콘라드-림파흐 합성

콘라드-림파치 합성은 아닐린(1)과 β-케토에스터(2)가 쉬프 염기(3)를 통해 4-히드록시퀴놀린(4)을 형성하는 것이다.전체 반응 유형은 부가 반응과 재배열 반응의 조합입니다.이 반응은 1887년 Max Conrad (1848–1920)와 Leonhard Limpach (1852–1933)가 퀴놀린 ^[1][2]유도체의 합성을 연구하던 중 발견되었습니다.

반응 메커니즘

이 메커니즘은 β-케토에스터의 케토 그룹에 아닐린을 공격하여 사면체 중간체를 형성하는 것으로 시작한다.그런 다음 새로 형성된 산화물은 두 번 양성자화되어 쉬프 염기를 형성하고, 시프 염기는 전기 순환 고리가 닫히기 전에 케토에놀 호변이성을 거칩니다.이 메커니즘은 콘래드-림파치 ^[1]합성의 최종 산물인 4-히드록시퀴놀을 형성하기 위한 알코올의 제거, 일련의 양성자 이동 및 케토/에놀 호변이성으로 마무리된다.

아마도 반응 메커니즘에서 가장 중요한 단계(및 속도 결정 단계)는 전기 순환 고리 폐쇄를 통한 분자의 환산이다.이 단계를 위해 쉬프 베이스는 링 폐쇄를 위해 최대 250°C로 가열되어야 합니다.또한 사용되는 용제의 종류는 4-히드록시퀴놀린 제품의 높은 수율을 보장하는 데 매우 중요하다.초기 작업에서는 용제 없이 쉬프 베이스를 가열함으로써 사이클라이제이션이 이루어졌으며 수율은 30% 미만이었다.림파흐는 수년 후 ^[2]광석유와 같은 불활성 용제를 반응에 사용했을 때 사이클라이제이션의 수율이 95%로 증가했다고 보고했습니다.

콘래드-림파치 반응 메커니즘은 또한 여러 개의 케토-에놀 호변이성체를 포함하며, 이 모든 것은 종종 HCl 또는₂₄ HSO의 강산을 통해 촉매된다.

퀴놀린 합성에 관한 많은 문헌에서 치환된 4-히드록시퀴놀린과 치환된 4-퀴놀론이 콘래드-림파치 합성의 최종 산물인지에 대해 약간의 차이가 있다.반응 생성물은 종종 히드록시퀴놀린(에놀 형태)으로 나타나지만 퀴놀론(케토 형태)이 우세하다고 여겨진다.이 페이지의 목적상, 그리고 이름 반응: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications by Ji Jack Li에 나와 있는 반응 메커니즘에 근거해 본 제품은 히드록시퀴놀린입니다.^[3]

β-케토에스테르 위치선택성 : Knorr 변이

아닐린이 β-케토에스테르와 반응할 때 아닐린 질소 원자에 대한 공격 부위는 매우 반응성이 높은 케토기 또는 반응성이 낮은 에스테르기 두 가지가 있다.1887년 콘래드와 림파치가 이 반응을 처음 관찰했을 때, 상온에서 가동되어 운동 생성물인 β-아미노아크릴레이트(β-aminoacrylate)의 높은 수율을 보였다.그 후 반응은 4-히드록시퀴놀린의 최종 생성물을 계속 생성했다.그러나 루드비히 크노르는 고온(약 140°C)에서 아닐린이 실제로 β-케토에스터의 에스테르 그룹을 공격하여 열역학적으로 선호되는 β-케토산 아닐리드 생성물로 이어진다는 것을 관찰했다.콘래드-림파치 메커니즘을 사용하여 이러한 반응을 지속하면 2-히드록시퀴놀린이 ^[4]합성되었다.β-케토아닐라이드로부터 2-히드록시퀴놀린의 최초 합성은 1886년에 Knorr 퀴놀린 합성으로 보고되었다.따라서 전체 반응은 "Conrad-Limpach-Knorr 반응"이라고도 한다.

적용들

4-히드록시퀴놀린과 4-퀴놀론의 합성은 다양한 분야에서 매우 중요하지만, 가장 주목할 만한 것은 박테리아를 죽이는 능력을 통해 화학요법 살균 약물로 사용되기 때문이다.이 메커니즘은 박테리아 토포이소머라아제 II/IV 효소(대부분 그램 양성 박테리아의 표적) 또는 DNA 자이라아제(그람 음성 박테리아의 표적)를 비활성화하여 박테리아가 DNA를 풀지 못하게 하고 DNA 복제 또는 전사를 수행하는 것을 막았습니다.임상적으로 사용되는 대부분의 약물은 실제로 중앙 고리 시스템에 종종 C-6 또는 C-7 ^[5]위치에 부착된 불소 원자를 가진 서브셋 플루오로퀴놀론에 속하는 퀴놀린 유도체입니다.

4-히드록시퀴놀린에는 많은 비항균 의학 용도가 있다.바바 등 많은 퀴놀린 유도체 그들의 항염증 효과에 arthritis,[6]슈미트 등의 치료를 위해 약속을 보여 준다. 공정에 Lui-Zai 사인(알. 퀴놀린 유도체의 HIV-1 인테그라 아제 억제제로 사용 약제 내성 말라리아 4-hydroxyquinoline derivatives,[7]을 사용하여 치료 뒤에 내면까지 보여 주었다.[8]

레퍼런스

1. ^ Li, Ji Jack(2009).이름 반응, 4단베를린: Springer-Verlag. 페이지 133-134.ISBN3642010520.
2. ^ Brouet, J.C.; Gu, S.; Peet, N.P.; Williams, J.D. (2009). "Survey of Solvents for the Conrad–Limpach Synthesis of 4-Hydroxyquinolones". Synth. Commun. 39 (9): 1563–1569. doi:10.1080/00397910802542044. PMC 2744084. PMID 20046955.
3. ^ Sainsbury, Malcolm(2001).복소환 화학왕립화학회, 페이지 48~49ISBN 0854046526.
4. ^ Elsea, SH.; Osheroff, N.; Nitiss, JL. (1992). "Cytotoxicity of quinolones toward eukaryotic cells. Identification of topoisomerase II as the primary cellular target for the quinolone CP-115,953 in yeast". J Biol Chem. 267 (19): 13150–3. doi:10.1016/S0021-9258(18)42185-0. PMID 1320012.
5. ^ Baba, A.; et al. (1996). "Studies on disease-modifying antirheumatic drugs: Synthesis of novel quinoline and quinazoline derivatives and their anti-inflammatory effect". J. Med. Chem. 39 (26): 5176–5182. doi:10.1021/jm9509408. PMID 8978845.
6. ^ Schmidt, L.H. (1969). "Chemotherapy of the Drug-Resistant Malarias". Annu. Rev. Microbiol. 23: 427–454. doi:10.1146/annurev.mi.23.100169.002235. PMID 4901983.
7. ^ LUO Zai-gang; ZENG Cheng-chu; WANG Fang; HE Hong-qiu; WANG Cun-xin; DU Hong-guang; HU Li-ming (2009). "Synthesis and Biological Activities of Quinoline Derivatives as HIV-1 Integrase Inhibitors" (pdf). Chem. Res. Chinese Universities. 25 (6): 841–845.

추가 정보

1. 콘래드, M.; 림파치, L. Ber. 1887, 20, 944
2. 콘래드, M.; 림파치, L. Ber. 1891, 24, 2990
3. 레이놀즈, G.A.; 하우저, C.R. Org. 신스, 콜제3권, 제593쪽(1955년); 제29권, 제70쪽(1949년)(조항)
4. 맨스키, R.H. 화학 1942년 개정판, 30년, 113년 (리뷰
5. 리츠마, R.H. Chem. 1948, 43, 43 개정판 (리뷰)

「 」를 참조해 주세요.

• 퀴놀린 합성법
• 도브너 반응