히스톤탈아세틸화효소

Histone deacetylase
히스톤탈아세틸화효소
2vqj.png
인간 히스톤 탈아세틸화효소 4의 결합 억제제와 촉매 도메인.2vqj에 [1]근거한 PDB 렌더링.
식별자
EC 번호3.5.1.98
CAS 번호9076-57-7
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 엔트리
ExPASyNiceZyme 뷰
케그KEGG 엔트리
메타사이크대사 경로
프라이머리프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBum
진 온톨로지AmiGO / QuickGO
히스톤탈아세틸화효소슈퍼패밀리
식별자
기호.히스타_데아세틸
팜PF00850
인터프로IPR000286
SCOP21c3s/SCOPe/SUPFAM

히스톤탈아세틸라아제(EC 3.5.1.98, HDAC)는 히스톤의 γ-N-아세틸리신 아미노산에서 아세틸기(O3=C-CH)를 제거하여 히스톤이 DNA를 더 단단히 [2]감쌀 수 있도록 하는 효소의 한 종류이다.이것은 DNA가 히스톤에 싸여 있고, DNA 발현이 아세틸화와 탈아세틸화에 의해 조절되기 때문에 중요하다.히스톤 아세틸전달효소의 작용과는 반대이다.HDAC 단백질은 또한 비히스톤 [3]단백질을 포함하는 표적보다는 그들의 기능을 설명하기 위해 리신 탈아세틸라아제(KDAC)라고도 불린다.

HDAC 슈퍼 패밀리

아세틸폴리아민아미도히드로라아제 및 아세토인 이용 단백질과 함께 히스톤탈아세틸라아제 슈퍼패밀리로 알려진 고대 단백질 슈퍼패밀리를 [4]형성한다.

고등 진핵생물 HDAC 클래스

HDACs는 효모 원효소 및 도메인 [5]구성에 대한 배열 상동성에 따라 4가지 등급으로 분류된다.

고등 진핵생물 HDAC 분류
학급 회원들 촉매 사이트 세포내 현지화 조직 분포 기판 구속 파트너 녹아웃 표현형
I HDAC1 1 핵 유비쿼터스 안드로겐 수용체, SHP, p53, MyoD, E2F1, STAT3 – 배아 치사, 히스톤 아세틸화 증가, p21 및 p27 증가
HDAC2 1 핵 유비쿼터스 글루코콜티코이드 수용체, YY1, BCL6, STAT3 – 심장 결함
HDAC3 1 핵 유비쿼터스 SHP, YY1, GATA1, REA, STAT3, MEF2D NCOR1[6] –
HDAC8 1 핵/세포질 유비쿼터스? – EST1B –
IIA HDAC4 1 핵/세포질 심장, 골격근, 뇌 GCMA, GATA1, HP1 RFXANK 연골세포 분화 결함
HDAC5 1 핵/세포질 심장, 골격근, 뇌 GCMA, SMAD7, HP1 REA, 에스트로겐 수용체 심장 결함
HDAC7 1 핵/세포질/미토콘드리아 심장, 골격근, 췌장, 태반 PLAG1, PLAG2 HIF1A, BCL6, 엔도셀린 수용체, ACTN1, ACTN4, 안드로겐 수용체, Tip60 혈관 무결성 유지, MMP10 증가
HDAC9 1 핵/세포질 뇌, 골격근 – FOXP3 심장 결함
IIB HDAC6 2 대부분 세포질 심장, 간, 신장, 태반 α-튜불린, HSP90, SHP, SMAD7 RUNX2 –
HDAC10 1 대부분 세포질 간, 비장, 신장 – – –
III 포유류의 시르투인(SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6, SIRT7) – – – – – –
S. 세레비시아에 함유된 Sir2 – – – – – –
IV HDAC11 2 핵/세포질 뇌, 심장, 골격근, 신장 – – –

HDAC(클래스 III 제외)는 아연을 포함하고 있으며 Zn2+ 의존성 히스톤탈아세틸라아제라고 [7]알려져 있다.이들은 고전적인 아르기나아제 접힘을 특징으로 하며, 구조적으로나 기계적으로 로스만 구조로 접혀 NAD에 [8]의존하는+ 시르투인(클래스 III)과 구별된다.

서브타입

HDAC 단백질은 기능 및 DNA 배열 유사성에 따라 4가지 등급(위 참조)으로 분류된다.Class I, II 및 IV는 트리코스타틴 A(TSA)에 의해 활동이 억제되고 아연의존성 활성 부위가 있는 "고전적" HDAC로 간주되며 Class III 효소는 시르투인으로 알려진 NAD 의존성+ 단백질 패밀리이며 TSA의 [9]영향을 받지 않는다.이들 3개 그룹에 대한 상동성분은 클래스 I에 대응하는 환원칼륨의존성 3(Rpd3)과 클래스 II에 대응하는 히스톤탈아세틸라아제 1(hda1) 및 클래스 III에 대응하는 무음정보조절기 2(Sir2)라는 이름을 가진 효모에서 발견된다.클래스 IV는 Rpd3 효모 또는 hda1 효모 [10]중 하나와 상동성이 높지 않은 하나의 아이소폼(HDAC11)만을 포함하므로 HDAC11은 자체 클래스에 할당된다.Class III 효소는 별도의 유형의 효소로 간주되고 다른 작용 메커니즘을 가지고 있다. 이러한 효소는 NAD에+ 의존적인 반면, 다른 클래스의 HDAC는 보조 [11]인자로 Zn을 필요로2+ 한다.

진화

HDAC는 진화에 걸쳐 보존되며, 모든 진핵생물에서 심지어 고고학에서도 철자를 보여줍니다.척추동물, 식물, 절지동물을 포함한 모든 상층 진핵생물은 클래스당 최소 1개의 HDAC를 가지고 있는 반면, 대부분의 척추동물은 HDAC2는 없지만 HDAC12라고 불리는 HDAC11의 여분의 사본을 가지고 있는 것으로 보이는 뼈 물고기를 제외하고 11개의 표준 HDAC를 가지고 있다.식물은 동물에 비해 HDAC를 추가로 운반하는데, 추정적으로 이러한 세실 유기체가 요구하는 보다 복잡한 전사 조절을 수행하기 위해서이다.HDAC 상동체가 아세토인 이용 단백질(AcuC)[2] 단백질의 형태로 박테리아에서 발견되었기 때문에 HDAC는 조상 아세틸 결합 도메인에서 파생된 것으로 보인다.

HDAC 단백질 [2]패밀리 226명의 위상 계통수 표현.

세포하 분포

Class I HDACs 내에서는 HDAC 1, 2, 3이 주로 핵에서 발견되는 반면 HDAC8은 핵과 세포질 모두에서 발견되며 막과 관련이 있다.클래스 II HDAC(HDAC4, 5, 6, 7 9, 및 10)는 다른 [12][13]신호에 따라 핵을 왕복할 수 있습니다.

HDAC6는 세포질의 미세관 관련 효소이다.HDAC6는 튜불린, Hsp90 및 코르탁틴을 탈아세틸화하고 다른 파트너 단백질과 복합체를 형성하며, 따라서 다양한 생물학적 [14]과정에 관여한다.

기능.

히스톤 수식

히스톤 꼬리는 보통 리신과 아르기닌 아미노산에 존재하는 아민기 때문에 양전하를 띤다.이러한 양전하는 히스톤 꼬리가 DNA 골격의 음전하 인산염기와 상호작용하고 결합하는 것을 돕는다.세포에서 정상적으로 발생하는 아세틸화는 아민을 아미드로 변화시킴으로써 히스톤의 양전하를 중화시키고 히스톤이 DNA와 결합하는 능력을 감소시킨다.이 감소된 결합은 염색질 확장을 허용하고, 유전자 전사가 일어나게 한다.히스톤 탈아세틸화효소는 이러한 아세틸기를 제거하여 히스톤 꼬리의 양전하를 증가시키고 히스톤과 DNA 골격 사이의 고친화성 결합을 촉진합니다.증가된 DNA 결합은 DNA 구조를 응축시켜 전사를 방해한다.

히스톤탈아세틸화효소는 살아있는 시스템 내의 일련의 경로에 관여한다.교토 유전자와 게놈 백과사전(KEGG)에 따르면 다음과 같다.

히스톤 아세틸화는 유전자 발현 조절에 중요한 역할을 한다.초아세틸화 크로마틴은 전사 활성이고, 차아세틸화 크로마틴은 무음이다.생쥐에 대한 연구는 HDAC1이 [15]없을 때 생쥐 유전자의 특정 부분 집합(7%)이 조절 해제된다는 것을 발견했다.그들의 연구는 또한 HDAC1과 HDAC2 사이의 조절적 크로스톡을 발견했으며, HDAC1의 새로운 기능을 전사적 공동활성화제로 제시했다.HDAC1 발현은 정신분열증 [16]피험자의 전전두피질에서 증가하여 GAD67 mRNA의 발현과 음의 상관관계가 확인되었다.

비히스톤 효과

HDAC가 지배적인 기능인 것처럼 보이지만 히스톤과 염색질 구조를 수정하여 유전자 전사를 조절하는 맥락에서만 HDAC를 고려하는 것은 잘못된 것이다.단백질의 기능, 활성 및 안정성은 번역 후 수정에 의해 제어될 수 있다.단백질 인산화효소는 아마도 단백질 키나아제 작용에 의해 특정 아미노산 잔기가 인산화되거나 포스파타아제 작용에 의해 탈인산화되는 가장 널리 연구되고 알려진 변형이다.리신 잔기의 아세틸화는 비히스톤 단백질이 아세틸화효소 및 [17]탈아세틸화효소에 의해 작용되는 유사한 메커니즘으로 나타나고 있다.이러한 맥락에서 HDAC는 다양한 비히스톤 단백질과 상호작용하는 것으로 밝혀지고 있다. 이들 중 일부는 전사 인자와 공동 조절제이며, 일부는 그렇지 않다.다음의 4개의 예에 주의해 주세요.

  • HDAC6는 어그레섬과 관련되어 있습니다.잘못 접힌 단백질 집합체는 유비쿼티네이션에 의해 태그 부착되며, 마이크로튜브 네트워크를 통해 아그레솜이라고 불리는 세포소기관으로 다이네인 모터에 의해 세포질에서 제거된다.HDAC6은 폴리유비퀴티드 오접힘 단백질을 결합하고 다이네인 모터에 연결함으로써 오접힘 단백질 화물을 샤페론 및 프로테아솜으로 물리적으로 운반하여 후속 [18]파괴할 수 있다.HDAC6는 HSP90 기능의 중요한 조절제이며 대사 [19]장애 치료에 제안된 억제제이다.
  • PTEN은 포스포이노시톨과 AKT/PI3 키나제 경로를 통한 세포 신호 전달에 관여하는 중요한 포스파타아제이다.PTEN은 인산화, 유비퀴티네이션, 산화 및 아세틸화를 통해 복잡한 조절 제어를 받습니다.히스톤 아세틸전달효소 p300/CBP 관련인자(PCAF)에 의한 PTEN의 아세틸화는 활성을 억제할 수 있으며, 반대로 SIRT1 탈아세틸화효소 및 HDAC1에 의한 PTEN의 탈아세틸화는 [20][21]활성을 자극할 수 있다.
  • APE1/Ref-1(APEx1)은 산화 스트레스와 관련된 DNA 복구 활성과 전사 조절 활성을 모두 가진 다기능 단백질이다.APE1/Ref-1은 PCAF에 의해 아세틸화되며, 반대로 Class I HDAC에 의해 안정적으로 관련지어지고 탈아세틸화된다.APE1/Ref-1의 아세틸화 상태는 DNA 복구 활성에 영향을 미치는 것으로 보이지는 않지만, PTH 프로모터에 결합하고 부갑상선 호르몬 [22][23]유전자의 전사를 시작하는 능력과 같은 전사 활성을 조절한다.
  • NF-γB는 p50/p65 헤테로디머로 구성된 세포 스트레스에 대한 반응에 관여하는 핵심 전사 인자 및 이펙터 분자이다.p65 서브유닛은 PCAF를 통한 아세틸화와 HDAC3 및 HDAC6를 [24]통한 탈아세틸화에 의해 제어됩니다.

이것들은 HDAC에 대해 끊임없이 등장하는 비히스톤, 비크로마틴 역할의 일부에 불과합니다.

신경변성 질환

RNA/DNA 결합단백질인 FUS를 코드하는 유전자의 유전 돌연변이는 근위축성 측삭경화증([25]ALS)과 인과관계가 있다.FUS는 히스톤탈아세틸라아제1(HDAC1)과의 직접적인 상호작용을 포함한 DNA 손상 반응에 중추적인 역할을 한다.ALS 돌연변이 FUS 단백질은 DNA 손상 반응 및 재조합 DNA 수복에 결함이 있으며 HDAC1과의 상호작용 감소도 보인다.[25]

Ataxia-telangioctasia는 Atm 유전자의 돌연변이에 기인한다.야생형 Atm은 염색질 리모델링 및 후생유전변화에 사용되는 단백질 키나제를 암호화하여 DNA 이중가닥 절단을 [26]복구하는 데 필요하다.atm 돌연변이는 신경세포가 핵히스톤탈아세틸화효소 4(HDAC4)를 축적하게 하여 히스톤탈아세틸화를 증가시키고 신경세포 유전자 발현을 변화시켜 운동실조증-텔랑지옥타지아의 [27]신경변성 특성에 기여할 가능성이 있다.

HDAC 억제제

주요 기사:히스톤탈아세틸화효소억제제

히스톤탈아세틸화효소억제제(HDI)는 예를 들어 발프로산과 같은 기분안정제 및 항에필렙틱제로서 정신의학 및 신경학에서 오랜 역사를 가지고 있다.최근에는 HDI가 신경변성 [28][29]질환의 완화제 또는 치료제로 연구되고 있다.또한 최근에는 암 [30][31]치료를 위한 HDI를 개발하려는 노력이 있었다.보리노스타트(SAHA)는 이전 치료에 실패한 피부 T세포 림프종(CTCL) 환자의 피부 증상 치료에 대해 2006년 FDA 승인을 받았다.두 번째 HDI인 이스토닥스(Romidepsin)는 CTCL 환자를 위해 2009년에 승인되었습니다.화합물이 작용하는 정확한 메커니즘은 불분명하지만 후생유전 경로가 [32]제안된다.또한, 임상시험은 [33]감염된 사람의 HIV 잠복 풀에 대한 발프로산의 영향을 연구하고 있다.HDI는 현재 세포독성 화학요법 또는 방사선 치료를 위한 화학감작제 또는 시험관내 [34]시너지에 기초한 DNA 메틸화 억제제와 함께 연구되고 있다.개별 HDAC Isoform의 역할을 설명하는 데 도움이 될 수 있는 Isoform 선택적 HDI가 [35][36][37]개발되었습니다.

HDAC 억제제는 아세틸화와 관련된 비히스톤 단백질에 영향을 미친다.HDI는 이러한 분자의 아세틸화 정도를 변화시켜 활동을 증가시키거나 억제할 수 있다.위에 제시된 4가지 예(기능 참조)는 비히스톤 단백질에 작용하는 HDAC에 대해 각각 HDAC 억제제 트리코스타틴 A(TSA)가 효과를 차단한다.HDI는 ACTR, cMyb, E2F1, EKLF, FEN1, GATA, HNF-4, HSP90, Ku70, NFbB, PCNA, p53, RB, Runx, Stat1을 포함한 많은 전사 인자의 활성을 변화시키는 것으로 나타났다.

케톤체β-히드록시부틸레이트는 히스톤탈아세틸라아제 억제에 [40]의해 FOXO3a의 유전자 발현을 증가시키는 것으로 마우스에서 나타났다.

히스톤탈아세틸화효소억제제는 일부 바이러스의 잠복기를 조절하여 [41]재활성화를 초래할 수 있다.예를 들어, 이것은 잠재적인 인간 헤르페스 바이러스 6 감염에 의해 발생하는 것으로 나타났다.

히스톤탈아세틸화효소 억제제는 특정 플라스모듐 종과 말라리아 치료 가능성을 나타낼 수 있는 단계에 대해 활성을 보였다.HDI는 등급 I HDAC의 하류 [42]표적인 아세틸화 히스톤 H3K9/H3K14를 축적하는 것으로 나타났다.

「 」를 참조해 주세요.

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