P2Y수용체

P2Y receptor
다음에 대한 시리즈 일부
퓨리네르그 신호 전달
Purinergic signalling.jpg
세포외 퓨리네르그 신호 전달의 간단한 그림
개념

퓨리네르그 신호 전달

멤브레인 트랜스포터

뉴클레오사이드 트랜스포터

P2Y 수용체는 아데노신 3인산염, 아데노신 2인산염, 우리딘 3인산염, 우리딘 2인산염, UDP-글루코오스 등의 뉴클레오티드에 의해 자극받은 퓨린성 G 단백질 결합 수용체군이다.[1] 지금까지 인간에서 8개의 P2Y 수용체가 복제되었다: P2Y1, P2Y24, P2Y6, P2Y1112, P2Y, P2Y13,[2] P2Y14.

P2Y 수용체는 G단백 결합에 기초하여 다양한 생물학적 기능을 발휘하는 거의 모든 인체 조직에 존재한다. P2Y 수용체는 혈관확장,[3] 혈액응고,[4] 면역반응을 포함한 반응을 중재한다.[5] 편재성과 기능 다양성 때문에, 그것들은 약리학적 발달에서 공통적인 생물학적 목표물이다.[4]

구조

주요기사 : G단백질결합수용체 § 수용체 구조
컬러 코딩 헬리컬로 PYMOL에서 생성되는 P2Y12 구조

P2Y 수용체는 G단백질결합수용체(GPCR)의 A등급에 속하는 막단단백질이다.[6][7] P2Y 수용체 단백질은 GPCR의 대표적인 대규모 구조영역을 표시하며, 세 개의 짧은 세포외 루프와 세 개의 가변 크기의 세포내 루프에 의해 연결된 일곱 개의 소수성 투과성 투과성 나선, 세포외 N-단자, 세포내 C-단자 등으로 구성된다.[8] 세포외 부위는 수용체 리간드와 상호작용하며 세포내 부위는 G단백질을 활성화하고 수용체 내부를 조절하며 조광화를 중재한다.[7] 다른 GPCR과 마찬가지로 P2Y 수용체도 호모디머와 헤테로디머를 둘 다 형성할 수 있다. 이러한 조광체 형태는 단층 수용체로부터 생화학적 및 약리학적 특성에 크게 달라질 수 있다.

모든 GPCR의 일반적인 구조 영역 외에도, 일부 구조 요소는 P2Y 수용체 하위 유형에서 공통적이다. 모든 P2Y 수용체에는 이황화 교량 2개를 형성할 수 있는 4개의 세포외 시스테인 잔류물이 포함되어 있는데, 하나는 N-terminus 영역과 근위부 세포외 루프 사이에, 또 다른 하나는 남아 있는 두 개의 세포외 루프 사이에 있다.[7] 이러한 이황화 결합은 리간드 결합과 신호 전달에 관여하는 것으로 밝혀졌다.[9] 또한 투과성 나선 내에서 발견된 여러 극성 잔류물은 종과 수용체 하위 유형 모두에 걸쳐 보존성이 높다. 돌연변이 분석은 이러한 잔류물이 P2Y 수용체의 리간드 바인딩 메커니즘에 필수적이라는 것을 시사했다. P2Y 수용체 제품군은 보존된 이러한 지역 외에 1차 구조에서 특이하게 높은 다양성을 보이며 P2Y는1 1차 구조의 19%만을 P2Y와12 공유한다.[7] 그럼에도 불구하고 개인 P2Y 아형은 종 전체에 걸쳐 보존성이 뛰어나 인간과 생쥐 P2Y 수용체가 아미노산의 95%를 공유하고 있다.

P2Y 수용체의 리간드 바인딩 메커니즘은 현재 잘 확립되어 있지 않다.[9] 어떤 P2Y 수용체도 다수의 확립된 ATP 결합 부위와 유사한 아미노산 시퀀스를 포함하고 있지 않기 때문에 ATP를 가진 P2Y 수용체의 결합 콤플렉스는 상당한 관심을 가지고 있다.[8] 인간 P2Y12 수용체의 최근 X선 결정학에서는 GPCR 전체에서 일반적으로 보존성이 높은 지역에서 몇 가지 구조적 불규칙성을 보여 주었다.[9]

세포외 리간드 결합 도메인의 특이한 구조와 동작과는 대조적으로 P2Y 세포내 도메인은 구조적으로나 기계적으로 다른 GPCR과 유사한 것으로 보인다.[7]

신호전달

P2Y 수용체는 세포외 용액에서 뉴클레오티드의 존재에 긍정적이거나 부정적으로 반응한다.[10] 뉴클레오티드는 청주와 피리미딘의 두 가지 범주로 나눌 수 있다. 개별 P2Y 수용체 종은 청진, 피리미딘 또는 두 가지 모두에 반응할 수 있다. 아래에 알려진 8개의 P2Y 수용체 활성화 프로파일이 열거되어 있다.[10]

P2Y종 수용성
P2Y1 정어리별[10] 활성화
P2Y2 청진 및 피리미딘 삼인산염에[10] 의한 활성화
P2Y4 피리미딘별[10] 활성화
P2Y6 피리미딘별[10] 활성화
P2Y11 정어리별[10] 활성화
P2Y12 G단백질을1[10] 통한 ADP 불활성화
P2Y13 G단백질을1[10] 통한 ADP 불활성화
P2Y14 UDP-Glucose에[10] 의한 활성화

P2Y 수용체의 활성은 수용체가 G단백질과의 상호작용에 의해 Ca와2+ K+ 이온의 흐름을 조절하는 과정에서 발생하는 신호 캐스케이드와 연결되며, 정확한 동작은 개별 수용체 종에 따라 다르지만, Ca와2++ K 채널에 대한 접근을 조절한다.[11] 전압 독립적인 Ca2+ 채널은 P2Y 수용체에 의해 활성화된 세포로부터 Ca2+ 이온의 자유로운 흐름을 허용한다.[11] Ca2+ 농도 진동은 P2Y의1 신호 전달 활성, 특히 P2Y1 수용체의 카복시 종단부에 있는 Tr339의 단백질 키나제 C 인산화를 통해 직접적인 영향을 받는다.[11]

소금의 농도의 변화 세포 세포 대사(예를 들어 autophagy 개시/규제)의 규제, ATP생산(를 통해 소금 미토콘드리아 dehydrogenases의 미토콘드리아 외부 미토콘드리아 막과 자극 ATP의 생산 진입), 그리고 possibi을 포함한 많은 중요한 의미 가지고 있다.lity 사멸을 유발할 [12][13]수 있다 자가포장과 세포사멸은 세포의 전체 수명 주기에서 중요한 역할을 하는 세포 스트레스 반응인 반면, 세포사멸은 세포사멸을 겪는 세포의 희생으로 전체 유기체의 이익을 위해 작용하는 반면, 세포사멸은 세포의 전체 수명 주기에서 중요한 역할을 한다.[13]

약리학

P2Y12 수용체의 억제제인 클로피도그렐(Plavix)은 이전에는 세계에서[14] 두 번째로 많이 팔린 약이었다.

일반적으로 처방되는 많은 의약품들이 P2Y 수용체를 대상으로 하고 있으며, 이러한 수용체를 대상으로 한 신약개발을 위한 활발한 연구가 진행되고 있다.[4] P2Y 수용체를 대상으로 가장 일반적으로 처방되는 약물은 다른 티에노피리딘과 공유하는 방식으로 P2Y12 수용체에 작용하는 항혈소판 약물인 클로피도그렐이다.[15] 이밖에도 P2Y를2 대상으로 낭포성 섬유증 치료제 조사를 받고 있는 데누포졸과 건안질환 치료에 사용되는 P2Y2 작용제인 디콰포졸 등이 약용으로 사용된다.[16][17][18]

P2Y6 수용체는 뇌혈관확장 작용이 있는 것으로 나타났다. 이 수용체에 결합되는 UDP-아날로그는 편두통에 대한 가능한 치료법으로 조사되었다.[19][18]

P2Y는11 면역반응의 조절기로, 북유럽 백인의 거의 20%가 운반하는 일반적인 다형성증은 심근경색 위험을 증가시켜, P2Y는11 심근경색 치료의 흥미로운 약물 대상 후보자로 자리매김하고 있다.[5][17][18]

확립된 용도 외에도 골다공증,[3] 당뇨병,[20] 심장병 보호 등에서 P2Y 수용체의 역할에 대한 제약 연구가 진행되어 왔다.[21][18]

커플링

P2Y 수용체 활성화의 생물학적 효과는 그들이i G, Gq/11 또는s G G 단백질을 통해 다운스트림 신호 전달 경로에 어떻게 결합하는지에 따라 달라진다. 인간 P2Y 수용체에는 다음과 같은 G단백질 결합이 있다.[22]

단백질 유전자 커플링 뉴클레오티드
P2RY1 P2RY1 Gq/11 ADP
P2RY2 P2RY2 Gq/11(및 Gi) ATP, UTP
P2RY4 P2RY4 Gq/11(및 Gi) UTP
P2RY5 / LPA6 LPAR6 리소포인산[23]
P2RY6 P2RY6 Gq/11 UDP
P2RY8 P2RY8 고아 수용체
P2RY9 / LPAR4 / GPR23 LPAR4 리소포인산
P2RY10 P2RY10 고아 수용체
P2RY11 P2RY11 G와q/11s G ATP
P2RY12 P2RY12 Gi ADP
P2RY13 P2RY13 Gi ADP
P2RY14 P2RY14 Gi UDP-글루코스

P2Y 수용체 번호 매기기에서의 간격은 여러 수용체(P2Y3, P2Y5, P2Y7, P2Y8, P2Y9, P2Y10)가 복제되었을 때 P2Y 수용체들이 실제로는 그렇지 않을 때 P2Y 수용체로 생각되었기 때문이다.

참고 항목

참조

  1. ^ "Purinergic (P2Y) Receptors". Tocris Bioscience. Retrieved 2020-11-12.
  2. ^ Abbracchio MP, Burnstock G, Boeynaems JM, Barnard EA, Boyer JL, Kennedy C, Knight GE, Fumagalli M, Gachet C, Jacobson KA, Weisman GA (September 2006). "International Union of Pharmacology LVIII: update on the P2Y G protein-coupled nucleotide receptors: from molecular mechanisms and pathophysiology to therapy". Pharmacological Reviews. 58 (3): 281–341. doi:10.1124/pr.58.3.3. PMC 3471216. PMID 16968944.
  3. ^ a b Romanello M, Bivi N, Pines A, Deganuto M, Quadrifoglio F, Moro L, Tell G (October 2006). "Bisphosphonates activate nucleotide receptors signaling and induce the expression of Hsp90 in osteoblast-like cell lines". Bone. 39 (4): 739–53. doi:10.1016/j.bone.2006.03.011. PMID 16697713.
  4. ^ a b c Erlinge D (2011-01-01). "P2Y receptors in health and disease". Pharmacology of Purine and Pyrimidine Receptors. Advances in Pharmacology. Vol. 61. pp. 417–39. doi:10.1016/B978-0-12-385526-8.00013-8. ISBN 9780123855268. PMID 21586366.
  5. ^ a b Amisten S, Melander O, Wihlborg AK, Berglund G, Erlinge D (January 2007). "Increased risk of acute myocardial infarction and elevated levels of C-reactive protein in carriers of the Thr-87 variant of the ATP receptor P2Y11". European Heart Journal. 28 (1): 13–8. doi:10.1093/eurheartj/ehl410. PMID 17135283.
  6. ^ Jacobson KA, Jayasekara MP, Costanzi S (September 2012). "Molecular Structure of P2Y Receptors: Mutagenesis, Modeling, and Chemical Probes". Wiley Interdisciplinary Reviews: Membrane Transport and Signaling. 1 (6): 815–827. doi:10.1002/wmts.68. PMC 3547624. PMID 23336097.
  7. ^ a b c d e von Kügelgen I, Harden TK (2011). "Chapter 12: Molecular Pharmacology, Physiology, and Structure of the P2Y Receptors". In Jacobson KA, Linden J (eds.). Pharmacology of Purine and Pyrimidine Receptors. Elsevier. pp. 373–399. ISBN 978-0-12-385526-8. Retrieved 8 November 2018.
  8. ^ a b Dubyak, George R. (2013). "P2Y Receptors". Encyclopedia of Biological Chemistry (2nd. ed.). Cleveland, OH: Elsevier Inc. pp. 375–378. doi:10.1016/B978-0-12-378630-2.00350-9. ISBN 978-0-12-378631-9.
  9. ^ a b c Zhang K, Zhang J, Gao ZG, Zhang D, Zhu L, Han GW, et al. (May 2014). "Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug". Nature. 509 (7498): 115–8. Bibcode:2014Natur.509..115Z. doi:10.1038/nature13083. PMC 4174307. PMID 24670650.
  10. ^ a b c d e f g h i j Tulapurkar ME, Schäfer R, Hanck T, Flores RV, Weisman GA, González FA, Reiser G (June 2005). "Endocytosis mechanism of P2Y2 nucleotide receptor tagged with green fluorescent protein: clathrin and actin cytoskeleton dependence". Cellular and Molecular Life Sciences. 62 (12): 1388–99. doi:10.1007/s00018-005-5052-0. PMID 15924261.
  11. ^ a b c Van Kolen K, Slegers H (September 2006). "Integration of P2Y receptor-activated signal transduction pathways in G protein-dependent signalling networks". Purinergic Signalling. 2 (3): 451–69. doi:10.1007/s11302-006-9008-0. PMC 2254474. PMID 18404483.
  12. ^ Hajnóczky G, Csordás G, Das S, Garcia-Perez C, Saotome M, Sinha Roy S, Yi M (2006-11-01). "Mitochondrial calcium signalling and cell death: approaches for assessing the role of mitochondrial Ca2+ uptake in apoptosis". Cell Calcium. 40 (5–6): 553–60. doi:10.1016/j.ceca.2006.08.016. PMC 2692319. PMID 17074387.
  13. ^ a b Decuypere JP, Bultynck G, Parys JB (September 2011). "A dual role for Ca(2+) in autophagy regulation". Cell Calcium. 50 (3): 242–50. doi:10.1016/j.ceca.2011.04.001. PMID 21571367.
  14. ^ Doll J, Zeitler E, Becker R (July 2013). "Generic clopidogrel: time to substitute?". JAMA. 310 (2): 145–6. doi:10.1001/jama.2013.7155. PMID 23839745.
  15. ^ von Kügelgen I (2017). 12 Receptor. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 1051. pp. 123–138. doi:10.1007/5584_2017_98. ISBN 978-981-10-7610-7. PMID 28921447.
  16. ^ Peral A, Domínguez-Godínez CO, Carracedo G, Pintor J (April 2008). "Therapeutic targets in dry eye syndrome". Drug News & Perspectives. 21 (3): 166–76. PMID 18560615.
  17. ^ a b Wan HX, Hu JH, Xie R, Yang SM, Dong H (May 2016). "Important roles of P2Y receptors in the inflammation and cancer of digestive system". Oncotarget. 7 (19): 28736–47. doi:10.18632/oncotarget.7518. PMC 5053759. PMID 26908460.
  18. ^ a b c d von Kügelgen I, Hoffmann K (May 2016). "Pharmacology and structure of P2Y receptors". Neuropharmacology. 104: 50–61. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.10.030. PMID 26519900.
  19. ^ Malmsjö M, Hou M, Pendergast W, Erlinge D, Edvinsson L (May 2003). "Potent P2Y6 receptor mediated contractions in human cerebral arteries". BMC Pharmacology. 3 (1): 4. doi:10.1186/1471-2210-3-4. PMC 156657. PMID 12737633.
  20. ^ Amisten S, Meidute-Abaraviciene S, Tan C, Olde B, Lundquist I, Salehi A, Erlinge D (September 2010). "ADP mediates inhibition of insulin secretion by activation of P2Y13 receptors in mice". Diabetologia. 53 (9): 1927–34. doi:10.1007/s00125-010-1807-8. PMID 20526761.
  21. ^ Yitzhaki S, Shainberg A, Cheporko Y, Vidne BA, Sagie A, Jacobson KA, Hochhauser E (October 2006). "Uridine-5'-triphosphate (UTP) reduces infarct size and improves rat heart function after myocardial infarct". Biochemical Pharmacology. 72 (8): 949–55. doi:10.1016/j.bcp.2006.07.019. PMC 4429760. PMID 16939682.
  22. ^ HUGO Gene Nomenclature Committee, Gene Family: Purinergic receptors P2Y (P2RY), retrieved 2017-01-26.
  23. ^ Pasternack SM, von Kügelgen I, Aboud KA, Lee YA, Rüschendorf F, Voss K, Hillmer AM, Molderings GJ, Franz T, Ramirez A, Nürnberg P, Nöthen MM, Betz RC (March 2008). "G protein-coupled receptor P2Y5 and its ligand LPA are involved in maintenance of human hair growth". Nature Genetics. 40 (3): 329–34. doi:10.1038/ng.84. PMID 18297070.

외부 링크