PEGylation

PEGylation
이 기사는 약학적 맥락에서 PEGylation에 관한 것이다.대량 산업 공정은 에톡실화를 참조하십시오.
폴리에틸렌 글리콜

PEGylation(또는 페길화)은 폴리에틸렌 글리콜(PEG, 약국에서 매크로골이라고 함) 폴리머 사슬이 분자와 거시 구조에 공유 및 비공유 결합되거나 결합되는 과정으로, PEGylation은 [1][2][3][4]PEGylation으로 기술됩니다.PEGylation은 결과 유도체 또는 집합 상호작용에 영향을 미치며, 이는 전형적으로 생체 [5][6]내에서의 결합과 분해 및 제거를 느리게 한다.

PEGylation은 표적 분자와 함께 PEG의 반응 유도체를 배양함으로써 일상적으로 달성된다.약물 또는 치료용 단백질에 대한 PEG의 공유 결합은 숙주의 면역 시스템으로부터 약물을 "마스크"할 수 있고(면역원성과 항원성을 감소시키고), 신장 클리어런스를 감소시킴으로써 순환 시간을 연장하는 유체역학적 크기(용액 내 크기)를 증가시킬 수 있다.PEGylation은 또한 소수성 약물과 단백질에 수용성을 제공할 수 있다.PEGylation 기술은 약리학적 이점과 수용 가능성을 입증한 것으로, 수 십억달러 규모의 성장하는 [7]산업의 기반입니다.

방법론

요산가수분해효소와 PEG-요산가수분해효소의 비교. PEG-요산가수분해효소는 10kDa PEG 40개의 폴리머를 포함한다.PEGylation은 생리학적 pH에서 용해도를 향상시키고, 혈청 반감기를 증가시키며, 활성을 저하시키지 않고 면역원성을 감소시킨다.위쪽 이미지는 전체 테트라머를 나타내고 아래쪽 이미지는 PEGylated인 리신 중 하나를 나타냅니다.(PDB 요산가수분해효소 : 1uox 및 PEG-요산가수분해효소 모델 참조),[8] 36개의 PEG 중합체만 포함)

PEGylation은 폴리머 PEG의 가닥을 분자, 가장 전형적으로 펩타이드, 단백질 및 항체 조각에 부착하는 과정으로, 많은 치료제의 [9][10]안전성과 효율성을 향상시킬 수 있습니다.이것은 구조 변화, 정전 결합, 소수성 등을 포함한 물리 화학적 성질에 변화를 일으킨다.이러한 물리적 및 화학적 변화는 치료제의 체계적 보존을 증가시킨다.또한 세포수용체에 대한 치료부분의 결합친화성에 영향을 미칠 수 있으며 흡수 및 분포패턴을 변화시킬 수 있다.

PEGylation은 분자의 분자량을 증가시킴으로써 개선된 약물 용해성, 잠재적으로 독성이 감소된 용량 빈도 감소, 연장된 순환 수명, 증가된 약물 안정성 및 강화된 보호와 같은 수정되지 않은 형태에 비해 몇 가지 중요한 약리학적 이점을 줄 수 있다.ROM 단백질 분해; PEGylated 형태도 특허 보호를 [11]받을 수 있습니다.

페길화제

불활성 친수성 고분자의 부착은 혈액 수명을 연장하고 [12]단백질의 면역원성을 제어하기 위해 1970년경에 처음 보고되었다.폴리머로는 [13][14]폴리에틸렌 글리콜이 선택되었다.1981년 데이비스와 아부호스키는 3개의 PEGylated 약물을 시장에 내놓은 Enzon, Inc.를 설립했다.Abuchowski는 나중에 Extend [15]Pharmacuticals를 설립하고 CEO를 맡고 있습니다.

PEGylation의 임상적 가치는 현재 잘 확립되어 있다.미국 엔존제약(Enzon Pharmacuticals, Inc.)이 제조한 ADAGEN(페가데마아제 소)은 1990년 3월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 최초로 PEGylated 단백질의 시장 진입을 승인받았다.그것은 골수 이식과 유전자 치료에 의한 효소 치환의 대안으로 심각한 복합 면역원성 증후군(ADA-SCID)의 한 형태를 치료하는데 사용된다.ADAGEN의 도입 이후, 많은 수의 PEGylated 단백질과 펩타이드 의약품들이 따라오고 있으며, 다른 많은 의약품들은 임상 시험 중이거나 개발 단계에 있다.가장 성공적인 두 제품인 페가시스와 Neulasta의 2011년 [16][17]매출은 50억 달러를 넘었습니다.시판되는 모든 PEGylated 의약품은 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 또는 mPEG를 함유하고 있습니다.시판 중인 PEGylated 의약품(FDA 승인 연도별 역순으로 표시)에는 다음이 포함됩니다.[18][19]

특허 소송

mRNA-1273으로 알려진 mRNA 백신의 PEGylated LanoParticle Drug Delivery(LNP) 시스템은 Moderna가 이전에 LNP [26][27]기술을 허가한 Arbutus Biopharma와 진행 중인 특허 소송의 대상이 되어 왔다.2020년 9월 4일 네이처 바이오테크놀로지는 모데나가 진행 중인 [28]소송에서 중요한 도전을 잃었다고 보고했다.

연구에 사용

PEGylation은 비인간 [30]세포에서 단백질 전달,[29] 세포 전달 및 유전자 편집을 위한 생명공학에서 실용적이다.

과정

PEGylation의 첫 번째 단계는 한쪽 또는 양쪽 끝에서 PEG 폴리머의 적절한 기능화이다.동일한 반응 부분으로 양단에서 활성화되는 PEG는 "호모 기능성"으로 알려져 있으며, 존재하는 관능기가 다를 경우 PEG 유도체는 "헤테로 기능성" 또는 "헤테로 기능성"으로 지칭됩니다.PEG 폴리머의 화학 활성 또는 활성 유도체는 원하는 [31]분자에 PEG를 부착하기 위해 준비됩니다.

단백질 결합에 사용된 전체적인 PEGylation 프로세스는 크게 용액상 배치 프로세스와 온칼럼 피드 배치 프로세스의 [32]두 가지 유형으로 분류할 수 있습니다.단순하고 일반적으로 채택되는 배치 프로세스에는 적절한 완충액(가능하면 4~6°C 온도)에서 시약을 함께 혼합한 후 크기 제외 크로마토그래피(SEC), i를 포함한 물리 화학적 특성에 기초한 적절한 기술을 사용하여 원하는 제품을 분리 및 정제하는 과정이 포함됩니다.교환 크로마토그래피(IEX), 소수성 상호 작용 크로마토그래피(HIC) 및 막 또는 수성 2상계(ATPS)[33][34]에 대한 것입니다.

PEG 유도체에 대한 적절한 관능기의 선택은 PEG에 결합될 분자에서 사용 가능한 반응기의 유형에 기초한다.단백질의 경우 대표적인 반응성 아미노산은 리신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루탐산, 세린, 트레오닌 및 티로신을 포함한다.N-말단 아미노기 및 C-말단 카르본산은 알데히드 기능성 [35]고분자와의 결합에 의해 부위 특이적 부위로 사용될 수도 있다.

1세대 PEG 유도체를 형성하는 데 사용되는 기술은 일반적으로 PEG 폴리머를 일반적으로 무수물, 산염화물, 클로로포름산염 및 탄산염과 반응하는 그룹과 반응시키는 것입니다.제2세대 PEGylation 화학에서는 알데히드, 에스테르, 아미드 등의 보다 효율적인 기능기를 켤 수 있다.

PEGylation의 응용이 고도화, 고도화됨에 따라 활용을 위한 헤테로 기능성 PEG의 필요성이 증가하고 있다.이러한 헤테로 기능성 PEG는 친수성, 유연성 및 생체 적합성 스페이서가 필요한 두 개체를 연결하는 데 매우 유용합니다.헤테로 기능성 PEG의 바람직한 말단기는 말레이미드, 비닐 술폰, 피리딜 이황화물, 아민, 카르본산 및 NHS [36][37][38]에스테르이다.

폴리머가 분기된 제3세대 페길화제는 Y형 또는 빗형이며 점도가 저하되고 장기축적이 [39]결여된 것을 나타낸다.최근에는 PEGylation의 효소적 접근법도 개발되어 활용도구가 [40][41]더욱 확대되고 있다.효소적 방법에 의해 얻은 PEG-단백질 결합체는 이미 임상적으로 사용되고 있다. 예를 들어, Lipegfilgrastim, Rebinn, Esperoct.

제한 사항

PEGylated 화합물에 대한 클리어런스 시간의 예측 불가능성은 간에 큰 분자량 화합물이 축적되어 독성학적 [42]결과가 알려지지 않은 봉입체로 이어질 수 있다.또, 체인 길이의 변경에 의해,[43] 체내에서의 예기치 않은 클리어런스 시간이 발생할 가능성이 있다.또한 PEGylation 반응의 실험 조건(즉, pH, 온도, 반응 시간, 공정의 전체 비용 및 PEG 유도체와 펩타이드 간의 몰비)도 최종 PEGylation [44]제품의 안정성에 영향을 미친다.상기의 한계를 극복하기 위해 [45][46]여러 연구자들에 의해 PEG 분자의 크기(Mw), 수, 위치, 연결 유형 등 다양한 전략이 제시되었다.PEGlation의 대안으로 유망한 생분해성 다당류로의 결합도 [47]PEG의 생분해성 문제를 해결할 수 있는 또 다른 방법이다.

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레퍼런스

  1. ^ Jokerst, Jesse V; Lobovkina, Tatsiana; Zare, Richard N; Gambhir, Sanjiv S (June 2011). "Nanoparticle PEGylation for imaging and therapy". Nanomedicine. 6 (4): 715–728. doi:10.2217/nnm.11.19. PMC 3217316. PMID 21718180.
  2. ^ Knop, Katrin; Hoogenboom, Richard; Fischer, Dagmar; Schubert, Ulrich S. (23 August 2010). "Poly(ethylene glycol) in Drug Delivery: Pros and Cons as Well as Potential Alternatives". Angewandte Chemie International Edition. 49 (36): 6288–6308. doi:10.1002/anie.200902672. PMID 20648499.
  3. ^ Veronese, Francesco M; Mero, Anna (2008). "The Impact of PEGylation on Biological Therapies". BioDrugs. 22 (5): 315–329. doi:10.2165/00063030-200822050-00004. PMID 18778113. S2CID 23901382.
  4. ^ Veronese, Francesco M.; Pasut, Gianfranco (November 2005). "PEGylation, successful approach to drug delivery". Drug Discovery Today. 10 (21): 1451–1458. doi:10.1016/S1359-6446(05)03575-0. PMID 16243265.
  5. ^ Blume G, Cevc, G (13 April 1990). "Liposomes for the sustained drug release in vivo". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1029 (1): 91–97. doi:10.1016/0005-2736(90)90440-y. PMID 2223816.
  6. ^ Klibanov AL, Maruyama K, Torchilin VP, Huang L (30 July 1990). "Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes". FEBS Lett. 268 (1): 235–237. doi:10.1016/0014-5793(90)81016-h. PMID 2384160. S2CID 11437990.
  7. ^ Damodaran V. B. ; Fee C. J. (2010). "Protein PEGylation: An overview of chemistry and process considerations". European Pharmaceutical Review. 15 (1): 18–26.{{cite journal}}: CS1 maint: 여러 이름: 작성자 목록(링크)
  8. ^ Sherman, MR; Saifer, MG; Perez-Ruiz, F (3 January 2008). "PEG-uricase in the management of treatment-resistant gout and hyperuricemia". Advanced Drug Delivery Reviews. 60 (1): 59–68. doi:10.1016/j.addr.2007.06.011. PMID 17826865.
  9. ^ Veronese, FM; Harris, JM (June 2002). "Introduction and overview of peptide and protein pegylation". Advanced Drug Delivery Reviews. 54 (4): 453–456. doi:10.1016/s0169-409x(02)00020-0. PMID 12052707.
  10. ^ Porfiryeva, N. N.; Moustafine, R. I.; Khutoryanskiy, V. V. (January 2020). "PEGylated Systems in Pharmaceutics" (PDF). Polymer Science, Series C. 62 (1): 62–74. doi:10.1134/S181123822001004X. S2CID 226664780.
  11. ^ Milla, P; Dosio, F (13 January 2012). "PEGylation of proteins and liposomes: a powerful and flexible strategy to improve the drug delivery". Current Drug Metabolism. 13 (1): 105–119. doi:10.2174/138920012798356934. hdl:2318/86788. PMID 21892917.
  12. ^ Davis, Frank F. (June 2002). "The origin of pegnology". Advanced Drug Delivery Reviews. 54 (4): 457–458. doi:10.1016/s0169-409x(02)00021-2. PMID 12052708.
  13. ^ Abuchowski, A; Van Es, T; Palczuk, N. C.; Davis, F. F. (1977). "Alteration of immunological properties of bovine serum albumin by covalent attachment of polyethylene glycol". The Journal of Biological Chemistry. 252 (11): 3578–81. doi:10.1016/S0021-9258(17)40291-2. PMID 405385.
  14. ^ Abuchowski, A; McCoy, J. R.; Palczuk, N. C.; Van Es, T; Davis, F. F. (1977). "Effect of covalent attachment of polyethylene glycol on immunogenicity and circulating life of bovine liver catalase". The Journal of Biological Chemistry. 252 (11): 3582–6. doi:10.1016/S0021-9258(17)40292-4. PMID 16907.
  15. ^ "Dr. Abraham Abuchowski, Ph.D. – Home". prolongpharma.com. Retrieved 2020-01-15.
  16. ^ Klauser, Alexander(본부장), Roche Group Media Relations, "2011년 Roche: 강력한 결과와 긍정적인 전망", www.roche.com/med-cor-2012-02-01-e.pdf, 2012년 2월 1일 페이지 7
  17. ^ "Amgen 2011 Annual Report and Financial Summary", [1] 2011 Annual Report.pdf, 2012년 2월 23일, 페이지 71
  18. ^ "FDA Approved PEGylated Drugs". Biochempeg.
  19. ^ Zalipsky, Samuel; Pasut, Gianfranco (2020). "Evolution of polymer conjugation to proteins". Polymer-Protein Conjugates. pp. 3–22. doi:10.1016/b978-0-444-64081-9.00001-2. ISBN 9780444640819. S2CID 209731201.
  20. ^ Cabanillas, Beatriz; Akdis, Cezmi; Novak, Natalija (2020). "Allergic reactions to the first COVID‐19 vaccine: A potential role of Polyethylene glycol?". Allergy. 76 (6): 1617–1618. doi:10.1111/all.14711. PMID 33320974. S2CID 229284320.
  21. ^ Weiland, Noah; LaFraniere, Sharon; Baker, Mike; Thomas, Katie (17 December 2020). "2 Alaska Health Workers Got Emergency Treatment After Receiving Pfizer's Vaccine". New York Times.
  22. ^ Firger, Jessica; Caldwell, Travis (19 December 2020). "Third Alaskan health care worker has allergic reaction to Covid-19 vaccine". Cable News Network.
  23. ^ Powers, Marie (May 29, 2018). "Biomarin aces final exam: Palynziq gains FDA approval to treat PKU in adults". BioWorld.
  24. ^ Levy, Harvey L.; Sarkissian, Christineh N.; Stevens, Raymond C.; Scriver, Charles R. (June 2018). "Phenylalanine ammonia lyase (PAL): From discovery to enzyme substitution therapy for phenylketonuria". Molecular Genetics and Metabolism. 124 (4): 223–229. doi:10.1016/j.ymgme.2018.06.002. PMID 29941359. S2CID 49411168.
  25. ^ "FDA approves modified antihemophilic factor for hemophilia A". www.fda.gov. Archived from the original on 2015-11-16.
  26. ^ Auth DR, Powell MB (14 September 2020). "Patent Issues Highlight Risks of Moderna's COVID-19 Vaccine". New York Law Journal. Retrieved 1 December 2020.
  27. ^ Vardi N (29 June 2020). "Moderna's Mysterious Coronavirus Vaccine Delivery System". Forbes. Retrieved 1 December 2020.
  28. ^ "Moderna loses key patent challenge". Nature Biotechnology. 38 (9): 1009. September 2020. doi:10.1038/s41587-020-0674-1. PMID 32887970. S2CID 221504018.
  29. ^ Pasut, Gianfranco; Zalipsky, Samuel (2020). Polymer-Protein Conjugates: From Pegylation and Beyond. Elsevier. ISBN 978-0-444-64082-6. OCLC 1127111107.[페이지 필요]
  30. ^ Balazs, Daniel A.; Godbey, WT (15 December 2011). "Liposomes for Use in Gene Delivery". Journal of Drug Delivery. 2011: 326497. doi:10.1155/2011/326497. PMC 3066571. PMID 21490748.
  31. ^ Pasut, Gianfranco; Veronese, Francesco M. (July 2012). "State of the art in PEGylation: The great versatility achieved after forty years of research". Journal of Controlled Release. 161 (2): 461–472. doi:10.1016/j.jconrel.2011.10.037. PMID 22094104.
  32. ^ Fee, Conan J.; Van Alstine, James M. (2006). "PEG-proteins: Reaction engineering and separation issues". Chemical Engineering Science. 61 (3): 924. CiteSeerX 10.1.1.509.2865. doi:10.1016/j.ces.2005.04.040.
  33. ^ Veronese, Francesco M., ed. (2009). "Protein conjugates purification and characterization". PEGylated protein drugs basic science and clinical applications (Online-Ausg. ed.). Basel: Birkhäuser. pp. 113–125. ISBN 978-3-7643-8679-5.
  34. ^ Fee, Conan J. (2003). "Size-exclusion reaction chromatography (SERC): A new technique for protein PEGylation". Biotechnology and Bioengineering. 82 (2): 200–6. doi:10.1002/bit.10561. hdl:10092/351. PMID 12584761.
  35. ^ Fee, Conan J.; Damodaran, Vinod B. (2012). "Production of PEGylated Proteins". Biopharmaceutical Production Technology. p. 199. doi:10.1002/9783527653096.ch7. ISBN 9783527653096.
  36. ^ "Polypeptide therapeutics and uses thereof". Wipo (PCT). WO (138413A1). 2016.
  37. ^ "Methods and pharmaceutical compositions for treating candida auris in blood". Wipo (PCT). WO (126695A2). 2019.
  38. ^ "Arginase formulations and methods". Wipo (PCT). WO (8495A2). 2011.
  39. ^ Ryan, Sinéad M; Mantovani, Giuseppe; Wang, Xuexuan; Haddleton, David M; Brayden, David J (2008). "Advances in PEGylation of important biotech molecules: Delivery aspects". Expert Opinion on Drug Delivery. 5 (4): 371–83. doi:10.1517/17425247.5.4.371. PMID 18426380. S2CID 97373496.
  40. ^ Maso, Katia; Grigoletto, Antonella; Pasut, Gianfranco (2018). "Transglutaminase and Sialyltransferase Enzymatic Approaches for Polymer Conjugation to Proteins". Therapeutic Proteins and Peptides. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. Vol. 112. pp. 123–142. doi:10.1016/bs.apcsb.2018.01.003. ISBN 9780128143407. PMID 29680235.
  41. ^ da Silva Freitas, Débora; Mero, Anna; Pasut, Gianfranco (20 March 2013). "Chemical and Enzymatic Site Specific PEGylation of hGH". Bioconjugate Chemistry. 24 (3): 456–463. doi:10.1021/bc300594y. PMID 23432141.
  42. ^ Kawai, F. (1 January 2002). "Microbial degradation of polyethers". Applied Microbiology and Biotechnology. 58 (1): 30–38. doi:10.1007/s00253-001-0850-2. PMID 11831473. S2CID 7600787.
  43. ^ Veronese, Francesco M (March 2001). "Peptide and protein PEGylation". Biomaterials. 22 (5): 405–417. doi:10.1016/s0142-9612(00)00193-9. PMID 11214751.
  44. ^ González-Valdez, José; Rito-Palomares, Marco; Benavides, Jorge (June 2012). "Advances and trends in the design, analysis, and characterization of polymer–protein conjugates for 'PEGylaided' bioprocesses". Analytical and Bioanalytical Chemistry. 403 (8): 2225–2235. doi:10.1007/s00216-012-5845-6. PMID 22367287. S2CID 22642574.
  45. ^ Zhang, Genghui; Han, Baozhong; Lin, Xiaoyan; Wu, Xin; Yan, Husheng (December 2008). "Modification of Antimicrobial Peptide with Low Molar Mass Poly(ethylene glycol)". The Journal of Biochemistry. 144 (6): 781–788. doi:10.1093/jb/mvn134. PMID 18845567.
  46. ^ Obuobi, Sybil; Wang, Ying; Khara, Jasmeet Singh; Riegger, Andreas; Kuan, Seah Ling; Ee, Pui Lai Rachel (October 2018). "Antimicrobial and Anti-Biofilm Activities of Surface Engineered Polycationic Albumin Nanoparticles with Reduced Hemolytic Activity". Macromolecular Bioscience. 18 (10): 1800196. doi:10.1002/mabi.201800196. PMID 30066983. S2CID 51888683.
  47. ^ Zhou, Yang; Petrova, Stella P.; Edgar, Kevin J. (2021-11-15). "Chemical synthesis of polysaccharide–protein and polysaccharide–peptide conjugates: A review". Carbohydrate Polymers. 274: 118662. doi:10.1016/j.carbpol.2021.118662. ISSN 0144-8617. PMID 34702481. S2CID 239999294.

외부 링크

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