비슐러-나피에랄스키 반응

비슐러-나피에랄스키 반응
이름을 따서 명명됨	아우구스트 비슐러 베르나르 나폴리알스키
반응형	링 형성 반응
식별자
유기화학포털	비스클러 나피에랄스키코프
RSC 온톨로지 ID	RXNO:0000053

비슐러-나피에랄스키 반응은 β-아릴틸아미드 또는 β-아릴틸카르바메이트의 사이클화가 가능한 분자 내 전기생리 방향족 대체 반응이다. 그것은 1893년 아우구스트 비슐러와 버나드 네이피랄스키[de]에 의해 바슬 화학공장과 취리히 대학과 제휴하여 처음 발견되었다. 이 반응은 이소 퀴놀린으로 산화될 수 있는 디하이드로이소 퀴놀린 합성에 가장 두드러지게 사용된다.

메커니즘

이미네-에스테르메디제를 포함하는 비슐러-나피에랄스키 반응의 메커니즘.

니틸륨 중간이 포함된 비슐러-나피에랄스키 반응의 메커니즘.

비슐러-나피에랄스키 반응을 위한 두 종류의 메커니즘이 문헌에 나타났다. 메커니즘 I는 디클로로포스포릴 이미인-에스테르 중간을 포함하며, 메커니즘 II는 니트리륨 이온 중간을 포함한다(두 가지 모두 브래킷에 표시됨). 이러한 기계론적 분산은 출발 아미드에서 카보닐 산소의 제거 시기를 둘러싼 애매함에서 비롯된다. 메커니즘 I에서 제거는 사이클링 후 이미인 형성과 함께 발생하며, 메커니즘 II에서 제거는 사이클링 전 니트리륨 중간을 산출한다. 현재, 반응 조건은 다른 메커니즘에 대한 한 메커니즘의 확산에 영향을 미치는 것으로 생각된다(반응 조건 참조).

어떤 문헌에서 메커니즘 II는 니트리륨 이온 직전 루이스 산군에 대한 염화물 대체에 의해 생성되는 이미도일 염화물 중간체의 형성과 함께 증강된다.

디하이드로이소퀴놀린 질소는 기본이기 때문에 디프로이소퀴놀린 질소를 얻기 위해서는 중성화가 필요하다.

일반 반응 시약 및 조건

비슐러-나피에랄스키 반응은 환류 산성 조건에서 진행되며 탈수제가 필요하다. 염화인포릴(POCl)₃은 이러한 목적으로 널리 사용되고 인용된다. 또한 페네틸아미드에는 SnCl과₄ BF에테르산₃(etherate)이, 페네틸카르바메이트에는 TfO와₂ 폴리인산(polyphosphoric acid, PPA)이 사용됐다. 벤젠 링에 전자 기부 집단이 부족한 반응물질의 경우 환류 POCl에₃ 오산화 인(PO₂₅)이 가장 효과적이다. 사용하는 탈수 시약에 따라 상온에서 100 °C까지 반응 온도가 달라진다.

관련 반응

비슐러-나피에랄스키 반응과 관련된 몇 가지 반응이 알려져 있다. Morgan-Walls 반응에서 방향족 링과 아미드 질소 사이의 링커는 직교 대체 방향족 링이다. 이 N-acyl 2-aminobiphenyl은 사이클링하여 페난트리딘을 형성한다. 픽테트-스팽글러 반응은 알데히드와의 응결을 통해 β-아리아민에서 진행된다. 이 두 성분은 이미인을 형성하고, 그 후 사이클링하여 테트라하이드로이소퀴놀린을 형성한다.

픽테트-감스 반응

Pictet-Gams 반응은 β-히드록시-β-페네틸아미드로부터 진행된다. 사이클링과 같은 조건에서 추가로 탈수 현상을 일으켜 이소퀴놀린을 투여한다.^[1][2] 비슐러-나피에랄스키 반응과 마찬가지로 픽테-감스 반응에는 염화 인산염이나 오산화 인과 같은 강한 탈수 루이스산이 필요하다.

구조 효과 및 대체 제품

Bischler-Napieralski 반응에는 초기 반응물질의 구조, 반응 조건의 맞춤화 또는 둘 다로 인해 제품이 다른 것으로 문서화되어 있다. 예를 들어 Doi와 동료들의 연구는 β-아릴틸아미드의 아릴 부분에 전자 기부 집단의 유무와 탈수 시약의 비율이 전기생성 방향제 치환을 통한 링 폐쇄 패턴에 영향을 미치며, 두 가지 가능한 제품(아래 참조)으로 이어진다는 것을 시사한다. Bischler-Napieralski Reaction에 대한 다른 연구는 니트로와 아세트아릴 그룹이 제품 형성에 미치는 영향을 연구했다(참고문헌 참조).

Bischler-Napieralski 반응에서 기계주의와 제품 변동의 예. POCl로₃ N-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-4–메톡시벤츠아미드를 처리하면 정상 제품인 7-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린이 형성된다. PO₂₅ 전용으로 처리하면 일반 제품과 예상치 못한 제품인 6-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린이 혼합된다. 비정상적인 제품의 형성은 페닐 링에 있는 입소카본(ipsocarbon)을 통해 사이클링하여 스피로 중간을 산출하는 데 기인한다.

참고 항목

• 포메란츠-프릿치 반응

참조

• August Bischler, Bernard Napieralski (1893). "Zur Kenntniss einer neuen Isochinolinsynthese". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 26 (2): 1903–1908. doi:10.1002/cber.189302602143.
• Capilla, A. S.; Romero, M.; Pujol, M. D.; Caignard, D. H.; Renard, P. (2001). "Synthesis of isoquinolines and tetrahydroisoquinolines as potential antitumour agents". Tetrahedron. 57 (39): 8297. doi:10.1016/S0040-4020(01)00826-2.
• Doi, S.; Shirai, N.; Sato, Y. (1997). "Abnormal products in the Bischler–Napieralski isoquinoline synthesis". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (15): 2217. doi:10.1039/a701332i.
• Fodor, G. & Nagubandi, S. (1980). "Correlation of the von Braun, Ritter, Bischler-Napieralski, Beckmann and Schmidt reactions via nitrilium salt intermediates". Tetrahedron. 36 (10): 1279. doi:10.1016/0040-4020(80)85039-3.
• Ishikawa, T.; Shimooka, K.; Narioka, T.; Noguchi, S.; Saito, T.; Ishikawa, A.; Yamazaki, E.; Harayama, T.; Seki, H.; Yamaguchi, K. J. (2000). "Anomalous Substituent Effects in the Bischler−Napieralski Reaction of 2-Aryl Aromatic Formamides". Org. Chem. 65 (26): 9143–9151. doi:10.1021/jo0012849. PMID 11149862.
• Wang, X.-j.; Tan, J.; Grozinger, K. (1998). "A significantly improved condition for cyclization of phenethylcarbamates to N-alkylated 3,4-dihydroisoquinolones". Tetrahedron Lett. 39 (37): 6609. doi:10.1016/S0040-4039(98)01395-1.
• Kitson, S. L. (2007). "Mechanism of the Bischler–Napieralski exocyclic and endocyclic dehydration products in the radiosynthesis of (R)-(−)-[6a-¹⁴C]apomorphine". J. Labelled CMPDS. And Radiopharm. 50 (5–6): 290. doi:10.1002/jlcr.1270.
• Lee, Jie J. (2007). Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications. Berlin, Heidelberg: Springer. doi:10.1007/978-3-642-01053-8. ISBN 978-3-642-01053-8.