 관상세포 G2/M의 정지 및 아포토시스를 [95]유도한다.HIV에서 AIDS로의 진행은 즉각적이지도 않고, CD4+ 림프구에 대한 HIV의 세포독성 활동은 특정 환자의 CD4+ 세포 [96]수가 200개 이하로 떨어지면 AIDS로 분류됩니다.

일본 구마모토 대학 연구진이 바이러스 저장 세포에서 HIV를 박멸하는 새로운 방법인 "Lock-in and apoptosis"를 개발했다.합성 화합물인 헵타노일포스파티딜 L-이노시톨 펜타키스포페이트(또는 L-Hippo)를 사용하여 HIV 단백질 PR55Gag와 강하게 결합함으로써 바이러스 발아를 억제할 수 있었다.바이러스 발아를 억제함으로써, 연구원들은 HIV 바이러스를 세포에 가둬서 세포가 아포토시스(자연 세포사망)를 겪게 할 수 있었다.후지타 미카코 부교수는,[97] HIV로부터 완전하게 회복하기 위해서는, 현재 존재하는 약물 요법과 이 「잠금·아포토시스」를 조합하는 연구를 진행하지 않으면 안 되기 때문에, HIV 환자에 대해서는 아직 이 어프로치를 이용할 수 없다고 말하고 있다.

바이러스 감염

아포토시스의 바이러스 유도는 살아있는 유기체의 하나 또는 여러 세포가 바이러스에 감염되어 세포사멸을 초래할 때 발생한다.유기체의 세포사멸은 세포의 정상적인 발달과 세포주기의 [98]성숙을 위해 필요하다.그것은 또한 세포의 규칙적인 기능과 활동을 유지하는 데 중요하다.

바이러스는 다음과 같은 다양한 메커니즘을 통해 감염된 세포의 아포토시스를 트리거할 수 있습니다.

  • 수용체 결합
  • 단백질인산화효소R(PKR)활성화
  • p53과의 상호작용
  • 감염된 세포의 표면에서 MHC 단백질과 결합된 바이러스 단백질의 발현으로, 면역 시스템 세포(Natural Killer 및 세포독성 T 세포 등)에 의해 인식되며, 그 후 감염된 세포가 아포토시스(apoptosis)[99]를 겪도록 유도합니다.

개 디스템퍼 바이러스(CDV)는 체내 및 [100]체외에서 감염된 개의 중추신경계와 림프조직에 아포토시스를 일으키는 것으로 알려져 있다.CDV에 의해 야기된 아포토시스는 전형적으로 세포 기능을 교란시키는 카스파제를 활성화하고 결국 세포 사멸로 [84]이어지는 외부 경로를 통해 유도된다.정상세포에서는 CDV가 먼저 카스파아제-8을 활성화하고, 이 카스파아제-8이 개시단백질로서 작용한 후 실행단백질 카스파아제-3으로 [84]작용한다.단, Hela세포에서 CDV에 의해 유도되는 아포토시스는 개시단백질 카스파아제-8을 포함하지 않는다.CDV에 의한 Hela 세포자멸은 베로 [84]세포주와는 다른 메커니즘을 따릅니다.카스파아제 캐스케이드의 이러한 변화는 개시제 카스파아제-8의 필요성을 제외하고 CDV가 내인성 경로를 통해 아포토시스를 유도한다는 것을 의미한다.대신 실행자 단백질은 카스파아제 [84]캐스케이드가 아닌 바이러스 감염에 의해 야기되는 내부 자극에 의해 활성화된다.

OROV는 Bunyaviridae과에서 발견된다.Bunyaviridae에 의해 야기된 아포토시스 연구는 1996년에 시작되었는데, 이때 라크로스 바이러스에 의해 아기 햄스터의 신장 세포와 아기 [101]쥐의 뇌로 아포토시스가 유도되는 것이 관찰되었다.

OROV는 무는 진드기에 의해 사람 사이에 전염되는 질병이다.[102]그것은 동물성 아르보 바이러스라고 불리며, Oropouche [103]열로 알려진 갑작스러운 열이 시작되는 것이 특징인 열성 질환을 일으킨다.

Oropouche 바이러스는 또한 배양된 세포, 즉 구별되고 특정한 조건에서 배양된 세포에 교란을 일으킨다.이것의 예는 Hela 세포에서 볼 수 있는데,[101] HelLa 세포는 감염된 직후부터 퇴화를 시작한다.

겔 전기영동을 사용하면 OROV가 Hela 세포에서 DNA 분열을 일으키는 것을 관찰할 수 있다.Sub/G1 셀 [101]모집단의 셀을 카운트, 측정, 분석하여 해석할 수 있습니다.HeLA세포가 OROV에 감염되면 시토크롬C는 미토콘드리아의 막에서 세포로 방출된다.이러한 상호작용 유형은 아포토시스가 내인성 [98]경로를 통해 활성화됨을 보여준다.

OROV 내에서 아포토시스가 발생하기 위해서는 세포의 복제와 함께 바이러스 비코팅, 바이러스 체내화가 필요하다.몇몇 바이러스의 아포토시스는 세포외 자극에 의해 활성화된다.그러나 OROV 감염은 세포 내 자극을 통해 아포토시스를 활성화시키고 미토콘드리아를 [101]포함한다는 연구결과가 나왔다.

많은 바이러스들이 아포토시스를 [104]억제할 수 있는 단백질을 암호화한다.몇몇 바이러스가 BCL-2의 바이러스 상동체를 암호화한다.이러한 호몰로지는 아포토시스 활성화에 필수적인 BAX와 BAK와 같은 프로아포토시스 단백질을 억제할 수 있다.바이러스 Bcl-2 단백질의 예로는 Epstein-Barr 바이러스 BHRF1 단백질 및 아데노바이러스 E1B 19K 단백질을 [105]들 수 있다.어떤 바이러스들은 카스파아제 활성을 억제하는 카스파아제 억제제를 발현하는데, 그 예로는 우두 바이러스의 CrmA 단백질이 있다.다양한 바이러스가 TNF 및 Fas의 영향을 차단할 수 있습니다.예를 들어 점액종 바이러스의 M-T2 단백질은 TNF 수용체와 결합하는 것을 방지하고 반응을 유도할 [106]수 있다.또한 많은 바이러스는 p53과 결합할 수 있는 p53 억제제를 발현하여 그 전사적 트랜스활성화를 억제한다.따라서 p53은 프로아포토시스 단백질의 발현을 유도할 수 없기 때문에 아포토시스를 유도할 수 없다.아데노바이러스 E1B-55K 단백질과 B형 간염 바이러스 HBx 단백질은 이러한 [107]기능을 수행할 수 있는 바이러스 단백질의 예이다.

바이러스는 특히 감염 후기에 아포토시스로부터 온전하게 유지될 수 있다.그것들은 죽어가는 세포의 표면에서 떨어져 나가는 아포토시스 체내에서 수출될 수 있으며, 식세포에 의해 삼켜진다는 사실은 숙주 반응의 시작을 막는다.이것은 [106]바이러스의 확산에 유리하다.

식물

식물에서 프로그램된 세포사멸은 동물의 세포사멸과 많은 분자 유사성을 가지고 있지만, 그것은 또한 차이를 가지고 있다. 주목할 만한 것은 세포벽의 존재와 죽은 세포의 조각들을 제거하는 면역 시스템의 부재이다.면역반응 대신 죽어가는 세포는 물질을 합성해 스스로 분해한 뒤 세포가 죽으면서 파열되는 액포에 넣어둔다.게다가, 식물은 식세포를 포함하고 있지 않다. 식세포는 아포토시스체를 분해하고 제거하는 과정에서 필수적이다.[108] 이 모든 과정이 동물의 아포토시스(apoptosis)라는 이름을 사용할 만큼 동물의 아포토시스(apoptosis)와 비슷한지는 불분명하다.[109][110]

카스파아제비의존성아포토시스

캐스페이스를 특성화함으로써 캐스페아제 억제제를 개발할 수 있었으며, 이는 세포 과정이 활성 캐스페이스를 포함하는지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다.이러한 억제제를 사용하여 카스파아제 [111]활성화 없이 아포토시스와 유사한 형태를 보이는 동안 세포가 죽을 수 있다는 것이 발견되었다.이후 연구는 이 현상을 미토콘드리아에서 AIF(아포토시스 유도인자)의 방출과 NLS(핵 국재 신호)에 의해 매개되는 핵으로의 전이와 연관시켰다.미토콘드리아 내부는 AIF가 내막에 고정되어 있다.단백질은 칼슘의존성 칼파인단백질가수분해효소에 의해 분해된다.

「 」를 참조해 주세요.

설명각주

  1. ^ 인간의 평균 성인은 13조 개(1.3×1013)[2] 이상의 세포를 가지고 있으며, 그 중 하루에 죽는 세포는 고작 700억 개(7.0×1010)에 불과합니다.즉, 세포 1,000개 중 약 5개(0.5%)가 아포토시스 때문에 매일 죽는다.
  2. ^ Hela 세포는 연구에 자주 사용되는 불멸화 암 세포주이다.이 세포주는 암환자인 헨리에타 랙스로부터 직접 세포를 제거함으로써 확립되었다.

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일반 참고 문헌 목록

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외부 링크

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