치료지수

Therapeutic index

치료 지수(TI, 치료비라고도 함)는 약물의 상대적 안전성에 대한 정량적 측정이다. 치료 효과를 유발하는 치료제의 양과 독성을 유발하는 양을 비교한 것이다.[1] 관련 용어 치료 창 또는 안전 창은 허용되는 부작용이나 독성을 야기하지 않고 최대의 치료적 편익을 달성하면서 효능과 독성 사이에서 최적화하는 선량의 범위를 의미한다.

Classically, 승인된 마약의 확실한 임상 징후의 비공식 TI 약의 선량에 incidence/severity 원하는 약리학적 효과(즉을 야기하기 때문에 복용량에 목표한 표시(과목 50%의 예를 들어 중독량, 중간 중독량)와 호환되지 않에서 부작용을 유발하는 비율. 등에 효능이 있는 선량을 말한다. 50과목의 백분율, ED50). 이와는 대조적으로, 약물 개발 설정에서 TI는 혈장 노출 수준을 기반으로 계산된다.[2]

제약 독성학 초기에는 동물에서 TI를 모집단(LD50)의 50%에 대한 치사량으로 개체(ED50)의 50%에 대한 최소 유효선량으로 나눈 경우가 많았다. 오늘날에는 보다 정교한 독성 종말점이 사용된다.

동물 연구 또는 인간에 대한 치료 = E

많은 약의 경우, 인간에게 전치사 투여 시 발생하는 심각한 독성이 있으며, 이러한 독성은 종종 약의 최대 투여량을 제한한다. 더 높은 치료 지수는 더 낮은 것보다 더 바람직하다. 즉, 환자는 치료 효과를 이끌어내기 위해 복용한 용량보다 독성 임계값에 도달하기 위해 훨씬 더 많은 양의 약을 복용해야 한다.

일반적으로 치료 범위가 좁은 약물 또는 기타 치료제(독성 용량과 치료 용량 간 차이가 거의 없음)는 복용하는 사람이 실제 혈중 수치를 측정한 결과에 따라 복용량을 조정할 수 있다. 이는 치료약 모니터링(TDM) 프로토콜을 통해 달성될 수 있다. TDM은 치료 범위가 좁기 때문에 리튬으로 정신질환 치료에 사용하는 것이 좋다.[3]

용어 의미
ED 유효 선량
TD 독성 선량
LD 치사량
TI 치료 지수
TR 치료비

약물 개발의 치료 지수

의약품은 안전성과 효능이 우수하기 때문에 높은 치료지수(TI)가 바람직하다. 초기 발견/개발 단계에서는 약물 후보자의 임상 TI를 알 수 없다. 그러나 TI는 의약품의 성공적인 개발 가능성을 보여주는 중요한 지표이기 때문에 가능한 한 빨리 약물 후보자의 예비 TI를 이해하는 것이 가장 중요하다. 가능한 한 빨리 잠재적으로 차선의 TI를 가진 약물 후보자들을 인식하는 것은 완화를 시작하거나 잠재적으로 자원을 재전개하는 데 도움이 된다.

약물 개발 환경에서 TI는 약리학적 또는 독성학적 엔드포인트 자체의 특성을 고려하지 않고 효능(약물학)과 안전성(독성학) 사이의 양적 관계다. 그러나 계산된 TI를 단순한 숫자 이상의 것으로 변환하려면 약리학적 및/또는 독성학적 엔드포인트의 특성과 한계를 고려해야 한다. 의도된 임상 표시, 관련 미충족 의료 요구 및/또는 경쟁 상황에 따라, 적절히 균형 잡힌 표시 특정 안전 대 효능 프로필을 만들 목적으로 약 후보 의약품의 안전 또는 효능에 다소 무게가 실릴 수 있다.

일반적으로 약리학적, 독성학적 효과를 주도하는 것은 투여량보다는 약물에 대한 주어진 조직의 노출(즉, 시간에 따른 약물 농도)이다. 예를 들어, 동일한 용량에서 신진대사, DDI 또는 체중이나 환경적 요인의 차이로 인한 개별 피폭의 변동성이 표시될 수 있다. 이러한 고려사항은 TI 계산을 위한 선량보다 피폭의 사용의 중요성을 강조한다. 피폭과 독성 사이의 지연을 설명하려면 다중 선량 투여 후 발생하는 독성에 대한 TI는 단일 투여 후가 아닌 정상 상태에서 약물에 대한 피폭을 사용하여 계산해야 한다.

Muller와 Milton이 출판한 Nature Reviews Drug Discovery의 리뷰는 작은 분자와 생물치료학 모두에 대한 번역적 약물 개발 환경에서 TI 결정과 해석의 다양한 측면을 비판적으로 논한다.[2]

치료 지수 범위

치료 지수는 관련 집단 내에서도 물질마다 크게 다르다.

예를 들어 오피오이드 진통제 레미펜타닐은 3만3000:1의 치료지수를 제공하는 등 매우 관용적인 반면 벤조디아제핀 진정제 겸 골격근 이완제인 디아제팜은 100:1의 덜 관용적인 치료지수를 갖고 있다.[4] 모르핀은 치료 지수가 70으로 훨씬 적다.

코카인(각성제 및 국소 마취제)과 에탄올(콜로쿼럴, 알코올 음료의 "알코올", 세계적으로 널리 소비되는 진정제): 이러한 물질의 치료 지수는 각각 15:1과 10:1이다.[5]

심장 글리코사이드인 디옥신과 같은 약물은 훨씬 덜 안전하다; 그것의 치료 지수는 대략 2:1이다.[6]

치료 수준을 달성하고 독성을 최소화하기 위해 약물 모니터링이 필요할 수 있는 치료 범위가 좁은 다른 약의 예로는 파라세타몰(아세트아미노펜), 디메르카프롤, 테오필린, 와파린, 탄산리튬 등이 있다.

일부 항생제와 항균제는 효능과 부작용을 최소화하기 위해 모니터링을 요구한다. 겐타미닌, 반코마이신, 암포테리신 B(이 바로 이러한 이유로 '암포테로브'로 명명됨) 및 폴리믹신 B.

암방사선요법

방사선 치료는 종양의 크기를 최소화하고 높은 에너지로 암세포를 죽이는 것이 목표다. 높은 에너지의 원천은 X선, 감마선, 전하 입자 및 중입자로부터 발생한다. 암 치료를 위한 방사선 치료의 치료 비율은 암세포의 사망이 국소적으로 제어되는 최대 방사선량과 정상조직의 세포가 낮은 급성 및 늦은 병성을 갖는 최소 방사선량과 관련이 있다.[7] 두 파라미터 모두 S자형 선량-반응 곡선이 있다. 따라서 선량-반응 곡선에서 유리한 결과는 종양 조직이 동일한 용량에 대해 정상 조직보다 더 큰 반응을 보인다는 것으로, 이는 치료가 종양에 효과적이며 정상 조직에 심각한 병증을 일으키지 않는다는 것을 의미한다. 반대로 두 조직의 중복 반응은 정상 조직에 심각한 병증을 유발하고 종양에 대한 비효율적인 치료를 유발할 가능성이 높다. 방사선 치료의 메커니즘은 직접방사선과 간접방사선으로 분류된다. 직접방사선과 간접방사선 모두 DNA가 수리과정에서 돌연변이나 염색체 재배열을 갖도록 유도한다. 직접 방사선은 방사선에너지의 침적으로부터 자유로운 DNA를 생성하여 DNA를 손상시킨다. 간접 방사선은 물의 전파분해로부터 발생하여 자유 하이드록실 래디컬, 하이드로늄, 전자를 생성한다. 그리고 나서, 히드록실 래디컬은 그것의 래디컬을 DNA로 옮긴다. 또는 하이드로늄과 전자와 함께, 자유 하이드록실 라디칼은 DNA의 기저부위를 손상시킬 수 있다.[8]

암세포는 세포주기에 신호의 불균형을 가지고 있다. G1과 G2/M 체포는 인간 세포의 조사에 의한 주요 검문소인 것으로 밝혀졌다. G1 검거는 S상 DNA 합성 전, M상 유사분열 전 복구 메커니즘을 지연시켜 세포 생존을 이끌 핵심 체크포인트를 제시한다. G2/M 구속은 유사분열 전 S상 이후 세포의 수리가 필요할 때 발생한다. 또한 S상은 방사선에 가장 저항성이 높고 M상은 방사선에 가장 민감한 것으로 알려져 있었다.p53은 G1과 G2/M 검거에 역할을 하는 종양 억제 단백질로 방사선에 의한 세포주기의 이해를 가능하게 했다. 예를 들어 골수성 백혈병 세포에 대한 조사는 p53의 증가와 DNA 합성 수준의 감소로 이어진다. 아탁시아 텔랑게릭타지아 지연 환자는 p53 축적 지연으로 방사선에 과민성이 발생한다.[9] 이 경우 세포는 DNA를 수리하지 않고 복제할 수 있어 암 발병률이 높다. 대부분의 세포는 G1과 S상이며 G2상에서의 조사에서는 방사선 감수성이 증가하여 G1 구속은 치료 치료에 초점이 맞춰져 왔다. 조직에 대한 방사선은 조사된 세포와 비분열 세포 모두에 대한 반응을 생성한다. 조사된 세포에서 멀리 떨어져 있는 50~75세포를 가진 세포도 미세핵화 등 유전적 불안정성이 강화된 표현형을 갖고 있는 것으로 나타났다.[10] 이는 파라시린, 헥타크린 신호와 같은 셀 간 통신의 효과를 시사한다. 정상 세포는 DNA 복구 메커니즘을 잃지 않는 반면, 암세포는 방사선 치료 중에 종종 손실된다. 그러나 고에너지 방사선의 성질은 손상된 정상세포의 보수능력을 무시해 발암에 또 다른 위험을 초래할 수 있다. 이는 방사선 치료와 관련된 상당한 위험을 시사한다. 따라서 방사선 치료 중 치료비율을 높이는 것이 바람직하다. IG-IMRT, 양성자 및 중이온을 사용하면 분율 변경에 의해 정상 조직에 대한 선량을 최소화할 수 있다. DNA 수리 경로에 대한 분자 표적은 방사선감소나 방사선방제로 이어질 수 있다. DNA 이중 가닥 파손에 대한 직접 및 간접 억제제가 그 예다. 직접억제제는 DNA 수리에 관여하는 단백질(PARP 계열)과 키나제(ATM, DNA-PKC)를 대상으로 한다. 간접억제제는 EGFR과 인슐린 성장인자와 같은 단백질을 종양 세포 신호로 하는 단백질을 대상으로 한다.[7]

효과적인 치료 지수는 치료제가 그 효과 영역에 집중되어 있는 표적에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 암 종양의 방사선 치료에서, "빔의 눈"에서 종양의 프로파일에 정확하게 방사선 빔을 형성하는 것은 치료 지수를 변경하지 않더라도 독성 효과를 증가시키지 않고 전달 선량을 증가시킬 수 있다. 마찬가지로, 신경내분비 종양의 경우 펩타이드 수용체 방사성핵종 요법에서와 마찬가지로, 화학요법이나 간종과 전이체의 경우 방사성 미세분포 요법에서와 같이, 화학요법이나 화학요법에서와 같이, 화학요법이나 화학요법을 통해 그 작용제를 투여하거나 주입한 방사선요법이 보다 효과적으로 만들어질 수 있다. 이는 대상 조직에 작용제를 집중시키고 다른 조직에는 그 집중력을 낮춰 효능을 높이고 독성을 낮춘다.

안전비율

때때로 안전 비율이라는 용어가 대신 사용되기도 하는데, 특히 오락성 사용과 같은 비치료 목적으로 사용되는 정신 활성 약물을 언급할 때 특히 그러하다.[5] 이 경우 유효선량은 원하는 효과를 내는 양과 빈도로, 이는 다양할 수 있으며, 치료 유효선량보다 크거나 적을 수 있다.

안전 여유(MOS)라고도 하는 특정 안전 계수는 인구의 1%에 대한 치사량 대 유효 선량 대 인구의 99%(LD1/ED99)의 비율이다.[11] 이는 바람직한 효과와 바람직하지 않은 효과를 모두 갖는 물질의 LD보다50 더 나은 안전 지수로서, 한 사람에서는 반응을 생성하기 위해 선량이 필요할 수 있지만 같은 선량으로 다른 사람에서는 치명적일 수 있는 스펙트럼 끝의 요인이다.

시너지 효과

치료 지수는 약물 상호작용이나 시너지 효과를 고려하지 않는다. 예를 들어 혼자 복용하는 것과 비교했을 때 알코올, 아편제 또는 자극제로 복용했을 때 벤조디아제핀과 관련된 위험은 크게 증가한다.[medical citation needed] 치료 지수 또한 독성 또는 치사량에 도달하기 쉽거나 어려운 점을 고려하지 않는다. 순도는 변동성이 클 수 있기 때문에 이는 레크리에이션 약물 사용자에게는 더 많은 고려 사항이다.

보호지수

보호지수는 LD50 대신 TD50(중간 독성선량)를 사용하는 것을 제외하면 비슷한 개념이다. 많은 물질의 경우 독성 영향은 사망을 유발하는 데 필요한 수준보다 훨씬 낮은 수준에서 발생할 수 있으므로 보호 지수(독성이 적절하게 지정된 경우)는 물질의 상대적 안전성에 대해 더 유용한 경우가 많다. 그럼에도 치료지수는 보호지수의 상한선이라고 볼 수 있어 여전히 유용하며, 전자도 객관성과 이해도가 용이하다는 장점이 있다.

치료창

약물의 치료 창(또는 약 창)은 독성 효과를 가지지 않고 질병을 효과적으로 치료할 수 있는 약 복용량의 범위다.[12] 작은 치료 창을 가진 약물은 약물의 혈액 농도를 자주 측정하여 해를 입지 않도록 주의하고 통제하여 투여해야 한다. 치료용 창문이 좁은 약물로는 테오필린, 디옥신, 리튬, 와파린 등이 있다.

최적 생물학적 선량

최적 생물학적 선량(OBD)은 허용 가능한 독성 범위에 머무르면서 가장 효과적으로 원하는 효과를 내는 약물의 양이다.

최대 허용 선량

최대 허용 선량(MTD)은 허용할 수 없는 독성 없이 원하는 효과를 낼 수 있는 방사선 또는 약리학적 치료의 최고 선량을 의미한다.[13][14] MTD를 관리하는 목적은 피폭 수준이 단기 독성 효과로 인한 조기 사망률을 유발하기에 충분하지 않은 경우, 화학 물질에 대한 장기 노출이 모집단의 허용할 수 없는 건강 부작용을 초래할 수 있는지 여부를 결정하는 것이다. 최대 선량은 시험 대상자의 수(그리고 무엇보다도 시험 비용)를 줄이기 위해 낮은 선량이 아니라 드물게 발생할 수 있는 효과를 검출하기 위해 사용된다. 이러한 유형의 분석은 식품 내 화학적 잔류 허용 오차 설정에도 사용된다. 최대 허용 선량 연구는 임상 시험에서도 수행된다.

MTD는 약물 프로파일에서 필수적인 부분이다. 모든 최신 의료 시스템은 각 약물에 대해 최대 안전 선량을 지시하며, 일반적으로 g 회원에게 안전하다고 입증된 최고 복용량을 초과하는 양의 처방과 분사를 방지하기 위한 수많은 안전장치(예: 보험 수량 제한 및 정부 강제 최대 수량/시간 제한)를 가지고 있다.자연적인 환자 인구

부작용의 발생으로 인해 약물의 이론적 MTD를 참을 수 없는 경우가 많은데, 부작용은 선천적으로 독성의 발현(환자의 건강을 심각하게 위협하지 않는 것으로 간주되지 않음)이 아니라 환자가 치료법을 준수하지 않을 정도로 충분한 고통 및/또는 불편함을 초래한다. 그러한 예로는 항우울제를 사용한 정서적 '깜짝임', 아편제를 사용한 프리루스트, 항우울제를 사용한 흐릿한 시야 등이 있다.

참고 항목

참조

  1. ^ Trevor A, Katzung B, Masters S, Knuidering-Hall M (2013). "Chapter 2: Pharmacodynamics". Pharmacology Examination & Board Review (10th ed.). New York: McGraw-Hill Medical. p. 17. ISBN 978-0-07-178924-0. The therapeutic index is the ratio of the TD50 (or LD50) to the ED50, determined from quantal dose-response curves.
  2. ^ a b Muller PY, Milton MN (October 2012). "The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development". Nature Reviews. Drug Discovery. 11 (10): 751–61. doi:10.1038/nrd3801. PMID 22935759. S2CID 29777090.
  3. ^ Ratanajamit C, Soorapan S, Doang-ngern T, Waenwaisart W, Suwanchavalit L, Suwansiri S, Jantasaro S, Yanate I (November 2006). "Appropriateness of therapeutic drug monitoring for lithium". Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet Thangphaet. 89 (11): 1954–60. PMID 17205880.
  4. ^ Stanley TH (January 2000). "Anesthesia for the 21st century". Proceedings. 13 (1): 7–10. doi:10.1080/08998280.2000.11927635. PMC 1312206. PMID 16389318.
  5. ^ a b Gable RS (June 2004). "Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances" (PDF). Addiction. 99 (6): 686–96. doi:10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x. PMID 15139867.
  6. ^ Becker DE (Spring 2007). "Drug therapy in dental practice: general principles. Part 2 – pharmacodynamic considerations". Anesthesia Progress. 54 (1): 19–23, quiz 24–25. doi:10.2344/0003-3006(2007)54[19:DTIDPG]2.0.CO;2. PMC 1821133. PMID 17352523.
  7. ^ a b Thoms J, Bristow RG (October 2010). "DNA repair targeting and radiotherapy: a focus on the therapeutic ratio". Seminars in Radiation Oncology. 20 (4): 217–22. doi:10.1016/j.semradonc.2010.06.003. PMID 20832013.
  8. ^ Yokoya A, Shikazono N, Fujii K, Urushibara A, Akamatsu K, Watanabe R (2008-10-01). "DNA damage induced by the direct effect of radiation". Radiation Physics and Chemistry. The International Symposium on Charged Particle and Photon Interaction with Matter – ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. Bibcode:2008RaPC...77.1280Y. doi:10.1016/j.radphyschem.2008.05.021.
  9. ^ "Ataxia Telangiectasia". National Cancer Institute. Retrieved 2016-04-11.
  10. ^ Soriani RR, Satomi LC, Pinto Td (2005-07-01). "Effects of ionizing radiation in ginkgo and guarana". Radiation Physics and Chemistry. 73 (4): 239–42. doi:10.1016/j.radphyschem.2005.01.003.
  11. ^ "FAQs: Dr. Damaj". Retrieved 4 October 2015.
  12. ^ Rang H, et al. (2015). "Pharmacokinetics". Rang & Dale's Pharmacology (8th ed.). Churchill Livingstone. p. 125. ISBN 978-0-7020-5362-7.
  13. ^ "maximum tolerated dose". Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. Retrieved 26 July 2010.
  14. ^ Public Domain 이 글은 의회조사국(Countain Learch Service) 문서의 공용 도메인 자료를 통합한 것이다.