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독소루비신

Doxorubicin
독소루비신
Doxorubicin.svg
Doxorubicin 3D ball.png
임상자료
발음/ˌdɒksəˈruːbɪsn/
상명아드리아마이신, 케익스, 마이오셋 등
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a682221
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: D
경로:
행정		정맥내, 정맥내
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • AU: S4(처방에만 해당)
  • CA: ℞ 전용
  • UK: POM(처방에만 해당)
  • US: ℞ 전용
  • EU: Rx 전용
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
생체이용가능성5%(입으로)
단백질 결합75%[1]
신진대사간
제거 반감기세 개의 실어증; 12분, 3.3시간, 30시간.평균: 1-3시간[1][2]
배설소변(5~12%), 소변(40~50%)[1]
식별자
  • (7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-Amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.041.344 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C27H29NO11
어금질량543.525 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • C[C@H]1[C@H]([C@H])(C[C@H](O1)O[C@H]2C[C@@](Cc3c2c(c4c(c3O)C(=O)c5ccc(c5C4=O)OC)O(C(=O)CO)N))o
  • InChI=1S/C27H29NO11/c1-10-22(31)13(28)6-17(38-10)39-15-8-27 (36,16(30)9–29)7-12-19(15)26(35)21–20(24(12)33)23 (32)11-4-3-5-14(37–2)18(11)25(21)34/h3-5,10,13,15, 17,22,29,31,33,35-36H,6–9,28H2,1-2H3/t10-,13-,15-,17-,22+,27-/m0/s1 ☒N
  • 키:AOJJSUZBOXZQNB-TZSRYMLSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

그중에서도 아드리아마이신이라는 상표명으로 판매되는 독소루비신은 암을 치료하기 위해 사용되는 화학요법 약물이다.[3]여기에는 유방암, 방광암, 카포시 육종, 림프종, 급성 림프구 백혈병 등이 포함된다.[3]그것은 종종 다른 화학요법 요원과 함께 사용된다.[3]독소루비신은 정맥에 주사하여 투여한다.[3]

흔한 부작용으로는 탈모, 골수 억제, 구토, 발진, 구강염 등이 있다.[3]다른 심각한 부작용으로는 아나필락시스, 심장 손상, 주사 현장의 조직 손상, 방사선 리콜, 치료 관련 백혈병 등의 알레르기 반응이 있을 수 있다.[3]사람들은 종종 며칠 동안 소변의 붉은 변색을 경험한다.[3]독소루비신은 안트라시클린과 항균성 항생제 제품군에 있다.[3]그것은 부분적으로 DNA의 기능을 방해함으로써 작용한다.[4]

독소루비신은 1974년 미국에서 의료용으로 승인되었다.[3]그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다.[5][6]Pegylated와 Liposome에 있는 버전도 이용할 수 있지만, 그것들은 더 비싸다.[6]독소루비신은 원래 스트렙토미세스 페우세티우스 박테리아에서 만들어졌다.[7]

의학적 용법

독소루비신은 방광, 유방, 위, 폐, 난소, 갑상선, 연조직육종, 다발성 골수종 등의 암뿐만 아니라 일부 백혈병과 호지킨 림프종을 치료하는데 흔히 쓰인다.[2][8]Commonly used doxorubicin-containing regimens are AC (Adriamycin, cyclophosphamide), TAC (taxotere, AC), ABVD (Adriamycin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine), BEACOPP, CHOP (cyclophosphamide, hydroxydaunorubicin, vincristine, prednisone) and FAC (5-fluorouracil, adriamycin, cyclophosphamide).[2]

독실(아래 참조)은 백금성 화학요법 후 병이 진행되거나 재발한 난소암 치료나 에이즈 관련 카포시 육종 치료 등에 주로 쓰인다.[9]

부작용

카디오독성

독소루비신의 가장 위험한 부작용은 확장된 심근경색으로 울혈성 심부전으로 이어진다.심근증의 비율은 누적 선량에 따라 달라지는데, 독소루비신 선량이 500–550mg/m일2 때 약 4%, 선량이 551–600mg/m일2 때 약 18%, 선량이 600mg/m을2 초과할 때 36%의 발병률을 보인다.[10]독소루비신이 심근병증을 유발한다고 여겨지는 방법에는 산화 스트레스, 수축성 단백질에 대한 유전자의 하향 조절, p53 매개 세포사멸 등 여러 가지가 있다.[10]

독소루비신 유도 심근병증은 일반적으로 확장된 심근병증을 초래하며, 4개의 심장실이 모두 확대된다.[11]이것은 수축기 기능 장애와 이완기 기능 장애를 초래한다.[11]결국, 심부전은 50%의 사망률을 가져온다.[11]2010년 현재 약물로 인한 확립된 심근병증에 대한 효과적인 치료는 없다.[11]특정 경우 약물 덱스라독산은 독소루비신의 카디오독성 위험을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.[12]

기타

독소루비신의 또 다른 흔한 치명적인 합병증은 장에 생명을 위협하는 급성 염증인 장티푸스염이다.[13]또한, 일부 사람들은 PPE가 발생할 수 있는데, PPE는 손의 손바닥이나 발바닥의 피부 분출, 붓기, 통증, 홍반 등의 특징을 가지고 있다.[9]이러한 부작용과 붉은 색 때문에, 독소루비신은 "붉은 악마"[14][15] 또는 "붉은 죽음"이라는 별명을 얻었다.[16]

화학요법은 B형 간염의 재활성화를 유발할 수 있으며, 독소루비신 함유 섭식도 예외는 아니다.[17][18]

독소루비신과 여러 화학 요법 약물(사이클로인산아미드 포함)은 피부 색소 침착을 잃을 수 있다.[19]

지질 공식

카포시의 육종을 치료하기 위해 개발된 독소루비신(polyethylene glycol coated) 지질-인캡슐화된 형태의 독소루비신이 있으며, 폴리에틸렌 글리콜 코팅으로 피부 속 독소루비신 농도가 우선된다.그러나, 이것은 또한 흔히 손발 증후군으로 더 잘 알려진 팔마르 식물성 적혈구(PPE)라고 불리는 부작용을 낳는다.

이런 형태의 독소루비신을 투여한 후에는 손바닥과 발바닥의 모세혈관에서 소량의 약물이 새어 나올 수 있다.이 유출의 결과는 불편하고 심지어 고통스러울 수 있는 피부가 붉어지고 부드러우며 벗겨지는 것이다.4주마다 50mg/m의2 투약량을 투여하는 임상시험에서 절반의 사람들이 손발 증후군에 걸렸다.이 부작용의 속도는 동일한 치료법에서 일반 독소루비신과 비교하여 주어질 수 있는 이 제형의 선량을 제한하여 잠재적 치환을 제한한다.지방흡입 독소루비신은 비흡입 독소루비신보다 카디오독성이 낮기 때문에 대체하는 것이 바람직할 것이다.이 지방흡입형태는 FDA로부터 난소암과 다발성 골수종 치료 승인을 받기도 한다.[20][21]

마이오셋이라 불리는 비피질 지방질 독소루비신은 유럽 연합과 캐나다에서 사이클로인산아미드와 결합한 전이성 유방암 치료를 승인받지만 FDA로부터 미국에서의 사용을 승인받지 못했다.미오켓리포솜은 독실과는 달리 폴리에틸렌 글리콜 코팅이 되어 있지 않아 PPE의 비율이 동일하지 않다.이러한 부작용을 최소화하면 동일한 치료법에서 독소루비신을 1:1로 대체할 수 있으므로 효과의 손실 없이 안전을 개선할 수 있다.독실처럼 독소루비신의 지질 캡슐화는 카디독성을 제한한다.이론적으로는 지질 캡슐화를 통해 독소루비신의 카디오독성을 제한함으로써 트라스투주맙 등 다른 카디오톡스 화학요법 약물과 동시에 안전하게 사용할 수 있다.트라스투즈맵을 독소루비신과 동시에 사용할 수 없고 순차적으로만 사용할 수 없다는 FDA 블랙박스 경고가 있다.임상 연구에서 트라스투주맙과 독소루비신의 동시 조합은 우수한 종양 반응을 발견했지만, 이 조합은 울혈성 심부전(CHF)으로 발현되는 심부전 위험을 포함하여 받아들일 수 없는 카디오독성을 초래했다.발표된 2단계 연구 결과에 따르면 LVEF 기능 저하에 의해 측정된 것처럼 Myocet, tracuzumab 및 paclitaxel은 심장 위험 없이 동시에 안전하게 사용할 수 있는 동시에 우수한 종양 반응을 달성할 수 있다.이 결과는 FDA 승인을 위해 진행 중인 3단계 임상시험의 기초가 된다.[20]

생합성

주요 기사:독소루비신의 생합성

독소루비신(DXR)은 생합성 경로에서 DXR의 즉각적인 전구체인 다우노루비신의 14수압식 버전이다.

다우노루비신은 여러 가지 다양한 종류의 스트렙토미케스에 의해 생산되기 때문에 천연제품으로 더 많이 발견된다.이와는 대조적으로, 알려진 비야생종인 스트렙토미세스 페우세티우스 아종인 세지우스 ATCC 27952만이 초기에 더 널리 사용되는 독소루비신을 생산할 수 있는 것으로 밝혀졌다.[22]이 변종은 1969년 Arcamone 등이 DXR이 아닌 Daunorubicin을 생성하는 변종을 최소한 검출 가능한 양으로 변이시켜 생성했다.[23]그 후, Hutchinson의 그룹은 특별한 환경 조건 하에서, 또는 유전자 변형의 도입에 의해 다른 종류의 Streptomyces가 독소루비신을 생산할 수 있다는 것을 보여주었다.[24]그의 그룹은 또한 DXR 생산에 필요한 많은 유전자들을 복제했다. 비록 모든 유전자들이 완전히 특징지어지지는 않았지만 말이다.1996년에 Strohl의 그룹은 다우노루비신을 DXR로 변환시키는 효소를 인코딩하는 유전자인 독스 A를 발견, 격리, 특성화했다.[25]

1999년까지 시토크롬 P450 산화효소인 재조합 독스 A를 생산해 다우노루비신으로 이어지는 단계를 포함해 DXR 생합성에서 여러 단계를 촉매로 하는 것을 발견했다.[26]이는 모든 다우노루비신을 생성하는 균주가 DXR을 생산하는 데 필요한 유전자를 가지고 있다는 것이 명백해졌기 때문에 의미심장했다. 이는 둘 중 훨씬 더 치료적으로 중요하다.허친슨 일행은 계속해서 DXR의 수율을 향상시키는 방법을 개발했는데, DXR 전구체(예: 바우마이신 유사 글리코사이드)를 분쇄하는 효소를 비활성화하는 돌연변이를 도입하여 상업적 생산에 이용되는 발효과정에서부터 DXR의 수율을 향상시키는 방법을 개발하였다.[22]일부 3중 돌연변이들, 그것도 독스 A를 과하게 발현시킨 것은 DXR의 수율을 두 배로 늘릴 수 있었다.당시 DXR은 kg당 약 137만 달러, 1999년 현재 생산량은 연간 225kg이었기 때문에 이는 학문적인 관심사 이상의 것이다.[27]

보다 효율적인 생산 기법으로 인해 비지질성 제형의 경우 kg당 110만 달러까지 가격이 낮아졌다.DXR은 다우노루비신에서 반합성적으로 생산할 수 있지만, 이 과정에서 전기영양성 브로민화와 다단계 과정이 수반되며 수율이 저조하다.[28]다우노루비신은 발효에 의해 생성되기 때문에 박테리아가 DXR 합성을 더 효과적으로 완료할 수 있다면 이상적일 것이다.

작용기전

PDB: 1D12에서 DNA를 교환하는 두 개의 독소루비신 분자의 다이어그램.[29]

독소루비신은 고분자 생합성의 상호교정과 억제에 의해 DNA와 상호작용한다.[4][30][31]이것은 전사를 위해 DNA의 슈퍼코일을 이완시키는 효소인 topoisomerase II의 진행을 억제한다.[32]독소루비신은 복제를 위한 DNA 사슬을 끊은 후 topoisomerase II 콤플렉스를 안정화시켜 DNA 이중나선이 방출되는 것을 막아 복제 과정을 중단시킨다.[4]그것은 또한 퀴논 타입의 자유로운 급진적 생산을 증가시킬 수 있고, 따라서 그것의 세포독성에 기여한다.[8]

분자의 평면 방향족 크로모포어 부분은 DNA의 두 염기쌍 사이에 상호교정되는 반면, 6흡입의 다우노사민 설탕은 작은 홈에 위치하여 여러 결정 구조에서 증명하듯이, 중간 부위와 바로 인접한 옆구리 염기쌍과 상호작용한다.[29][33]

도소루비신은 또한 상호작용을 통해 히스톤 퇴출을 유도할 수 있다.[34][35]그 결과, DNA 손상 반응, 후생유전자, 성적 증명서는 독소루비신 노출 세포에서 규제를 해제한다.[34]

역사

참고 항목:앤트라시클린 § 역사, 다우노루비신 § 역사 및 암 화학요법의 역사

1950년대에 이탈리아의 연구 회사인 Farmitalia Research Laboratories는 토양에 기반을 둔 미생물에서 항암 화합물을 찾기 위한 조직적인 노력을 시작했다.토양 샘플이 13세기 성곽인 카스텔 델 몬테 주변 지역에서 격리되었다.붉은 색소를 생성하는 새로운 종류의 스트렙토미세스 페케티우스가 격리되었고, 이 박테리아에서 나온 항생제는 쥐의 종양에 효과적이었다.프랑스 연구진이 거의 동시에 같은 화합물을 발견했기 때문에 두 팀은 화합물이 고립된 이탈리아 지역을 점령한 로마 이전의 부족인 다우니(Dauni)라는 이름과 루비, 루비(rubis)라는 프랑스어를 합해 화합물 이름을 다우노루비신(daunorubicin)이라고 지었다.[36][37][38]1960년대 임상시험이 시작돼 급성 백혈병과 림프종 치료에 성공했다.그러나 1967년경에는 다우노루비신이 치명적인 심장 독성으로 이어질 수 있다는 사실이 인정되었다.[39]

Farmitalia의 연구원들은 곧 생물학적 활동의 변화가 그 화합물 구조의 사소한 변화에 의해 이루어질 수 있다는 것을 발견했다.스트렙토미케스의 변종은 N-니트로소-N-메틸우레탄으로 변이되었고, 이 새로운 변종은 다른 붉은 색의 항생제를 생산했다.그들은 아드리아해의 이름을 따서 이 새로운 화합물 이름을 아드리아마이신이라고 이름 지었고, 그 이름은 후에 확립된 명명 규칙에 부합하도록 doxorubicin으로 바뀌었다.[23]독소루비신은 쥐 종양, 특히 고체 종양에 대해 다우노루비신보다 더 좋은 활동을 보였다.치료지수도 높았지만 카디독성은 여전했다.[40]

독소루비신과 다우노루비신을 함께 안트라시클린의 시제품 화합물로 생각할 수 있다.이후 많은 다른 안트라시클린 항생제, 즉 아날로그가 나왔고, 현재 알려진 독소루비신 아날로그가 2,000개가 넘는다.1991년까지 553명이 국립암연구소(NCI)의 검진 프로그램에서 평가를 받았다.[36]2016년 GPX-150은 미국 FDA로부터 고아 의약품 지정을 받았다.[41]

사회와 문화

법적현황

2022년 3월 24일, 유럽 의약청(EMA)의 인간 사용을 위한 의약품 위원회(CHMP)는 전이성 유방암, 난소암, 진행성 뮤의 치료를 목적으로 하는 약품인 졸스케틸 페글레이트 지방질에 대한 시판 허가를 권고하는 긍정적인 의견을 채택했다.이중 골수종과 에이즈 관련 [42]카포시 육종이 약품의 지원자는 어코드 헬스케어 S.L.U.[42] 졸스케틸 페글레이트 지방질은 아드리아마이신의 혼성 의약품이다.[42]아드리아마이신(Ariamycin)과 같은 활성 물질을 함유하고 있지만, 페글레이트 지방질 제형으로 이용할 수 있다.[42]

이름

히드록시다우노루비신, 히드록시다우노로마이신이라고도 한다.[43]

그것은 Adriamycin PFS, Adriamycin RDF, 또는 Rubex를 포함한 많은 다른 브랜드 이름으로 판매된다.[2]

공식화

독소루비신은 감광성이 강하며, 빛이 영향을 미치지 않도록 용기는 알루미늄 가방이나/또는 갈색 왁스 종이로 덮여 있는 경우가 많다.[2]독소루비신은 정맥주사로도 투여되는 독실(피질형), 미오셋(비피질형), 케일렉스(Caelyx) 등 지질 캡슐 형태로도 이용 가능하다.[2]

부족

2011년부터 2014년 3월까지 독실이는 공급이 제한적이었다.[44]2011년, 독실은 제3자 제조업체와의 생산 문제로 인해 매우 제한된 공급에서만 사용할 수 있게 되었다.존슨앤드존슨(JNJ)은 자회사인 얀센프로덕츠를 통해 독일 보링거 인겔하임 GmbH의 계열사인 계약 제조업체 벤 플레이스 연구소(오하이오 베드포드 소재)로부터 독실 공급을 받아왔다.[45]문제는 벤 플레이스가 품질 관리 문제로 제조 시설을 일시적으로 폐쇄하면서 시작됐다.[46]

미국 식품의약국(FDA)은 2012년 2월 독실 부족 문제를 해결하기 위해 독실(Doxil)과 동일한 활성 성분을 함유하고 있으며 인도 선제약공업(Sun Pharma Global FZE)의 자회사인 선파마글로벌FZE(Sun)가 만든 리포독스의 임시 수입을 허용했다.[47]이 기획사는 선사가 수요를 충족시킬 수 있을 만큼 일반 독실 제품을 만들 때까지 리포독스의 수입을 계속 허용할 계획이라고 말했다.[48]

FDA는 2013년 2월 썬이 만든 독실 제1판을 승인했다.그것은 20mg과 50mg의 병으로 제공될 것이다.[49]

리서치

시로리무스(rapamycin)와 독소루비신(doxorubicin)을 이용한 복합 치료 실험은 생쥐에서 악트 양성 림프종을 치료할 수 있는 가능성을 보여주었다.[50]

또한 나노 광학 안테나의 도움을 받아 광활성화된 아드리아마이신이 방출되면서 MCF-7 유방암 세포에 상당한 항암효과가 나타났다.[51] 2006년, 동물 연구에서는 무두질 단일클로널 항체와 독소루비신을 결합하여 쥐의 HIV-1 감염을 제거할 수 있는 면역결핍주문(internoconjugate는 쥐의 HIV-1 감염을 제거할 수 있었다.항레트로바이러스 치료(ART)로 치료하면 HIV 주머니가 숙주 내에 남게 된다.면역주문은 잠재적으로 항원을 배출하는 T세포를 근절하기 위해 ART에 보조적인 치료법을 제공할 수 있다.[52][53]

말라리아 활동

독소루비신 및 이와 유사한 화합물에 대한 말라리아 활성의 증거가 있다.2009년에는 말라리아 기생충 플라모듐 팔시파룸 특유의 효소인 플라스모디신2를 억제하는 구조상 독소루비신과 유사한 화합물이 발견되었다.[54]제약회사 글락소스미스클라인(GSK)은 이후 기생충 성장을 억제하는 화합물 세트에서 독소루비신을 확인했다.

형광

독소루비신은 형광물질로도 알려져 있다.이것은 종종 독소루비신 농도를 특징 짓는데 사용되었고, 분자를 불가지론 물질로 사용할 가능성을 열어 놓았다.그러나 독소루비신의 형광 스펙트럼은 환경의 pH, 용제 유전체 상수 등 다양한 요인에 따라 달라지는 것으로 알려져 있어 상당한 한계가 있다.Doxorubicin 형광은 DNA에 결합하여 가라앉고, Micelle 캡슐화에 의해 보호된다.고농도에서도 자가수확하는 것으로 알려져 있다.이와는 대조적으로 히스톤 결합은 형광을 증폭시킨다.[56][57]

참고 항목

참조

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외부 링크

  • 위키미디어 커먼스의 독소루비신과 관련된 미디어
  • "Doxorubicin". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.