팍실린
Paxillin| PXN | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 별칭 | PXN, 엔트레스:5829, 팍실린 | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 602505 MGI: 108295 HomoloGene: 37697 GeneCard: PXN | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) |
| ||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) |
| ||||||||||||||||||||||||
| 위치(UCSC) | Chr 12: 120.21 – 120.27Mb | Cr 5: 115.64 – 115.69Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
팍실린은 인간에게 PXN 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.팍실린은 비스트레이티드 세포의 초점 접착과 변형된 근육 세포의 코스타임으로 표현되며 세포외 기질에 세포를 붙이는 기능을 한다.PXN에서의 돌연변이와 팍실린 단백질의 비정상적인 발현이 다양한 암의 진행에 관여하고 있다.
구조
인간 팍실린은 분자량으로는 64.5kDa, 길이로는 591개의 아미노산이다.[5]
팍실린의 C-단자 영역은 4개의 탠덤 이중 아연 핑거 LIM 영역으로 구성되어 있으며, 반복측정 보존이 가능한 시스테인/히스티딘이 풍부하며, 이는 티로신 인산염-PEST,[6] 튜불린[7] 단백질의 결합 부위의 역할을 하며 초점 접착의 표적 모티브 역할을 한다.[8]
팍실린의 N-단자 영역에는 LD 모티브라고 하는 보존성이 높은 5개의 루신이 풍부한 시퀀스가 있으며, 이 시퀀스는 pp125를 포함한 여러 가지 상호작용을 중재한다.FAK와 빈쿨린.[9][10]LD 모티브는 암페타틱 알파 나선형을 형성할 것으로 예측되며, 각각의 류신 잔여물은 알파 나선의 한 면에 위치하여 소수성 단백질 결합 인터페이스를 형성한다.N-단자 영역은 또한 Src-SH3 바인딩의 잠재력을 갖는 친선이 풍부한 도메인을 가지고 있다.세 개의 N-단자 YXXP 모티브가 탈린 또는 v-Crk SH2의 바인딩 사이트 역할을 할 수 있다.[11][12]
함수
팩실린(Paxilin)은 1990년 키스 버리지[13](Keith Burridge) 실험실에서 발견된 신호전달 어댑터 단백질로 팍실린(Paxilin)의 C단자 영역에는 팍실린을 초점 접착 대상으로 하는 4개의 LIM 도메인이 들어 있다.베타-integrin의 세포질 꼬리와의 직접적인 연관성을 통해 추정되고 있다.팍실린의 N단자 영역에는 단백질-단백질 상호작용 부위가 풍부하다.The proteins that bind to paxillin are diverse and include protein tyrosine kinases, such as Src and focal adhesion kinase (FAK), structural proteins, such as vinculin and actopaxin, and regulators of actin organization, such as COOL/PIX and PKL/GIT. Paxillin is tyrosine-phosphorylated by FAK and Src upon integrin engagement or growth factor stimulation,[14] 어댑터 단백질 Crk에 대한 바인딩 사이트 생성.
선조립된 근육세포에서 팍실린은 코스타메로제시스, 즉 코스타메레스의 형성에 있어서 중요한데, 이것은 사콜레마(Sarcolema)를 가로질러 Z-disc 구조를 세포외 매트릭스로 묶는 근육세포의 특화된 초점 접착성 구조다.현재 코스타메로제네시스(costamerogenesis)의 작업 모델은 배양된 미분화 근막에서 알파-5 통합체, 빈슐린, 팍실린 등이 복합적이고 주로 초점 접착에 위치한다는 것이다.초기 분화 중에 사르코메로제네시스(sarcomerogenesis)를 통한 premyofril 형성이 발생하고, premyofibrils는 비근육세포의 초점접착의 전형인 구조물에서 모인다; 배양된 심근세포에서도 유사한 현상이 관찰된다.[15]프리묘피브릴은 초기의 미오피브릴이 되고, 점차적으로 정렬하여 성숙한 미오피릴을 형성하고 초기의 코스트메레 구조가 나타난다.원가의 단백질은 성숙한 원가의 형태를 형성하기 위해 재배포한다.[16]이 과정에서 팍실린의 정확한 기능은 여전히 공개되고 있지만, 팍실린의 결합 파트너를 조사하는 연구는 팍실린의 기능에 대한 기계론적 이해를 제공했다.팍실린의 프롤라인이 풍부한 지역은 특히 폰신의 두 번째 SH3 영역과 결합되는데, 이는 Myogenic differentation이 시작된 후에 발생하며 표현은 costameres로 제한된다.[17]우리는 또한 팍실린의 초점 접착 키나아제(FAK)에 대한 결합이 팍실린 기능을 지시하는 데 매우 중요하다는 것을 알고 있다.세린-910에서 FAK의 인산화 작용은 팍실린과 FAK의 상호작용을 조절하며, 심장근육세포의 코스타메레스에서 팍실린의 안정성을 제어하며, 인산화 작용은 팍실린의 반감기를 감소시킨다.[18]FAK-팍실린 상호작용의 안정성은 확장된 심근병증과 연계된 과정인 사르케레 재구성과 더불어 코스트메레 상호작용의 강도를 나타내는 빈슐린-팍실린 상호작용의 안정성과 반비례할 가능성이 높기 때문에 이 점을 이해하는 것이 중요하다.[19]추가 연구 결과 팍실린 자체는 인산염이며, 이는 심근세포의 비대성 신호 경로에 관여한다는 것이 밝혀졌다.비대성 작용제인 페닐프린을 이용한 심근 세포의 치료는 단백질 타이로신 키나아제에 의해 매개된 티로신 인산화 팍실린의 빠른 증가를 자극했다.[20]
심근세포에서 팍실린의 구조적 재구성은 확장된 심근병증의 마우스 모델에서도 감지되었다.트로포모듈린 과다압축 마우스 모델에서 팍실린 분포는 팍실린의 인산화 증가와 갈라짐으로 좌표를 개편했다.[21]이와 유사하게, 팍실린은 구성성-능동성 rac1을 발현하는 유전자이전 생쥐로부터 심장근육세포의 국소화를 변화시킨 것으로 나타났다.[22]이러한 데이터는 부분적으로 팍실린 재분배를 통해 코스트아메리카 조직의 변경이 확장된 심근병증에서 병원성 메커니즘이 될 수 있음을 보여준다.또한 압력 과부하로 인한 심장비대증을 유발하는 생쥐의 경우 팍실린 발현 수준이 높아져 두 가지 유형의 심근병증에서 팍실린 발현에 대한 역할을 시사했다.[23]
임상적 유의성
팍실린은 여러 종류의 암에 걸린 환자들에게 임상적으로 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.팍실린의 강화된 발현이 과대증, 편평한 메타폴라시아, 고블렛 세포 메타폴라시아의 전유심 영역과 폐선두종 고위험 환자의 이상성 병변 및 암에서 검출되었다.[24]PXN에서의 돌연변이는 종양의 증가, 세포 증식, 폐암 조직의 침입과 관련이 있다.[25]
종양 변형 시 팩실린 단백질이 포집되고 인산화된다는 것이 일관된 발견이다.[26]Paxilin은 많은 암에서 상향 조정되는 MET tyrosine kinase 신호 경로에서 역할을 한다.[27]
상호작용
Paxilin은 다음과 같은 상호작용을 보였다.
참조
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG000089159 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000029528 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Protein sequence of human PXN (Uniprot ID: P49023)". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB). Archived from the original on July 13, 2015. Retrieved July 13, 2015.
- ^ a b Shen Y, Schneider G, Cloutier JF, Veillette A, Schaller MD (March 1998). "Direct association of protein-tyrosine phosphatase PTP-PEST with paxillin". The Journal of Biological Chemistry. 273 (11): 6474–81. doi:10.1074/jbc.273.11.6474. PMID 9497381.
- ^ a b Herreros L, Rodríguez-Fernandez JL, Brown MC, Alonso-Lebrero JL, Cabañas C, Sánchez-Madrid F, Longo N, Turner CE, Sánchez-Mateos P (August 2000). "Paxillin localizes to the lymphocyte microtubule organizing center and associates with the microtubule cytoskeleton" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 275 (34): 26436–40. doi:10.1074/jbc.M003970200. PMID 10840040. S2CID 9744939.
- ^ Côté JF, Turner CE, Tremblay ML (July 1999). "Intact LIM 3 and LIM 4 domains of paxillin are required for the association to a novel polyproline region (Pro 2) of protein-tyrosine phosphatase-PEST". The Journal of Biological Chemistry. 274 (29): 20550–60. doi:10.1074/jbc.274.29.20550. PMID 10400685.
- ^ Brown MC, Curtis MS, Turner CE (August 1998). "Paxillin LD motifs may define a new family of protein recognition domains". Nature Structural Biology. 5 (8): 677–8. doi:10.1038/1370. PMID 9699628. S2CID 9635426.
- ^ Tumbarello DA, Brown MC, Turner CE (February 2002). "The paxillin LD motifs". FEBS Letters. 513 (1): 114–8. doi:10.1016/s0014-5793(01)03244-6. PMID 11911889. S2CID 26269466.
- ^ Salgia R, Li JL, Lo SH, Brunkhorst B, Kansas GS, Sobhany ES, Sun Y, Pisick E, Hallek M, Ernst T (March 1995). "Molecular cloning of human paxillin, a focal adhesion protein phosphorylated by P210BCR/ABL". The Journal of Biological Chemistry. 270 (10): 5039–47. doi:10.1074/jbc.270.10.5039. PMID 7534286.
- ^ Turner CE (September 1998). "Paxillin". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 30 (9): 955–9. doi:10.1016/s1357-2725(98)00062-4. PMID 9785458.
- ^ a b Turner CE, Glenney JR, Burridge K (1990). "Paxillin: a new vinculin-binding protein present in focal adhesions". J. Cell Biol. 111 (3): 1059–68. doi:10.1083/jcb.111.3.1059. PMC 2116264. PMID 2118142.
- ^ Bellis SL, Miller JT, Turner CE (July 1995). "Characterization of tyrosine phosphorylation of paxillin in vitro by focal adhesion kinase". The Journal of Biological Chemistry. 270 (29): 17437–41. doi:10.1074/jbc.270.29.17437. PMID 7615549.
- ^ Decker ML, Simpson DG, Behnke M, Cook MG, Decker RS (July 1990). "Morphological analysis of contracting and quiescent adult rabbit cardiac myocytes in long-term culture". The Anatomical Record. 227 (3): 285–99. doi:10.1002/ar.1092270303. PMID 2372136. S2CID 41193996.
- ^ Quach NL, Rando TA (May 2006). "Focal adhesion kinase is essential for costamerogenesis in cultured skeletal muscle cells". Developmental Biology. 293 (1): 38–52. doi:10.1016/j.ydbio.2005.12.040. PMID 16533505.
- ^ a b Gehmlich K, Pinotsis N, Hayess K, van der Ven PF, Milting H, El Banayosy A, Körfer R, Wilmanns M, Ehler E, Fürst DO (June 2007). "Paxillin and ponsin interact in nascent costameres of muscle cells". Journal of Molecular Biology. 369 (3): 665–82. doi:10.1016/j.jmb.2007.03.050. PMID 17462669.
- ^ Chu M, Iyengar R, Koshman YE, Kim T, Russell B, Martin JL, Heroux AL, Robia SL, Samarel AM (December 2011). "Serine-910 phosphorylation of focal adhesion kinase is critical for sarcomere reorganization in cardiomyocyte hypertrophy". Cardiovascular Research. 92 (3): 409–19. doi:10.1093/cvr/cvr247. PMC 3246880. PMID 21937583.
- ^ Zemljic-Harpf AE, Miller JC, Henderson SA, Wright AT, Manso AM, Elsherif L, Dalton ND, Thor AK, Perkins GA, McCulloch AD, Ross RS (November 2007). "Cardiac-myocyte-specific excision of the vinculin gene disrupts cellular junctions, causing sudden death or dilated cardiomyopathy". Molecular and Cellular Biology. 27 (21): 7522–37. doi:10.1128/MCB.00728-07. PMC 2169049. PMID 17785437.
- ^ Taylor JM, Rovin JD, Parsons JT (June 2000). "A role for focal adhesion kinase in phenylephrine-induced hypertrophy of rat ventricular cardiomyocytes". The Journal of Biological Chemistry. 275 (25): 19250–7. doi:10.1074/jbc.M909099199. PMID 10749882.
- ^ Melendez J, Welch S, Schaefer E, Moravec CS, Avraham S, Avraham H, Sussman MA (November 2002). "Activation of pyk2/related focal adhesion tyrosine kinase and focal adhesion kinase in cardiac remodeling". The Journal of Biological Chemistry. 277 (47): 45203–10. doi:10.1074/jbc.M204886200. PMID 12228222.
- ^ Sussman MA, Welch S, Walker A, Klevitsky R, Hewett TE, Price RL, Schaefer E, Yager K (April 2000). "Altered focal adhesion regulation correlates with cardiomyopathy in mice expressing constitutively active rac1". The Journal of Clinical Investigation. 105 (7): 875–86. doi:10.1172/JCI8497. PMC 377478. PMID 10749567.
- ^ Yund EE, Hill JA, Keller RS (October 2009). "Hic-5 is required for fetal gene expression and cytoskeletal organization of neonatal cardiac myocytes". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 47 (4): 520–7. doi:10.1016/j.yjmcc.2009.06.006. PMC 3427732. PMID 19540241.
- ^ Mackinnon AC, Tretiakova M, Henderson L, Mehta RG, Yan BC, Joseph L, Krausz T, Husain AN, Reid ME, Salgia R (January 2011). "Paxillin expression and amplification in early lung lesions of high-risk patients, lung adenocarcinoma and metastatic disease". Journal of Clinical Pathology. 64 (1): 16–24. doi:10.1136/jcp.2010.075853. PMC 3002839. PMID 21045234.
- ^ Jagadeeswaran R, Surawska H, Krishnaswamy S, Janamanchi V, Mackinnon AC, Seiwert TY, Loganathan S, Kanteti R, Reichman T, Nallasura V, Schwartz S, Faoro L, Wang YC, Girard L, Tretiakova MS, Ahmed S, Zumba O, Soulii L, Bindokas VP, Szeto LL, Gordon GJ, Bueno R, Sugarbaker D, Lingen MW, Sattler M, Krausz T, Vigneswaran W, Natarajan V, Minna J, Vokes EE, Ferguson MK, Husain AN, Salgia R (January 2008). "Paxillin is a target for somatic mutations in lung cancer: implications for cell growth and invasion". Cancer Research. 68 (1): 132–42. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-1998. PMC 2767335. PMID 18172305.
- ^ Vande Pol SB, Brown MC, Turner CE (January 1998). "Association of Bovine Papillomavirus Type 1 E6 oncoprotein with the focal adhesion protein paxillin through a conserved protein interaction motif". Oncogene. 16 (1): 43–52. doi:10.1038/sj.onc.1201504. PMID 9467941.
- ^ Lawrence RE, Salgia R (2010). "MET molecular mechanisms and therapies in lung cancer". Cell Adhesion & Migration. 4 (1): 146–52. doi:10.4161/cam.4.1.10973. PMC 2852571. PMID 20139696.
- ^ Wood CK, Turner CE, Jackson P, Critchley DR (February 1994). "Characterisation of the paxillin-binding site and the C-terminal focal adhesion targeting sequence in vinculin". Journal of Cell Science. 107 (2): 709–17. PMID 8207093.
- ^ Turner CE, Miller JT (June 1994). "Primary sequence of paxillin contains putative SH2 and SH3 domain binding motifs and multiple LIM domains: identification of a vinculin and pp125Fak-binding region". Journal of Cell Science. 107 (6): 1583–91. PMID 7525621.
- ^ Hildebrand JD, Schaller MD, Parsons JT (June 1995). "Paxillin, a tyrosine phosphorylated focal adhesion-associated protein binds to the carboxyl terminal domain of focal adhesion kinase". Molecular Biology of the Cell. 6 (6): 637–47. doi:10.1091/mbc.6.6.637. PMC 301225. PMID 7579684.
- ^ Brown MC, Perrotta JA, Turner CE (November 1996). "Identification of LIM3 as the principal determinant of paxillin focal adhesion localization and characterization of a novel motif on paxillin directing vinculin and focal adhesion kinase binding". The Journal of Cell Biology. 135 (4): 1109–23. doi:10.1083/jcb.135.4.1109. PMC 2133378. PMID 8922390.
- ^ Turner CE (December 2000). "Paxillin interactions". Journal of Cell Science. 113 (23): 4139–40. PMID 11069756.
- ^ Turner CE (December 2000). "Paxillin and focal adhesion signalling". Nature Cell Biology. 2 (12): E231-6. doi:10.1038/35046659. PMID 11146675. S2CID 26455236.
- ^ Nikolopoulos SN, Turner CE (December 2000). "Actopaxin, a new focal adhesion protein that binds paxillin LD motifs and actin and regulates cell adhesion". The Journal of Cell Biology. 151 (7): 1435–48. doi:10.1083/jcb.151.7.1435. PMC 2150668. PMID 11134073.
- ^ Nikolopoulos SN, Turner CE (June 2001). "Integrin-linked kinase (ILK) binding to paxillin LD1 motif regulates ILK localization to focal adhesions". The Journal of Biological Chemistry. 276 (26): 23499–505. doi:10.1074/jbc.M102163200. PMID 11304546.
추가 읽기
- Panetti TS (January 2002). "Tyrosine phosphorylation of paxillin, FAK, and p130CAS: effects on cell spreading and migration". Frontiers in Bioscience. 7 (1–3): d143-50. doi:10.2741/panetti. PMID 11779709. S2CID 35708933.
- Rose DM, Han J, Ginsberg MH (August 2002). "Alpha4 integrins and the immune response". Immunological Reviews. 186: 118–24. doi:10.1034/j.1600-065X.2002.18611.x. PMID 12234367. S2CID 37850994.
- Salgia R, Uemura N, Okuda K, Li JL, Pisick E, Sattler M, de Jong R, Druker B, Heisterkamp N, Chen LB (December 1995). "CRKL links p210BCR/ABL with paxillin in chronic myelogenous leukemia cells". The Journal of Biological Chemistry. 270 (49): 29145–50. doi:10.1074/jbc.270.49.29145. PMID 7493940.
- Bergman M, Joukov V, Virtanen I, Alitalo K (February 1995). "Overexpressed Csk tyrosine kinase is localized in focal adhesions, causes reorganization of alpha v beta 5 integrin, and interferes with HeLa cell spreading". Molecular and Cellular Biology. 15 (2): 711–22. doi:10.1128/mcb.15.2.711. PMC 231937. PMID 7529872.
- Schaller MD, Otey CA, Hildebrand JD, Parsons JT (September 1995). "Focal adhesion kinase and paxillin bind to peptides mimicking beta integrin cytoplasmic domains". The Journal of Cell Biology. 130 (5): 1181–7. doi:10.1083/jcb.130.5.1181. PMC 2120552. PMID 7657702.
- Yoshida M, Westlin WF, Wang N, Ingber DE, Rosenzweig A, Resnick N, Gimbrone MA (April 1996). "Leukocyte adhesion to vascular endothelium induces E-selectin linkage to the actin cytoskeleton". The Journal of Cell Biology. 133 (2): 445–55. doi:10.1083/jcb.133.2.445. PMC 2120789. PMID 8609175.
- Salgia R, Sattler M, Pisick E, Li JL, Griffin JD (February 1996). "p210BCR/ABL induces formation of complexes containing focal adhesion proteins and the protooncogene product p120c-Cbl". Experimental Hematology. 24 (2): 310–3. PMID 8641358.
- Salgia R, Pisick E, Sattler M, Li JL, Uemura N, Wong WK, Burky SA, Hirai H, Chen LB, Griffin JD (October 1996). "p130CAS forms a signaling complex with the adapter protein CRKL in hematopoietic cells transformed by the BCR/ABL oncogene". The Journal of Biological Chemistry. 271 (41): 25198–203. doi:10.1074/jbc.271.41.25198. PMID 8810278.
- Retta SF, Barry ST, Critchley DR, Defilippi P, Silengo L, Tarone G (December 1996). "Focal adhesion and stress fiber formation is regulated by tyrosine phosphatase activity". Experimental Cell Research. 229 (2): 307–17. doi:10.1006/excr.1996.0376. hdl:2318/37568. PMID 8986614.
- Mazaki Y, Hashimoto S, Sabe H (March 1997). "Monocyte cells and cancer cells express novel paxillin isoforms with different binding properties to focal adhesion proteins". The Journal of Biological Chemistry. 272 (11): 7437–44. doi:10.1074/jbc.272.11.7437. PMID 9054445.
- Hiregowdara D, Avraham H, Fu Y, London R, Avraham S (April 1997). "Tyrosine phosphorylation of the related adhesion focal tyrosine kinase in megakaryocytes upon stem cell factor and phorbol myristate acetate stimulation and its association with paxillin". The Journal of Biological Chemistry. 272 (16): 10804–10. doi:10.1074/jbc.272.16.10804. PMID 9099734.
- Ostergaard HL, Lou O, Arendt CW, Berg NN (March 1998). "Paxillin phosphorylation and association with Lck and Pyk2 in anti-CD3- or anti-CD45-stimulated T cells". The Journal of Biological Chemistry. 273 (10): 5692–6. doi:10.1074/jbc.273.10.5692. PMID 9488700.
- Fernandez R, Suchard SJ (May 1998). "Syk activation is required for spreading and H2O2 release in adherent human neutrophils". Journal of Immunology. 160 (10): 5154–62. PMID 9590268.
- Lewis JM, Schwartz MA (June 1998). "Integrins regulate the association and phosphorylation of paxillin by c-Abl". The Journal of Biological Chemistry. 273 (23): 14225–30. doi:10.1074/jbc.273.23.14225. PMID 9603926.
- Ganju RK, Munshi N, Nair BC, Liu ZY, Gill P, Groopman JE (July 1998). "Human immunodeficiency virus tat modulates the Flk-1/KDR receptor, mitogen-activated protein kinases, and components of focal adhesion in Kaposi's sarcoma cells". Journal of Virology. 72 (7): 6131–7. doi:10.1128/JVI.72.7.6131-6137.1998. PMC 110419. PMID 9621077.
- Deakin NO, Turner CE (August 2008). "Paxillin comes of age". Journal of Cell Science. 121 (Pt 15): 2435–44. doi:10.1242/jcs.018044. PMC 2522309. PMID 18650496.
