비기넬리 반응

Biginelli reaction
비기넬리 반응
의 이름을 따서 명명됨 피에트로 비기넬리
반응형 링 형성 반응
식별자
유기화학 포털 비니넬리의 매개에 의한
RSC 온톨로지 ID RXNO:0000236

비기넬리 반응은 아세트산 에틸, 아릴알데히드(벤즈알데히드2 등) 및 요소3에서 3,[1][2][3][4]4-디히드로피리미딘-2(1H)-온스4를 생성하는 다성분 화학 반응이다.그것은 이탈리아의 화학자 피에트로 비기넬리의 [5][6]이름을 따서 지어졌다.

The Biginelli Reaction

이 반응은 1891년 피에트로 비기넬리에 의해 개발되었다.반응은 Brönsted acids 및/또는 구리와 같은 Lewis acids에 의해 촉매될 수 있다.2) 트리플루오로아세테이트 수화물[7] 및 삼불화붕소.[8]서로 다른 링커 조합을 사용하는 여러 고체상 프로토콜이 [9][10]발표되었습니다.

비기넬리 반응의 산물인 디히드로피리미돈은 칼슘 채널 차단제,[11] 항고혈압제, 알파-1-a-안타고니스트로 제약업계에서 널리 사용되고 있다.

보다 최근에 비기넬리 반응의 산물은 잠재적 선택적 아데노신 A2b 수용체 [12]길항제로서 조사되었다.고도로 선택적인 삼환식 [13]화합물 포함.

반응 메커니즘

비기넬리 반응의 반응 메커니즘은 원하는 디히드로피리미디논으로 [14]이어지는 일련의 쌍분자 반응이다.

1973년 Sweet가 제안한 메커니즘에 따르면 에틸아세테이트1과 아릴알데히드의 알돌축합은 카르베늄이온2로 이어지는 속도제한공정이다.요소의 친핵성 첨가는 중간 4를 제공하며, 중간 4는 빠르게 탈수되어 원하는 제품 [15]5를 얻는다.

The mechanism of the Biginelli reaction

이 메커니즘은 1997년에 Kappe에 의해 다음과 같은 메커니즘으로 대체되었습니다.

Biginelli reaction mechanism

이 방법은 알데히드에 [16][17]대한 요소에 의한 친핵성 첨가 속도를 결정하는 것으로 시작한다.이어지는 응축 단계는 산의 첨가에 의해 촉매되어 이민 질소가 생성됩니다.그런 다음 β-케토에스터는 이민 결합에 추가되고 결과적으로 카르보닐기에 대한 아민의 친핵 공격에 의해 고리가 닫힌다.이 마지막 단계는 두 번째 응축에 이어 비기넬리 화합물이 됩니다.

비기넬리 반응의 진전

1987년, Atwal 외 [18][19]연구진은 지속적으로 높은 수율을 창출한 비기넬리 반응의 수정을 보고했다.Atul Kumar는 높은 [20]수율로 효모 촉매 프로토콜을 통한 비기넬리 반응에 대한 첫 효소 합성을 보고했다.그 반응은 또한 녹색 방법론을 [21]통해 보고되었다.

레퍼런스

  1. ^ Biginelli, P. (1891). "Ueber Aldehyduramide des Acetessigäthers". Chemische Berichte. 24: 1317–1319. doi:10.1002/cber.189102401228.
  2. ^ Biginelli, P. (1891). "Ueber Aldehyduramide des Acetessigäthers. II". Chemische Berichte. 24 (2): 2962–2967. doi:10.1002/cber.189102402126.
  3. ^ Zaugg, H. E.; Martin, W. B. (1965). "Α-Amidoalkylations at Carbon". Org. React. 14: 88. doi:10.1002/0471264180.or014.02. ISBN 0471264180.
  4. ^ Kappe, C. O. (1993). "100 years of the biginelli dihydropyrimidine synthesis". Tetrahedron. 49 (32): 6937–6963. doi:10.1016/S0040-4020(01)87971-0.
  5. ^ 카페, COliver (2005) "The Biginelli Reaction", J. Zhu 및 H. Bienaymé (에드): 다성분 반응, Wiley-VCH, Weinheim, ISBN 978-3-527-30806-4.
  6. ^ Kappe, C. O.; Stadler, A. (2004). "The Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis". Organic Reactions. 63: 1–116. doi:10.1002/0471264180.or063.01. ISBN 0471264180.
  7. ^ Song, Dailei; Wang, Runxia; Chen, Yongli; Zhang, Shaohua; Liu, Chunsheng; Luo, Genxiang (2008). "Copper(II) trifluoroacetate catalyzed synthesis of 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-ones under solvent-free conditions". Reaction Kinetics and Catalysis Letters. 95 (2): 385. doi:10.1007/s11144-008-5379-2. S2CID 93287161.
  8. ^ Hu, E. H.; Sidler, D. R.; Dolling, U.-H. (1998). "Unprecedented Catalytic Three Component One-Pot Condensation Reaction: An Efficient Synthesis of 5-Alkoxycarbonyl- 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones". J. Org. Chem. 63 (10): 3454. doi:10.1021/jo970846u.
  9. ^ Wipf, P.; Cunningham, A. (1995). "A solid phase protocol of the biginelli dihydropyrimidine synthesis suitable for combinatorial chemistry". Tetrahedron Lett. 36 (43): 7819–7822. doi:10.1016/0040-4039(95)01660-A.
  10. ^ Kappe, C. O. (2000). "Highly versatile solid phase synthesis of biofunctional 4-aryl-3,4-dihydropyrimidines using resin-bound isothiourea building blocks and multidirectional resin cleavage". Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (1): 49–51. doi:10.1016/S0960-894X(99)00572-7. PMID 10636241.
  11. ^ Rovnyak, G. C.; Atwal, K. S.; Hedberg, A.; Kimball, S. D.; Moreland, S.; Gougoutas, J. Z.; O'Reilly, B. C.; Schwartz, J.; Malley, M. F. (1992). "Dihydropyrimidine calcium channel blockers. 4. Basic 3-substituted-4-aryl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid esters. Potent antihypertensive agents". J. Med. Chem. 35 (17): 3254–3263. doi:10.1021/jm00095a023. PMID 1387168.
  12. ^ Crespo, Abel; El Maatougui, Abdelaziz; Biagini, Pierfrancesco; Azuaje, Jhonny; Coelho, Alberto; Brea, José; Loza, María Isabel; Cadavid, María Isabel; García-Mera, Xerardo; Gutiérrez-de-Terán, Hugo; Sotelo, Eddy (2013-10-03). "Discovery of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones As a Novel Class of Potent and Selective A2B Adenosine Receptor Antagonists". ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (11): 1031–1036. doi:10.1021/ml400185v. ISSN 1948-5875. PMC 4027370. PMID 24900602.
  13. ^ El Maatougui, Abdelaziz; Azuaje, Jhonny; González-Gómez, Manuel; Miguez, Gabriel; Crespo, Abel; Carbajales, Carlos; Escalante, Luz; García-Mera, Xerardo; Gutiérrez-de-Terán, Hugo; Sotelo, Eddy (2016-03-10). "Discovery of Potent and Highly Selective A2B Adenosine Receptor Antagonist Chemotypes". Journal of Medicinal Chemistry. 59 (5): 1967–1983. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01586. ISSN 0022-2623. PMID 26824742.
  14. ^ Folkers, K.; Johnson, T. B. (1933). "Researches on Pyrimidines. CXXXVI. The Mechanism of Formation of Tetrahydropyrimidines by the Biginelli Reaction1". J. Am. Chem. Soc. 55 (9): 3784–3791. doi:10.1021/ja01336a054.
  15. ^ Sweet, F.; Fissekis, J. D. (1973). "Synthesis of 3,4-dihydro-2(1H)-pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction". J. Am. Chem. Soc. 95 (26): 8741–8749. doi:10.1021/ja00807a040.
  16. ^ Folkers, K.; Harwood, H. J.; Johnson, T. B. (1932). "Researches on Pyrimidines. Cxxx. Synthesis of 2-Keto-1,2,3,4-Tetrahydropyrimidines". J. Am. Chem. Soc. 54 (9): 3751–3758. doi:10.1021/ja01348a040.
  17. ^ Kappe, C.O. (1997). "A Reexamination of the Mechanism of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. Support for anN-Acyliminium Ion Intermediate1". J. Org. Chem. 62 (21): 7201–7204. doi:10.1021/jo971010u. PMID 11671828.
  18. ^ O'Reilly, B. C.; Atwal, K. S. (1987). "Synthesis of Substituted 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-oxo-5-pyrimidinecarboxylic Acid Esters: The Biginelli Condensation Revisited". Heterocycles. 26 (5): 1185–1188. doi:10.3987/R-1987-05-1185.
  19. ^ O'Reilly, B. C.; Atwal, K. S. (1987). "Synthesis of Substituted 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxylic Acid Esters". Heterocycles. 26 (5): 1189–1192. doi:10.3987/R-1987-05-1189.
  20. ^ Kumar, Atul; Maurya, Ram Awatar (2007). "An efficient bakers' yeast catalyzed synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones". Tetrahedron Letters. 48 (26): 4569. doi:10.1016/j.tetlet.2007.04.130.
  21. ^ Panda, S.S.; Khanna, P.; Khanna, L. (2012). "Biginelli Reaction: A Green Perspective". Curr. Org. Chem. 16 (4): 507–520. doi:10.2174/138527212799499859.